糖尿病腎病的規(guī)范化管理

1、2型糖尿病合并慢性腎臟病的規(guī)范化管理,,目錄,糖尿病患者需關注慢性腎臟病的危害糖尿病合并慢性腎臟病的篩查和診斷糖尿病合并慢性腎臟病的治療,2007年美國腎臟病基金會(NKF)在其“腎臟病預后質量倡議”(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI)指南中首次提出以糖尿病腎臟疾病( Diabetic Kidney Disease, DKD）取代既往使用的糖尿病腎病(diabetic

2、 nephropathy, DN)DKD是指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變，若病變經腎穿刺病理所證實，則稱為糖尿病腎小球病變(diabetic glomerulopathy．DG)2012 年國際腎臟病組織“腎臟病:改善全球預后” (Kidney Disease:Impro-ving Global Outcomes，KDIGO)在 K/DOQI 指南基礎上發(fā)布指南,糖尿病腎病定義的轉變,AJKD.2007，49(2

3、).S1-S3,3,強調全腎的損害,慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括：腎小球、腎小管腎間質、腎血管等。 臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR) 進行性下降為主要特征，可進展為 ESRD。,,T2DM患者合并CKD比例高,糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為20%-40%DKD已經成為西方國家人群中終末期腎?。╡nd-stage renal disease, E

4、SRD）的主要病因ADVANCE 研究顯示中國DKD的患病率遠高于美國人,廖二元等.《內分泌學》,2010,1448;IDF DIABETES ATLAS sixth edition;2013版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿；Kidney Int，2005,67（5）：1684-1691,T2DM合并CKD比例(%),糖尿病是導致全球CKD流行的主要病因,Jha V, et al. Lancet. 2013;382(9888):2

5、60-72.,,美國英國臺灣新加坡新西蘭荷蘭馬來西亞日本意大利印度發(fā)過芬蘭中國貝寧比利時孟加拉國奧地利澳大利亞阿根廷,糖尿病,遺傳性,其他,未知,CGN：慢性腎小球腎炎；HT：高血壓；CIN：對比劑腎??；RVD：腎血管疾病,比例(%),在中國，糖尿病是ESRD第二大病因，其所占比重呈上升趨勢,Wang H, et al. Kidney Int Suppl. 2005;(94):S63-7.Zuo L

6、, et al. Clin Nephrol. 2010;74 Suppl 1:S20-2.,,合并CKD可對2型糖尿病患者造成多重危害,CKD影響2型糖尿病患者的血糖控制,Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010;8:62.,HbA1c(%),合并CKD患者的HbA1c水平高于未合并CKD的患者,8.3%,8.0%,合并CKD的2型糖尿病患者低血糖風險高,Kong AP, et al.

7、BMC Endocr Disord. 2014;14:48.,低血糖顯著影響2型糖尿病合并CKD患者的生存預后,合并CKD的2型糖尿病患者低血糖風險顯著升高,CKD顯著增加T2DM患者心血管事件風險,Papademetriou V, et al. Kidney Int. 2015. 87(3):649-659,納入ACCORD研究隊列中的10142例已知腎功能數(shù)據的T2DM患者，其中6506例患者基線時無CKD，3636例患者符合C

8、KD標準。評估CKD對該研究人群心血管風險的影響。主要終點為非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡,,隨著腎功能的下降，T2DM患終末期腎病(ESRD)風險不斷升高,Wright J, et al. Lancet. 2012;380(9854):1662-73.,以非糖尿病、eGFR 95ml/min/1.73m2為參照,薈萃分析：納入30個普通人群和心血管高危隊列及13個CKD隊列中的1024977例受試者(128505例糖尿病患者

9、)，采用COX比例風險模型評估eGFR和白蛋白尿在糖尿病或非糖尿病患者中與ESRD、心血管死亡或全因死亡的相關性,終末期腎病,非糖尿病，95%CI糖尿病，95%CI,校正的危害比,小結,2型糖尿病患者合并CKD的比例高，糖尿病是導致全球CKD流行的主要病因合并CKD可對2型糖尿病患者造成多重危害合并CKD影響患者的血糖控制，增加低血糖風險，影響患者預后合并CKD顯著增加T2DM患者心血管事件風險隨著腎功能的下降，T2DM患終末

