丙型肝炎抗病毒治療與慢性腎臟病

1、丙型肝炎與慢性腎臟病,,內(nèi)容,丙肝治療丙肝相關(guān)性腎炎治療,丙肝治療,干擾素在1991年開始應(yīng)用于丙肝治療干擾素免疫調(diào)節(jié),Kidney International 2008; 73 (Suppl 109): S1–S99.,丙肝治療,蛋白酶抑制劑: Telaprevir, Boceprevir優(yōu)勢：改善病毒應(yīng)答不足：主要針對丙肝1型易耐藥易與其他藥物發(fā)生相互作用必須與干擾素和利巴韋林合用易致腎功能受損,N

2、 Engl J Med, 2011. 364(25): p. 2417-28.N Engl J Med, 2011. 364(13): p. 1207-17.Hepatology, 2014, 59(1): 46-48,丙肝治療,聚合酶抑制劑：索非布韋（sofosbuvir）直接抑制丙肝 NS5B RNA依賴的RNA 聚合酶針對1-6型12周持續(xù)的病毒應(yīng)答,N Engl J Med, 2013, 368(20): 1867-1

3、877N Engl J Med, 2013, 368(20): 1878-1887,丙肝治療,N Engl J Med, 2013, 368(20): 1867-1877N Engl J Med, 2013, 368(20): 1878-1887,皮肌炎特發(fā)性血小板減少性紫癜炎性腸道疾病間質(zhì)性肺病間質(zhì)性腎炎多肌炎銀屑病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎結(jié)節(jié)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡,POSITRON入選患者組成,丙肝治療,索非布韋（Sofosbu

4、vir）說明書丙肝1-4型用量：400mg QDCKD 1-3期無需調(diào)整劑量，CKD4-5 無劑量推薦,From Gilead company,丙肝治療,索非布韋上市時間2013年12月6日(美國) 2013年12月13日(加拿大)2014年1月17日(歐盟)索非布韋價格1000美元/片代購：10000元/片84萬元(12周療程),丙肝治療,Faldaprevir (a protease inhibitor) D

5、eleobuvir (a nonnucleoside polymerase inhibitor),N Engl J Med, 2013, 369(7): 630-639,丙肝治療,N Engl J Med, 2014, 370(3): 211-221,Daclatasvir (an HCV NS5A replication complex inhibitor)Sofosbuvir (a nucleotide analogue HCV

6、NS5B polymerase inhibitor),丙肝治療,Daclatasvir+Sofosbuvir,N Engl J Med, 2014, 370(3): 211-221,丙肝治療,Protease inhibitor ABT-450Ritonavir (ABT-450/r)Nonnucleoside polymerase inhibitor ABT-333The NS5A inhibitor ABT-267Ribav

7、irin,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治療,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治療,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治療,Lancet, 2014, 383(9916): 515-523,Sofosbuvir: HCV NS5B polymerase inhibitorLedipasvir: HCV N

8、S5A inhibitorFixed-dose,丙肝治療,Ledipasvir+Sofosbuvir固定劑量組合片劑（LDV/SOF，90mg/400mg）新藥申請美國食品藥品監(jiān)督管理局 ：2014年2月10日歐洲藥品管理局：2014年3月27日,丙肝治療,環(huán)孢素A：在細(xì)胞水平可抑制HCV復(fù)制環(huán)孢素A衍生物：Alisporivir, NIM811, SCY-635Miravirsen：miR122抑制劑,Hepatology.

9、 2009; 49:1460–1468.Science. 2010; 327:198–201.N Engl J Med. 2013; 368:1685–1694.,小結(jié),直接作用抗病毒藥物 （ Direct-antiviaral Agents, DAA）Telaprevir, BoceprevirSofosbuvir, FaldaprevirDeleobuvir, DaclatasvirABT-450, ABT-450/

10、r, ABT-333, ABT-267Ledipasvir+Sofosbuvir,丙肝相關(guān)性腎炎,HCV與腎炎的相關(guān)，是在研究MPGN時發(fā)現(xiàn)HCV的流行率比預(yù)期要高流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HCV陽性與蛋白尿等CKD的標(biāo)志物相關(guān)缺乏腎臟病理數(shù)據(jù),J Intern Med,2006,260(3):255-262.J Am Soc Nephrol,2006,17(4):1168-1174.,所有針對HCV治療的主要RCTs研究，均把腎功能異

11、常的患者排除在外針對CKD患者丙肝感染的治療，必須根據(jù)患者具體的臨床狀況來決定,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,丙肝相關(guān)性腎炎治療,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,丙肝相關(guān)性腎炎治療,,Am J Kidney Dis,2013,61(4):623-637.,丙肝相關(guān)性腎炎治療,丙肝相關(guān)性腎炎治療,建議丙肝相關(guān)性腎炎的患者應(yīng)考慮抗病毒治療（弱）建議

