抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用

1、抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用,2016年12月05日容蘭,,目錄,骨肉瘤的定義、分類及臨床特點,經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識，臨床腫瘤學雜志2012，17(10期):934-944.,1、定義：骨肉瘤又稱成骨肉瘤，是發(fā)生于骨的最常見的骨惡性腫瘤，由肉瘤型母細胞及其產(chǎn)生的骨樣組織和骨小梁構(gòu)成。2、分類：90%為經(jīng)典型骨肉瘤，其他類型包括繼發(fā)性 、骨旁性、骨膜性等。3、經(jīng)典型骨肉瘤臨床特點：發(fā)病率低（ 2 ~3 /100 萬

2、/年）、好發(fā)于青少年（中位發(fā)病年齡為20 歲）好發(fā)于男性（比例約為1.4∶1）,骨肉瘤患者生存情況,Journal of Surgical Oncology 2015;112:662–668,骨肉瘤治療流程：手術(shù)＋化療為主,中國骨肉瘤診療規(guī)范（征求意見稿）/美國NCCN指南2016版,骨肉瘤確診,手術(shù)（保肢、截肢）,術(shù)前化療,化療（一線）,不可手術(shù),復發(fā)轉(zhuǎn)移,化療（二線）,多西他賽+吉西他濱環(huán)磷酰胺+依托泊苷環(huán)磷酰胺+拓撲

3、替康索拉非尼索拉非尼+依維莫司,順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星,,,順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星,,83%初診患者為高度惡性，未局部轉(zhuǎn)移的IIb期,體檢、血生化、影像學及骨掃描、活檢病理,檢查,,,目前僅索拉非尼一種抗血管生成靶向藥物應(yīng)用在骨肉瘤的治療（二線）中,骨腫瘤NCCN指南—系統(tǒng)治療,,二線治療中，對于復發(fā)、難治或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，靶向治療藥物推薦：索拉非尼索拉非尼+依維莫司,Bone Cancer。Ve

4、rsion 2.2016 NCCN.org,骨肉瘤化療的困境,Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(16)30214-5,術(shù)前化療MAP方案中加入異環(huán)磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的無事件生存率,多種受體在骨肉瘤細胞表皮表達,Oncotarget, Vol. 6, No. 25,骨肉瘤沒有精準的基因

5、靶點治療。但文章報道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表達。,為什么骨肉瘤更需要精準醫(yī)療,致殘率高，致死率高異常復雜的遺傳學和生物學特性：外星人疾病臨床療效不滿意：化療敏感度低；耐藥、無效；骨肉瘤發(fā)病率低，難以進行循證醫(yī)學研究,高級別骨肉瘤：未來的挑戰(zhàn),A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523–532,,目錄,細

6、胞系—基礎(chǔ)研究：骨肉瘤細胞VEGFR高表達,PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015,結(jié)論：有侵襲性的骨肉瘤細胞系（143B）中VEGFR-2高表達,體外培養(yǎng)人體骨肉瘤細胞（143B）和對照組細胞。對其進行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、免疫組化和細胞遷移等實驗,阿拉巴馬大學伯明翰分校，英國阿拉巴馬大學，美國,VEGF

7、R2在血管生成中起首要作用,VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),上海同濟

8、大學同濟醫(yī)院，骨科,索拉非尼—基礎(chǔ)研究,Cell Biochem Biophys (2014) 69:151–156,堪薩斯大學醫(yī)學院、威奇托州立大學，美國,臨床標本檢測-VEGF表達與骨肉瘤發(fā)展成正相關(guān),International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:2307–2313,結(jié)論：高級別骨肉瘤組織中VEGF染色密度遠遠高于低級別骨肉瘤組織,IF=9.27,索拉非尼研究一：單藥二線II期研究,Ann

9、als of Oncology , 2012 , 23: 508–516,索拉非尼研究一：單藥二線II期研究,索拉非尼單藥二線治療復發(fā)性骨肉瘤單臂II期臨床研究,主要終點：4個月的PFS（結(jié)果46%）次要終點：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（臨床獲益率，結(jié)果29%，定義為6個月時無疾病進展）,治療直至PD或不可耐受的毒性,標準多模式治療失敗后的復發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=35),索拉非尼400mg b

10、id,Annals of Oncology , 2012 , 23: 508–516,結(jié)論： 索拉非尼作為首個靶向治療藥物在骨肉瘤二線或三線治療中表現(xiàn)出一定活性，但療效持續(xù)時間短，可進行進一步的探索研究。,索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究,IF=26.51,Lancet Oncol 2015; 16: 98–107,索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究,Lancet Oncol 2015; 16: 98–107,主要終點：6個月

11、時的PFS（結(jié)果45%）次要終點：PFS（5m）、OS（11m）、ORR（10%）,索拉非尼聯(lián)合依維莫司二線治療骨肉瘤單臂非隨機II期臨床研究,結(jié)論： 索拉非尼聯(lián)合依維莫司雖然表現(xiàn)出活性，但未優(yōu)于索拉非尼單藥（非頭對頭比較）；確定了biomarker，P-ERK1/2和P-RPS6高表達的患者，PFS表現(xiàn)顯著更佳。,治療直至PD或不可耐受的毒性,標準多模式治療失敗后的復發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=38),索拉非尼

12、400mg bid依維莫司5 mg qd,中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素,IF=3.74,Bone 57 (2013) 111–115,中國人民解放軍總醫(yī)院，北京墨菲特癌癥研究中心，美國,中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素,恩度聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療初診為高級別骨肉瘤患者的對照研究,主要終點：OS、Event-Free Survival、轉(zhuǎn)移率,初診為骨肉瘤且無明顯轉(zhuǎn)移的年齡≤40歲的高級別骨肉瘤患者(N=116),*化療

13、（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）(N=54),*患者自行選擇治療方案*免疫組化目的：檢測VEGF和CD31的表達,*化療（2周期）(N=62),手術(shù)（*組織免疫組化）,化療（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）,化療（2周期）,手術(shù)（*組織免疫組化）,Bone 57 (2013) 111–115,Bone 57 (2013) 111–115,結(jié)論：化療增加了骨肉瘤組織里VEGF的表達