10、期腎病(ESRD)風險不斷升高,T2DM合并CKD的規(guī)范管理至關重要,,,目錄,糖尿病患者需關注慢性腎臟病的危害糖尿病合并慢性腎臟病的篩查和診斷糖尿病合并慢性腎臟病的治療,臨床診斷思路,首先應明確糖尿病是否合并 CKD,KDIGO ：改善全球腎臟病預后組織GFR：腎小球濾過率；AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白與肌酐比值以上兩項中，滿足任意一項指標持續(xù)超過3個月，即可診斷慢性腎臟疾病,CKD的分期,KDIGO CKD W

11、ork Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.,注： 綠色表示無風險（此階段CKD的診斷需要同時具備腎損傷指標） 黃色表示中度風險 橘黃色表示高風險 紅色表示極高風險,尿白蛋白作為生物標記物的主要局限性,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10)

12、:2864-83.,*ACCORD：強化降糖組出現(xiàn)ACR>30-300mg/g或ACR>300mg/g的風險顯著降低，但血肌酐倍增的風險增加；UKPDS：強化降糖組出現(xiàn)上述事件的風險均有降低。,KDIGO CKD指南關于eGFR評估的推薦,KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.,推薦采用血清肌酐和GFR估算公式進行初步評估(1A)當基于血清肌酐估算

13、的GFR(eGFR)準確性欠佳時，建議補做其他指標(如胱抑素Ｃ或清除率測定）進行驗證(2B)推薦采用基于血清肌酐的GFR評估公式進行GFR評估，而不能單純使用血清肌酐濃度(1B)評估腎功能當成人eGFR為45-59ml/min/1.73m2，但缺乏腎損傷標志時，可增測胱抑素Ｃ(2C),完整 DKD 臨床診斷的建議,鑒于糖尿病的腎臟損害累及全腎，完整的DKD 診斷包括四個方面：腎小球病變(臨床分期參照 2012 年 KDIGO 指南

14、，如診斷為 G1A1)腎小管病變 腎臟形態(tài)腎血管,腎小球受累的早期篩查,初篩時機：T1DM患者病程>5 年 T2DM患者確診時 無 CKD 者每年1次篩查 篩查指標：任意時點的尿標本(清晨首次尿最佳) 評估尿白蛋白排泄(ACR) 測量血肌酐值，并計算 eGFR 注意事項：

15、 檢查尿ACR應排除生理或病理因素的影響 DKD的診斷或分期應當以3-6 個月內的2 - 3 次ACR 結果作為基礎,腎小管受累的早期篩查,篩查時機： G3a-5 A1 期 DKD患者，即尿白蛋白陰性的 DKD 患者篩查指標： 采用任意時點(清晨首次尿最佳)尿標本測定 α1－MG 近端腎小管損害標志物： α1－MG、β2－MG、視黃醇 結合蛋白(RBP)、

16、 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋 白(NGAL)、 腎損傷分子 1(Kim－1)、肝臟型脂肪酸結 合蛋白(L－FABP)、NAG遠端腎小管損害標志物： 心臟型脂肪酸結合蛋白(H－FABP)等 24 h 尿尿酸、鉀、鈉、氯、鈣及磷也有參考價值注意事項： 排除影響因素，依據 2 - 3 次結果判定,腎臟形態(tài)和腎血管篩查,使用彩超評估腎臟大小、排除梗阻、腎盂腎炎

17、 結石以及腎內血流動力學變化情況（腎微小動脈 血流參數(shù)：收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)等）DKD早期腎臟因高灌注、高濾過而體積增大 腎小球硬化時，腎臟逐步縮小出現(xiàn)頑固性高血壓、用ACEI 或 ARB 后出現(xiàn)腎功能進行性下降時，需警惕腎動脈狹窄,與Non-DKD的鑒別,需結合患者病程、血糖控制情況、腎臟損害和腎功能下降程度

