精神病臨床藥理及常用藥物

1、臨床抗精神病藥物的 新進展,B2 褚愛瓊2013.2.18,第一代抗精神病藥(經(jīng)典藥物),氯丙嗪（Delay等，1951）泰爾登氟哌啶醇 高效價——氟哌啶醇及氟奮乃靜等 中效價——奮乃靜及洛噻平等 低效價——氯丙嗪及泰爾登,經(jīng)典抗精神病藥物阻斷多巴胺受體作用強，通過阻斷D2受體起到抗幻覺妄想的作用，對陽性癥狀如幻覺、妄想等效果好。而對于陰性癥狀如被動、退縮、懶散效果不理想。錐體外系反應(yīng)(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥物突出的副

2、作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙。“含氟”藥物更突出。一般來說，經(jīng)典抗精神病藥物鎮(zhèn)靜作用較強。,第二代抗精神病藥(非典型）,氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奧氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齊哌西酮（Ziprasidone）色亭哚爾（Sertindole）,非典型抗精神病藥物,

3、第二代抗精神病藥物又稱為非典型抗精神病藥物。與吩噻嗪類等藥物相比，具有較高的5－羥色胺（5-HT）2型（5-HT2）受體作用，即多巴胺（DA）－5-HT受體拮抗劑（SDAs），對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)作用更具有選擇性。,抗精神病藥物的不良反應(yīng),錐體外系反應(yīng)(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥物突出的副作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙?！昂彼幬锔怀觥Ｐ滦涂咕癫∷幬锏腅PS較少發(fā)生，但是大劑量的利

4、培酮發(fā)生EPS的可能還是應(yīng)當(dāng)重視?？鼓憠A能副作用可見于任何一種抗精神病藥物。使用任何一種抗精神病藥物都應(yīng)當(dāng)重視它對肝功能、心電圖可能產(chǎn)生的影響。抗精神病藥物可能引起高血壓，也可能引起低血壓。,鎮(zhèn)靜：任何一種抗精神病藥物都可能導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。在新型藥物中，氯氮平似乎最為突出。利培酮鎮(zhèn)靜作用較弱，但很多人認(rèn)為，利培酮在早期小劑量應(yīng)用時病人常有激越表現(xiàn)，可以配合應(yīng)用苯二氮卓類。造血系統(tǒng)：包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。任何抗精神病藥物都可影

5、響。風(fēng)險最大的是粒細(xì)胞缺乏，氯氮平首當(dāng)其沖，經(jīng)典藥物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。其他新型藥物還沒有引起粒細(xì)胞缺乏的報道，但也可以導(dǎo)致白細(xì)胞減少。,氯氮平引起的白細(xì)胞增加似乎更多見，甚至可以出現(xiàn)“類白血病”?？咕癫∷幬锟梢猿霈F(xiàn)皮膚反應(yīng)。內(nèi)分泌：許多抗精神病藥物都會引起血中催乳素水平增加，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)（甚至閉經(jīng)）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功能：抗精神病藥物會影響性功能，在男性患者尤其突出。,氯氮平引起流涎的發(fā)生率是相當(dāng)

6、高的。而大多數(shù)抗精神病藥物往往引起口干。任何一種抗精神病藥物都可能引起猝死，尤其是劑量較大的時候。新型藥物（除氯氮平）似乎相對安全些?？咕癫∷幬锟梢砸痼w重增加，并且有導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險。而且新型藥物比經(jīng)典藥物更加危險。氯氮平和奧氮平尤其需要注意?？咕癫∷幬锟赡芤鹉懩已咨踔烈认傺住Ｂ鹊娇赡芤鸢d癇發(fā)作的危險是人所共知的。但是，氯丙嗪等經(jīng)典藥物和奧氮平、利培酮等新型藥物也會降低癲癇閾值。,第二代抗精神病藥物的常見副反應(yīng)代

7、謝紊亂體重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊亂長Q-T，甚至心臟猝死性功能障礙,第二代抗精神病藥已知的常見不良反應(yīng) 氯氮平： 體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、心動過速、體重 增加明顯、流涎、便秘、抽搐發(fā)作、可 致0.5～ 0.8％患者白細(xì)胞減少。 利培酮： EPS（高劑量時）、疲倦、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奧氮平： 嗜睡、便秘、體重增加明顯、口干、視力模

