抗心肌缺血藥

1、Key points,掌握硝酸酯類、β-受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑（CCB）的抗心絞痛作用及機制、臨床應(yīng)用。,,心絞痛 （胸骨后壓榨性疼痛） 刺激神經(jīng) 代謝產(chǎn)物堆積 （乳酸、丙酮酸、K 等）

2、 心肌缺血缺氧（原因:冠狀動脈粥樣硬化，冠狀動脈炎癥、血栓、痙攣導致冠脈管腔狹窄等）,,,,心絞痛: 耗氧 > 供氧,動脈粥樣硬化和心肌缺血,心絞痛的分型1. 勞累性心絞痛（勞累、情緒激動等） 心肌耗氧量↑2. 自發(fā)型心絞痛（與心肌耗氧量無關(guān)） 臥位型 （休息或熟睡時發(fā)生） 變異型 （冠脈痙攣） 急性冠脈功能不全 梗死后心絞痛3. 混合性心絞痛

3、不穩(wěn)定型心絞痛 初發(fā)型、惡化型和自發(fā)型心絞痛的總稱。,穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型,心絞痛的分型,1.穩(wěn)定型心絞痛:是指勞累性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上而病情穩(wěn)定不變者2.不穩(wěn)定型心絞痛:包括初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛3.變異型心絞痛:常在夜間或休息時發(fā)作，主要由冠狀動脈痙攣引起。,冠脈循環(huán)特點(了解),1.冠脈Ａ以垂直于心臟表面的方向穿入心臟→在心肌收縮時受到壓迫。2.易發(fā)生心內(nèi)膜下缺血 冠狀A在心內(nèi)膜下層分

4、支成網(wǎng) 心內(nèi)膜下血管的儲備能力較小,收縮時→強烈壓迫→冠脈血流急劇↓↓→收縮期供血少(1/4)舒張時→血管壓力↓↓→血流急劇↑↑→舒張期供血多(3/4),心率↑→ 由于心動周期的縮短 →故冠脈血流量↓ 主要是心室舒張期縮短,,Oxygendemand,Oxygensupply,,,,Ischemia,AV oxygen difference,Regional myocardialdi

5、stribution,Coronaryblood flow,,,,,LVpressure,Ventricularvolume,,,,,Aorticpressure,Coronaryvascularresistance,,,>,心絞痛發(fā)生的病理生理機制 Ischemic episodes: an imbalance in the myocardial oxygen supply-demand relationship

6、,Infusion time,,,,決定心肌耗氧量因素:  1.室壁張力：T=PR   與心室腔內(nèi)壓力(P)和心室半徑(R)成正比2.每分鐘射血時間：心率×每博射血時間    射血時間越久，耗氧越多  3.心肌收縮性 三項乘積：收縮壓×心率×左室射血時間 二項乘積：收縮壓×心率（常用來估算耗氧量）,決定

7、心肌供O2與需O2的因素,心舒張期長短（心率）,血管外壓力（心肌收縮程度）,,Mechanism of antianginal drugs,1. 增加心肌供O2 - 舒張冠A，解除冠A痙攣 -促進缺血區(qū)血管生長及側(cè)支循環(huán)形成 -↓心臟前后負荷→↓心室舒張末期壓力→心內(nèi)膜下區(qū)血流↑ -↓心率→↑冠A血流灌注時間,Mechanism of antianginal drugs,2.減少心肌耗氧

8、擴張血管, 減輕心臟負荷– 小靜脈擴張—回心血量↓ —心臟前負荷↓– 小動脈擴張—外周阻力↓—心臟后負荷↓→心室壁張力↓抑制心肌收縮力, 減慢心率,,Mechanism of antianginal drugs,3. 改善心肌代謝 降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，保護線粒體功能，降低非酯化(游離)脂肪酸，促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。 4.抑制血小板聚集和抗血栓形成,Classifications o

