臨床藥理

1、臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)Clinicalpharmacology以人體為研究對(duì)象，研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人以人體為研究對(duì)象，研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用的過(guò)程。體與藥物間相互作用的過(guò)程。臨床試驗(yàn)方法學(xué)：臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果的三種因素（疾病本身的變異性；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏倚，即主觀性）；必須遵循的三項(xiàng)基本原則（重三項(xiàng)基本原則（重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照）復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照）；四大要素（對(duì)照、隨機(jī)、盲

2、法、足夠的樣本量）；四大要素（對(duì)照、隨機(jī)、盲法、足夠的樣本量）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范：入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范：入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應(yīng)癥的特征，特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病應(yīng)予以說(shuō)明要求，病程和病情輕重程度的選擇。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)：具有特異性及合理性。疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)證以外的疾病，對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群。剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除病人的預(yù)定理由。隨機(jī)化：指將病例分配進(jìn)入試

3、驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。意義：可以消除非試驗(yàn)因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；使得兩組具有均衡可比性。對(duì)照：比較新藥與對(duì)照藥物二組治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。常用對(duì)照藥的選擇：陰性對(duì)照藥（安慰劑）——早期，證實(shí)新藥的活性大于安慰劑；陽(yáng)性對(duì)照藥（即有活性的藥物）——后期，證實(shí)新藥上市的意義。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中假設(shè)檢驗(yàn)的類型：①優(yōu)效性（優(yōu)效性（superiity）檢驗(yàn)：）檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)優(yōu)于對(duì)照藥

4、照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。②等效性（等效性（equivalence）檢驗(yàn)：）檢驗(yàn)：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照在療效上相當(dāng)與陽(yáng)性對(duì)照在療效上相當(dāng)。③非劣效性（非劣效性（noninferiity）檢驗(yàn)：）檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)藥的治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。盲法試驗(yàn)：?jiǎn)蚊ぃ横t(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，患者設(shè)盲，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀有區(qū)別。雙盲

5、：醫(yī)護(hù)人員和患者設(shè)盲，試驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀無(wú)區(qū)別。雙盲雙模擬：藥物外形無(wú)法一致的盲法，即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上一致。臨床療效評(píng)定：四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈或臨床緩解，顯效，進(jìn)步或好轉(zhuǎn)，失敗或無(wú)效。以痊愈顯效或臨床緩解顯效計(jì)算有效率。臨床試驗(yàn)clinicaltrial指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及或試驗(yàn)藥物的吸收、分布

6、、代謝和排泄。目的是確定目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。試驗(yàn)藥物的療效與安全性。臨床試驗(yàn)?zāi)康模禾剿髦委煼椒ɑ蛐滤幵u(píng)價(jià)，有一定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，藥物規(guī)定有一定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，藥物規(guī)定，劑型單一，劑量固定，劑量固定，給藥途徑統(tǒng)一，有確定療程，遵循重復(fù)對(duì)照隨機(jī)均衡原則確定療程，遵循重復(fù)對(duì)照隨機(jī)均衡原則，數(shù)據(jù)必須正確可溯源可溯源，脫落病例＜20%記載詳細(xì)，文件齊全有規(guī)定格式，確證試驗(yàn)質(zhì)量。臨床試驗(yàn)各期特點(diǎn)：臨床試驗(yàn)各期特點(diǎn)：一期臨床試驗(yàn)：初

7、步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為指定給藥方案提供依據(jù)。2030例最少例最少。AUC曲線下面積：服藥后藥物在血液中的總暴露水平。穩(wěn)態(tài)血藥濃度：為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度大約是每個(gè)半衰期給藥一次，45個(gè)半衰期個(gè)半衰期內(nèi)血藥濃度逐漸增高達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的水平。二期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安治療作用和安全性全性，也包括為三期臨床

8、試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。試驗(yàn)組最少100例。Phase2aProofofConcept觀察藥物是否能夠達(dá)到預(yù)期療效，通過(guò)小樣本初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。Phase2bDosefindingacriticallyimptantstep劑量選擇試驗(yàn)是個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程，需要跟實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性：確保患者治療安全有效的臨床需求。藥物原因：實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性：確?；颊咧委煱踩行У呐R床需求。藥物