8、糊。 奎硫平： 嗜睡、頭痛、視力模糊。 佐坦平： 鎮(zhèn)靜作用，體位性低血壓，肝誘導(dǎo)酶激活作用。 阿咪舒必利: 失眠、焦慮、激越、便秘、惡心、口干。 齊哌西酮：體重輕微增加，大劑量時可致Q-T間期延長。 色亭哚爾：頭痛、關(guān)節(jié)痛、視力模糊、Q-T間期延長。,,,氯氮平（Clozapine）,受體親和性，即與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合譜，相當(dāng)廣泛，包括：(1)5-羥色胺能受體5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(

9、2)腎上腺素能受體α1及α2；(3)膽堿能毒蕈堿受體M1；(4)組織胺能受體H1；(5)多巴胺能受體D4(與D1、D2和D3的結(jié)合力卻較低)等。由于嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥,被認(rèn)為不能作為一線藥物?,利培酮（Risperidone）,⑴有很強的抗5-羥色胺能、抗多巴胺能和抗腎上腺素能作用（Leysen等1988），對5-HT2受體的阻滯作用大于對D2受體的阻滯作用，無抗膽堿能作用；⑵口服吸收快，分布迅速，Tmax為2h。代謝分快、慢

10、兩型，快速型生物利用度100％（原藥66％），蛋白結(jié)合率88％，慢速型生物利用度約77％（原藥82％），蛋白結(jié)合率77％，5-6天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度，主要活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮；,⑷服1mg利培酮，快速型為12.6±3.6ng/ml,慢速型為18.6±6.6ng/ml,一周后從尿液排泄70%，從糞便排泄14%。⑸對精神分裂癥陽性、陰性癥狀及情感癥狀均有效，可試用于難治性病例；⑹體重增加的風(fēng)險低于氯氮平及奧氮平，TD

11、（tardive dyskinesia）風(fēng)險低于第一代抗精神病藥，但劑量>6mg/d時EPS發(fā)生率升高；⑺可使血清催乳素水平明顯升高，可致嗜睡及體位性低血壓。,奧氮平（Olanzapine）,(1)選擇性影響中腦腹側(cè)被蓋區(qū)，與多種受體有親和力，以5-HT2a和D4為甚；(2)T1/2為30小時，治療劑量10～20mg/d，因具鎮(zhèn)靜作用，適于晚間服藥； (3)急性期治療，療效大于或等于氟哌啶醇，尤其適于有陰性或抑郁癥狀者；(

12、4)有對照研究示，可用于預(yù)防癥狀惡化的維持治療；,可用于難治性病例，但若氯氮平也無效者，一般也較難顯效；無TD風(fēng)險，EPS發(fā)生率低，高劑量時偶有輕微的靜坐不能；可使血清催乳素水平輕度上升，體重增加明顯是其主要不良反應(yīng).,奎硫平（Quetiapine）,對5-HT2受體有中度阻滯作用，對D1/D2均有親和性，對α2受體阻滯作用較弱，對膽堿能M受體無明顯親和性；T1/2為3～6h，故需2～3次/日投藥；對急、慢性的癥狀均有療效，并有

13、預(yù)防復(fù)發(fā)作用；TD風(fēng)險小，EPS發(fā)生率低，不影響血清催乳素水平；不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、體重增加及體位性低血壓。,表1 部分抗精神病藥的受體作用 D2 5-HT2 M1 H1 α1 α2 氯氮平 ++ +++ ++++ ++++ +++ +++ 奧氮平 +++ +

14、++ ++++ ++++ +++ － 奎硫平 ++ +++ － ++++ +++ ++ 利培酮 ++++ ++++ － + +++ +++氟哌啶醇 ++++ + +

15、 －　 　 ++　 　－,,,,抗精神病藥分類與所作用的受體,經(jīng)典（典型）抗精神病藥在治療劑量下出現(xiàn)EPS，并與劑量相關(guān)按照化學(xué)結(jié)構(gòu)再分類不（非）典型抗精神病藥（新型抗精神病藥）按受體作用譜分為：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羥色胺拮抗劑）利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA（Munti-Acting Recepto

16、r-Targeted Antipsychotics, 多受體作用的抗精神病藥）氯氮平、再普樂、奎硫平,中腦-邊緣系陽性癥狀陰性癥狀 中腦-皮層心境癥狀 認(rèn)知癥狀黑質(zhì)-紋狀體EPS （錐體外系綜合征）結(jié)節(jié)-漏斗催乳素,D2 受體拮抗,,,,,J Clin Psych 1998(16) (monogr