9、f antianginal drugs,1. 硝酸酯及亞硝酸酯類：硝酸甘油等;2. β受體阻斷藥：普萘洛爾等;3. 鈣通道阻滯藥：硝苯吡啶、硫氮卓酮、維拉帕米等;4.抗血小板和抗血栓形成藥:阿司匹林等;5.其它藥物,硝酸酯和亞硝酸類,硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯,藥動學1.多舌下含服:口腔黏膜吸收—生物利用度80%(口服8%),t1/22－4min,可避免“首過效應(yīng)”2.也可經(jīng)皮膚吸收

10、：2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹。,硝酸甘油 (Nitroglycerin),硝酸甘油 (Nitroglycerin)Pharmacological action:直接松弛各種平滑肌,松弛血管平滑肌最顯著， 所松弛的血管與劑量有關(guān); 對其它平滑肌的作用短暫。 舒張靜脈較動脈強，舒張大中動脈較小動脈明顯。 對心臟無明顯作用,,心肌缺血氧供求失衡,心肌缺血緩解,1.擴張外周血管,降低心肌耗氧量

11、(小劑量) 擴張(大)靜脈→↓回心血量→↓前負荷 →心室容積↓→室壁張力↓→心肌耗氧量↓ (較大劑量) 擴張動脈→外周阻力↓→后負荷↓→ 心室 內(nèi)壓力↓ →室壁張力↓→心肌耗氧量↓,,注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心收縮力↑、 心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用可與β腎上腺素受體阻斷藥合用克服。,硝酸甘油 (Nitroglycerin),硝酸甘油

12、 (Nitroglycerin),2.擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)供血供氧。 (1) 擴張心外膜較大的輸送血管、狹窄的冠狀血管及側(cè)支血管，使血液流向缺血區(qū)。 (2) 增加心內(nèi)膜下血液供應(yīng)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),心肌局部缺血時,給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、輸送血管,阻力血管,,血液從阻力較大的非缺血區(qū)流向阻力較小的缺血區(qū),硝酸甘油 (Nitroglycerin),3.保護缺血心肌硝酸甘油釋放NO，促進降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和PGI2/PGE的生成與釋放→保護缺血心肌,改善心室重構(gòu)等,在平滑肌細胞內(nèi)，釋放NO ?激活鳥苷酸環(huán)化酶?cGMP生成?? Ca2+ ??抑制收縮蛋白?血管擴張。,【舒張平滑肌的作用機制】,血管內(nèi)皮細胞硝酸酯類 線粒體醛脫氫酶等 N

14、O 激活 鳥甘酸環(huán)化酶降鈣素基因相關(guān)肽 釋放 cGMP GTP

15、 激活 舒血管 cGMP依賴性蛋白激酶 降低細胞內(nèi)Ca2+濃度 磷酸化肌球蛋白輕鏈 肌球蛋白輕鏈 血管平滑肌收縮 血管平滑肌舒張,,,,,,,,,,,,,,CGRP介導硝酸甘油舒血管作用,臨床應(yīng)用,1.各型心絞痛（緩解疼痛癥狀

16、，提高運動耐量， 改善心電圖） 2. 急性心肌梗死（降低前負荷，減少心肌 耗氧，增加缺血區(qū)供血，縮小梗死范圍， 減輕肺淤血） 3. 充血性心力衰竭（降低前負荷，降低 心室充盈壓，緩解肺淤血；降低后負荷， 減輕射血阻抗，增加心輸出量）,2.長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥（亞甲藍治療）,不良反應(yīng) （多為血管舒張的繼發(fā)反應(yīng)）,硝酸甘油耐受性機制,早期認為體內(nèi)巰基（-SH）消耗有關(guān)，

17、因含巰基藥物可部分逆轉(zhuǎn)硝酸甘油的耐受 研究證明，硝酸甘油出現(xiàn)耐受組織中-SH并不降低，可能與硝酸甘油誘發(fā)氧化應(yīng)激（活性氧,ROS增多）有關(guān) NTG ROS NO CGRP,,,,,,,3.快速耐受：連續(xù)多次用藥，藥理作用減少或消失。停藥1-2周耐受可恢復,藥物相互作用,PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那非，Viagra ） 硝酸甘油——NO↑,,心衰,心肌梗死,