9、原因：藥物自身安全性較差（治療窗狹窄藥物治療窗狹窄藥物），治療失敗會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果（免疫抑制劑、抗生素免疫抑制劑、抗生素）患者原因：患者原因：特殊病理狀況（肝腎功能異常肝腎功能異常），特殊生理狀況（老人兒童妊娠婦女肥胖者老人兒童妊娠婦女肥胖者）特殊原因：特殊原因：確認(rèn)無(wú)效原因，司法鑒定等。無(wú)簡(jiǎn)單易測(cè)的藥效學(xué)指標(biāo)。取樣時(shí)間：峰濃度峰濃度Cmax：靜脈給藥結(jié)束時(shí)，非靜脈等間隔給藥后的達(dá)峰時(shí)，非靜脈不等間隔給藥時(shí)最：靜脈給藥結(jié)束時(shí)，非靜脈等間隔

10、給藥后的達(dá)峰時(shí)，非靜脈不等間隔給藥時(shí)最短一次給藥后達(dá)峰時(shí)，非靜脈不等劑量、間隔、途徑，多劑量給藥時(shí)可算短一次給藥后達(dá)峰時(shí)，非靜脈不等劑量、間隔、途徑，多劑量給藥時(shí)可算24小時(shí)累積量，小時(shí)累積量，選擇最高濃度時(shí)間點(diǎn)采血。選擇最高濃度時(shí)間點(diǎn)采血。效應(yīng)峰濃度Cpeak：在藥物體內(nèi)分布相結(jié)束的時(shí)間取樣，如氨基糖苷類藥物在靜脈給藥結(jié)束后30分鐘左右取樣，對(duì)于萬(wàn)古霉素在靜脈輸注給藥后12h內(nèi)取樣。谷濃度：等間隔給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后任意一次給藥前，不等間隔給

11、藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)后最長(zhǎng)一次給藥谷濃度：等間隔給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后任意一次給藥前，不等間隔給藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)后最長(zhǎng)一次給藥的下一次給藥前。半衰期短的藥物每次監(jiān)測(cè)的采血時(shí)間應(yīng)盡量控制一致，半衰期長(zhǎng)的藥物的下一次給藥前。半衰期短的藥物每次監(jiān)測(cè)的采血時(shí)間應(yīng)盡量控制一致，半衰期長(zhǎng)的藥物可在達(dá)穩(wěn)后的消除相的任意時(shí)間點(diǎn)采血。可在達(dá)穩(wěn)后的消除相的任意時(shí)間點(diǎn)采血。測(cè)定樣品類型：血液（全血——免疫抑制劑，血漿、血清——抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物），其他體液（唾液尿液膽汁乳汁），組織

12、毛發(fā)。需要檢測(cè)游離藥物濃度的情況：特殊的生理狀況：老年人75歲以上，妊娠婦女等可出現(xiàn)血清蛋白濃度下降。準(zhǔn)備工作：藥物，患者，治療，檢測(cè)相關(guān)信息。效應(yīng)峰濃度Cpeak：藥物的給藥速率遠(yuǎn)高于體內(nèi)的分布速率，給藥結(jié)束至分布相結(jié)束時(shí)，作用部位的藥物濃度才達(dá)到峰值，即藥物效應(yīng)最大。谷濃度：與藥物的療效及毒性作用具有相關(guān)性時(shí)，此指標(biāo)能更好的反映藥物在患者體內(nèi)的清楚情況。臨床藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)clinicalpharmacokiics應(yīng)用藥代動(dòng)

13、力學(xué)原理闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程，以及人體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律，人體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律，主要研究臨床用藥過(guò)程中，人體對(duì)藥物處置的動(dòng)力學(xué)過(guò)程以及各種臨床條件對(duì)體內(nèi)過(guò)程的影響，計(jì)算或預(yù)測(cè)血藥濃度水平，制定最佳給藥方案，計(jì)算或預(yù)測(cè)血藥濃度水平，制定最佳給藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。指導(dǎo)臨床合理用藥。藥代動(dòng)力學(xué)模型與參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型與參數(shù)pharmacokiicsmodelsparameters：運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡數(shù)

14、學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律，定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：房室模型房室模型compartmentmodels：根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行抽象劃分。假設(shè)人體分為若干個(gè)房室，每個(gè)房室內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率一致。藥物進(jìn)入機(jī)體后便分布在這些房室中。能夠精確描述血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。計(jì)算過(guò)程復(fù)雜，多房室模型應(yīng)用不便，有部分無(wú)

15、法用房室模型擬合的情況，相同藥物在不同個(gè)體內(nèi)可能符合不同的方式模型需要加以判斷。表觀分布容積表觀分布容積apparentvolumeofdistributionv一般指中央室分布容積，對(duì)于二房室模型可分別用v1v2表示中央室和外周室分布容積。消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)eliminationrateconstantKe藥物從中央室向外的一級(jí)清除速率常數(shù)，在一房室模型中用k表示，二房室模型中用k10表示。單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的百分?jǐn)?shù)。反映藥物在