12、冷球蛋白血癥性腎病患者應(yīng)考慮免疫抑制治療（弱）建議CKD1和2期丙肝患者，采用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療（弱）建議CKD3-5期的非透析丙肝患者，采用聚乙二醇化干擾素抗病毒治療時，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量（弱）建議透析的丙肝患者，根據(jù)GFR<15ml/min/1.73m2來調(diào)整聚乙二醇化干擾素的劑量（弱）,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,干擾素治療,干擾素單藥治療冷球蛋白

13、血癥性腎炎的患者，可獲得HCV RNA轉(zhuǎn)陰和腎臟功能的改善，但丙肝復(fù)發(fā)率高干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV相關(guān)性腎炎，可改善腎功能和蛋白尿,Kidney Int,1994,46(6):1700-1704.N Engl J Med,1994,330(11):751-756.Am J Kidney Dis,2004,43(4):617-623.Kidney Int,2003,63(6):2236-2241.Nephrol Dial T

14、ransplant,2003,18(8):1573-1580.Nephrol Dial Transplant,2002,17(11):1924-1930.,Fabrizi F等對丙肝相關(guān)性腎炎的研究進行meta分析發(fā)現(xiàn)（n=145），干擾素較免疫抑制治療，能更有效的降低HCV相關(guān)腎小球腎炎患者的蛋白尿，但在改善腎功能方面無明顯的差異,Int J Artif Organs, 2007, 30(3): 212-219,干擾素治療,Ohta

15、 S等報導(dǎo)干擾素可加重腎炎患者的蛋白尿Misiani R等發(fā)現(xiàn)干擾素可加速免疫疾病的進展Pietrogrande M等發(fā)現(xiàn)干擾素可加重冷球蛋白血癥性血管炎的癥狀,Am J Kidney Dis,1999,33(6):1040-1048.N Engl J Med, 1994, 330(11): 751-756Autoimmun Rev 2011;10:444-54.,干擾素治療,Am J Kidney Dis, 2013, 61(

16、4): 623-637,干擾素治療,激素和免疫抑制治療,Dammacco, F等和Casato, M等的研究發(fā)現(xiàn)，激素單用或聯(lián)合干擾素，對治療HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥效果不佳在Dammacco, F等的研究中，美卓樂（16mg）單用1年緩解率為16.7%，而單用干擾素為53.3%，美卓樂、干擾素聯(lián)用為52.9 %Kamar N等認(rèn)為，在一些病理病變比較嚴(yán)重的患者（如新月體形成，血管炎等），聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療和激素、免疫抑制治療可能有

17、效感染、病毒復(fù)制增加、死亡發(fā)生率升高,Kidney Int,2006,69(3):436-439.Blood, 1994, 84(10): 3336-3343Blood, 1997, 90(10): 3865-3873,利妥昔單抗治療,利妥昔單抗可用于HCV相關(guān)性腎小球腎炎的治療，可明顯降低蛋白尿De Vita S發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗對HCV相關(guān)性腎炎的緩解率較激素、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺高。該研究未使用抗病毒藥物，治療前后轉(zhuǎn)氨酶水

18、平無變化。,Blood,2003,101(10):3827-3834.Transplant Proc,2006,38(7):2308-2310.Rheumatology (Oxford),2006,45(7):842-846.Arthritis Rheum,2012,64(3):843-853.,Sneller, M. C等亦發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗對HCV相關(guān)性腎炎的緩解率較激素和環(huán)磷酰胺高。,Arthritis Rheum, 20

19、12, 64(3): 835-842,利妥昔單抗治療,Saadoun D等發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗+干擾素+利巴韋林治療HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥，較干擾素+利巴韋林抗病毒治療，可獲得更好的腎臟預(yù)后并未對HCV RNA復(fù)制產(chǎn)生影響,Blood, 2010, 116(3): 326-334, 504-505,利妥昔單抗治療,Roccatello D 等和Terrier B等報導(dǎo)Rituximab不增加HCV的復(fù)制Aksoy S等和Fabrizi

20、 F等報導(dǎo)Rituximab可增加HCV的復(fù)制,Nephrol Dial Transplant,2004,19(12):3054-3061.Arthritis Rheum 2009;60:2531–40.Clin Lab Haematol,2006,28(3):211-214.Int J Artif Organs,2007,30(5):445-449,利妥昔單抗治療,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 62

21、3-637,利妥昔單抗治療,,IL-2治療,白細(xì)胞介素-2通過改善T調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和功能起作用副作用少，并不引起效應(yīng)T細(xì)胞的激活和HCV RNA復(fù)制增加,N Engl J Med 2011;365:2067–77. 293,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637,丙肝相關(guān)性腎炎治療,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637Ann Rheum Dis, 2014,

22、 73(1): 24-30,丙肝相關(guān)性腎炎治療,在中等度蛋白尿和緩慢進展性腎功能惡化的患者中，采用干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療12個月在腎綜水平蛋白尿、快速進展的腎功能惡化和冷球蛋白血癥急性發(fā)作的患者中，建議予血漿置換、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺+激素等治療。在控制血管炎癥狀后，再應(yīng)用干擾素和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療在患者抗病毒治療無效或有抗病毒治療禁忌時，可采用利妥昔單抗治療。,KDIGO guidelines for HCV in CKD.