18、腦卒中,血管舒張，降壓加劇,,(1)置密閉棕色瓶，保存有效期6個月(2)失效：a. 無療效 b. 無頭脹感 c. 舌下無麻剌感或燒灼感(3)發(fā)作前數(shù)分鐘用藥效果最好(4)患者取半臥位效果更佳，但可能頭暈 (5)出現(xiàn)誘因應(yīng)預防給藥,臨床應(yīng)用時注意的問題： （了解）,硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）作用較弱，起效慢，維持較長。單硝酸異山梨酯(isosorbide mo

19、nonitrate)活性代謝物，口服生物利用度100%，生效快，維持長。,β受體阻斷藥,普萘洛爾 (心得安，Propranolol )減少心絞痛患者的發(fā)作次數(shù)增加運動耐量改善缺血性心電圖變化減少硝酸甘油用量,藥理作用,1. 降低心肌耗氧量 心絞痛發(fā)作時，交感神經(jīng)活性增高, 心肌局部和血中兒茶酚胺增加，β受體興奮，心肌收縮力加強，心率加快，心肌耗氧量明顯增加，加重心肌缺血缺氧。,藥理作用,阻斷β受體

20、 心率↓血壓↓ 耗氧量↓↓心肌收縮力↓ 總耗氧↓心室容積↑ 耗氧量↑射血時間↑,,,,,,

21、藥理作用,2. 改善缺血區(qū)供血 ① 減慢心率，相對延長舒張期，使冠脈灌流時間延長，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。 ② 減少心肌耗氧量，非缺血區(qū)血管阻力增大，而缺血區(qū)血管因缺氧而舒張，促使血液向缺血區(qū)流動。 3. 改善心肌代謝：↓游離脂肪酸，↑糖代謝，↓耗氧,臨床應(yīng)用,1. 穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)。尤其適用于伴有心律失常、高血壓的心絞痛者。不宜用于變異型心絞痛（冠狀動脈痙攣）。阻斷冠脈β受體，有收縮冠脈作

22、用。 2. 心肌梗塞，能縮小梗死范圍。,用法,有效量個體差異較大，從小量開始，逐漸增加，不超過300mg/d。 長期應(yīng)用不可突然停藥，應(yīng)逐漸減量至停藥，否則會加劇心絞痛發(fā)作，甚至心肌梗死或猝死（長期用藥使β受體數(shù)目增多，突然停藥時，內(nèi)源性兒茶酚胺與大量β受體結(jié)合所致）。,1.抗心絞痛作用協(xié)同2.互相彌補不足，減少不良反應(yīng) 心率 心室壁張力 冠脈阻力

23、Nitroglycerin ↑ ↓ ↓ Propranolol ↓ ↑ ↑3.降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！,硝酸甘油和β受體阻斷藥合用抗心絞痛的優(yōu)點（P422）,硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng),β受體阻斷藥,禁用： 心功能不全 竇性心動過緩 房室傳導阻滯 支氣管哮喘,β受體阻斷藥,其他β受體阻

24、斷藥各有特點，可根據(jù)情況選擇。選擇性β1受體阻斷藥：普拉洛爾阿替洛爾 伴有支氣管哮喘者選用美托洛爾兼有α受體阻斷作用：拉貝洛爾：伴有高血壓者選用,,鈣通道阻斷藥,常用藥物： 硝苯地平 (心痛定，Nifedipine） 維拉帕米 (Verapamil) 地爾硫卓 (Diltiazem) 哌克昔林 (Perhexiline) 普尼拉明 (Prenylamine),基本作用,阻斷心肌和血管平