17、aph),非典型抗精神病藥物的復(fù)合受體,?多受體抗精神病藥物 (氯氮平 及其相關(guān)藥物) ? 氯氮平 ? 奧氮平 ? 奎硫平 ? 拮抗5-HT2/D2 抗精神病藥物 (由氟哌啶醇衍生而來) ? 利培酮 ? 壽廷多 ? 齊哌西酮,抗精神病藥對多巴胺D2受體的相

18、對結(jié)合率,奎硫平氯氮平 奧氮平 壽廷多 齊哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奮乃靜 利培酮,1001010.1,,,,,,K at D2 (nM),,,,“疏松”,“緊密”,多巴胺 K (1.5 nM),,,,DA 突觸后神經(jīng)元,,DA 突觸后神經(jīng)元,,,DA 突觸后神經(jīng)元,DA 突觸后神經(jīng)元,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DA,DA

19、,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,,,結(jié)合力大“緊密”,結(jié)合力中等或“松散”,結(jié)合“緊密” 可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致TD,結(jié)合“松散” 較少引起D2 受體上調(diào)，對內(nèi)源性DA更具反應(yīng)，因此較少EPS 和催乳素升高,D2 親合力差異對長期治療的影響,抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。NE和5-HT雙重攝取抑制劑（SN

20、RIs）：NE和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）：米氮平三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多慮平）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）:（注意相互作用）,一線抗抑郁藥物,根據(jù)國內(nèi)外臨床經(jīng)驗。舉薦四類抗抑郁藥為一線用藥，其余皆為二線用藥。但一線、二線之分決非絕對的，對某些特定病例，只要符合該患者特定情況，就是最佳選擇，此時二線藥也可考慮作為首選藥。SSRIs 選擇性5-HT再攝取抑制劑NaS

21、SAs NE和特異性5-HT能抗抑郁劑TCAs 三環(huán)類抗抑郁藥SNRIs NE及5-HT再攝取抑制劑,選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI),氟西汀(fluoxetine，百憂解)帕羅西汀(paroxetine,賽樂特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左羅復(fù)) 西酞普蘭(citalopram喜普妙),SSRIs適應(yīng)癥和禁忌癥,適應(yīng)癥：各種不同類型和不同嚴(yán)重程度的

22、抑郁障礙、非典型抑郁TCAs無效或不能耐受TCAs不良反應(yīng)的老年、軀體疾病患者焦慮癥強迫癥創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙主要禁忌癥：對藥物過敏者嚴(yán)重肝、腎病及孕婦慎用禁與MAOIs、氯咪帕明、色氨酸聯(lián)用慎與鋰鹽、抗心律失常藥、降糖藥聯(lián)用,SSRIs的不良反應(yīng),不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)比TCAs輕神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼，頭暈，焦慮，緊張，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震顫，痙攣

23、發(fā)作，興奮，轉(zhuǎn)為狂躁發(fā)作胃腸道：常見惡心，嘔吐，厭食，腹瀉，便秘過敏反應(yīng)：皮疹性功能障礙：陽痿，射精延緩，性感缺失其它：罕見的有低鈉血癥，白細(xì)胞減少，自殺,藥物相互作用,能增加SSRI毒性的藥物 苯乙肼等MAOI、5-羥色氨酸（5-HTP）及圣約翰草與SSRI合用，可出現(xiàn)血清5-HT過高的癥狀 SSRI可改變其它藥物的作用SSRI可抑制肝藥酶，影響其他藥物的代謝,NE及5-HT 雙重再攝取抑制劑(SNRIs),主要

24、有文拉法辛 ，起效較快，在服用后2周內(nèi)即見效,有明顯的抗抑郁及抗焦慮作用。適應(yīng)癥：為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥。禁忌癥：嚴(yán)重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應(yīng)慎用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征度洛西?。╠uloxetine）2002年FDA批準(zhǔn)用于治療重型抑郁癥。米萘普侖(milnacipran):重癥患者，副作用少。,NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）,米氮平（mirtazapi

25、ne，Remeron，瑞美隆，米塔扎平）阻斷中樞α2受體,增加NE釋放；阻斷突觸后膜5-HT2、5-HT3受體和H1受體抗焦慮、鎮(zhèn)靜對中樞和外周α1受體的拮抗作用，引起體位性低血壓對伴有焦慮、失眠、心血管疾病的抑郁癥患者和老年抑郁癥患者適用 可加重酒精的抑制作用,總結(jié),護理中結(jié)合藥物不良反應(yīng)的護理觀察重點代謝綜合征的觀察、預(yù)防和護理化驗指標(biāo)的觀察和護理（血常規(guī)、肝腎功能、血糖等）皮炎的護理心率、血壓、體溫的觀察和護理錐