25、滑肌細胞膜上的L型電壓依賴性鈣通道，阻滯細胞外鈣內(nèi)流，降低細胞內(nèi)鈣水平，抑制心肌收縮力，降低血管張力。,1. 對心臟的抑制作用: ↓心肌收縮力,↓心率→↓耗氧2.擴張血管: 擴冠脈,解除痙攣→↑供血。 擴張外周動脈→↓外周阻力→↓后負荷→↓耗氧3.抑制血小板聚集： Ca2+內(nèi)流對血小板聚集起重要作用4.保護缺血心?。?防止心肌細胞鈣超負荷,避免心肌壞死。,藥理作用 阻滯鈣通道，↓Ca2+內(nèi)流。,硝苯地平

26、（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）,第一代二氫吡啶類。 對血管的選擇性比較高，即對血管的作用較強，對心臟的作用較弱。,硝苯地平,變異型心絞痛： 療效好穩(wěn)定型心絞痛： 宜與β受體阻斷藥合用；單用，反射性心率加快，增加心肌缺血。不穩(wěn)定型心絞痛： 不適用，反射性心率加快，有發(fā)生心肌梗塞和猝死的危險。,硝苯地平,不良反應(yīng) 快速、較強的擴血管作用可引起頭痛、面

27、紅、踝部水腫、眩暈、惡心等，發(fā)生率達40%。,維拉帕米（異搏定，戊脈安， Verapamia,Isoptin）,治療：穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 對血管的選擇性比較低，對心臟的負性頻率、負性傳導、負性肌力作用最明顯。 劑量較大時可出現(xiàn)心動過緩，偶有Ⅱ~Ⅲ度房室傳導阻滯，嚴重時心臟停搏。不宜與β受體阻斷藥合用。,地爾硫卓（硫氮卓酮，恬爾心，合心爽，Diltiazem，Herbess

28、er，Cardizem）,對血管的選擇性比較低，對心臟有輕度負性頻率、負性肌力作用。 對各型心絞痛均有效。 不良反應(yīng)比硝苯地平和維拉帕米少，約4%左右，有頭痛、頭昏、胃腸道癥狀、體位性低血壓等。,氨氯地平（絡(luò)活喜，Amlodipine),第三代二氫吡啶類。生物利用度高（>90%），t1/235～50h，不增加交感活性。用于穩(wěn)定型心絞痛和變異型心絞痛。,抗血小板和抗血栓形成藥,阿司匹林（Aspirin

29、） 小劑量（50~100mg)抑制環(huán)氧酶I，減少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，抑制血小板聚集，防治心肌梗死、腦血栓的發(fā)生。,膜磷脂,環(huán)內(nèi)過氧化物,,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,,,,血管內(nèi)皮COX 1血小板,,,,,（一）,,（一）,,阿司匹林（Aspirin）,（一）,噻氯匹啶(Ticlopidine)氯吡格雷(Clopidogrel) 競爭性抑制ADP所誘

30、導的血小板聚集。利多格雷(Ridogrel) 為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制藥，并能阻斷TXA2受體。雙嘧達莫(Dipyridamole) 抑制磷酸二酯酶,增加血小板內(nèi)cAMP含量，增強PGI2活性，抑制血小板集聚。阿昔單抗(Abciximab) 血小板膜糖替羅非班(Tirofiban) 蛋白Ⅱb／Ⅲa 埃替巴肽(Eptifibatide) 受體阻斷藥,,其它抗心肌缺血藥,卡維地洛carved

31、ilol：阻斷β1、β2 和 α受體，又具有一定抗氧化作用。治療穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛和心衰。 尼可地爾nicorandil：釋放NO；激活血管平滑肌細胞膜K+通道，促K+外流，使膜超極化，減少Ca內(nèi)流。適用于變異型心絞痛，不易產(chǎn)生耐受性。 嗎多明molsidomine：為新型NO供體，代謝物Sin-1能自發(fā)地釋放NO。適用于穩(wěn)定型心絞痛。,Summary,Nitroglycerin,不宜用于變異型,思考題,抗心絞痛藥物的主要機制、