18、、是否合并其它糖尿病微血管病變等情況進行綜合評估 T1DM > 10 年以上，大多數(shù)患者高血糖與CKD 的因果關系可基本確立 T2DM通過病程確定高血糖與CKD 的關系較困難,高血糖與CKD 的因果關系,合并糖尿病視網膜病變有利于DKD 診斷。 增殖期糖尿病視網膜病變更具特異性。臨床中出現(xiàn)如下任意情況時，需考慮non-DKD： (1) 病程較短(T1DM<10 年)或未合并視網膜病變

19、(2) GFR 較低或下降過快 (3) 尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征 (4) 頑固性高血壓 (5) 出現(xiàn)活動性尿沉渣 (6) 其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征 (7) 給予ACEI或ARB治療后 2~3個月內GFR下降大于30% (8) 腎臟超聲發(fā)現(xiàn)異常。 若患者不能滿足 DKD 診斷條件時, 建議僅診斷為DM合并CKD,腎臟其他損害,糖尿病還可對腎臟造成

20、非特異的損害，如:（1）與代謝相關的小動脈性腎硬化（2）與感染有關的腎盂腎炎、腎膿腫、腎周膿腫（3）與缺血有關的腎乳頭壞死等,腎臟?？妻D診,轉診時機：(1)糖尿病患者診斷DKD證據不足或懷疑糖尿病患者合并non—DKD時；(2)腎病綜合征等大量蛋白量時；(3)患者出現(xiàn)明顯CKD并發(fā)癥，如貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、CKD—MBD、電解質紊亂、代謝性酸中毒等，內分泌科糖尿病醫(yī)師無法管理時；(4)疾病進入終末期．

21、eGFR<30(ml/min/1.73m2),2015年ADA指南推薦糖尿病患者的腎功能監(jiān)測,ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,小結,指南推薦糖尿病患者采用尿白蛋白和eGFR進行腎病篩查完整 DKD 臨床診斷的提出腎小球病變(根據ACR、eGFR，如診斷為 G3aA2)腎小管病變(α1－MG) 、腎臟形態(tài)及腎血管(彩超)等隨著腎功能惡化，需要增加監(jiān)測頻率所

22、有糖尿病患者每年應至少監(jiān)測1次腎功能根據eGFR和白蛋白尿水平適當增加監(jiān)測頻率,,目錄,糖尿病患者需關注慢性腎臟病的危害糖尿病合并慢性腎臟病的篩查和診斷糖尿病合并慢性腎臟病的治療,DKD的三級預防策略,廖二元等.《內分泌學》,2010,1456-1457,DKD的預防措施,5,發(fā)生DKD后，避免使用對腎有損害的藥物,適時透析或胰腎聯(lián)合移植,6,廖二元等.《內分泌學》,2010,1456-1457,綜合管理血糖、血壓、血脂以防止、延

23、緩腎病及CVD進展,Molitch ME, et al. Kidney Int. 2015;87(1):20-30.,糖尿病腎病,,,終末期腎病,心血管疾病,,,,,,,,KDIGO：Kidney Disease Improving Global Outcomes RAAS: 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)CVD 心血管疾病,ADA關于血糖控制的推薦,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;

24、37(10):2864-83.ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊（糖尿病分冊）2015 年版,34,血糖綜合控制建議,血糖控制靶目標的調整：對于DKD患者，ADA推薦個體化的血糖控制策略。為防止或延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生，DKD患者的HbA1c推薦＜7%，但進展期DKD、有并發(fā)癥或預期壽命較短患者的HbA1c可以＞7%血糖控制強調綜合防控

25、：生活方式干預仍是DKD患者血糖綜合防控的基礎。對于透析前的DKD患者，優(yōu)質低蛋白飲食可以有效地降低血糖水平、減少蛋白尿、延緩DKD進展和改善患者預后；在低蛋白飲食的同時，補充酮酸可有效地避免營養(yǎng)不良的發(fā)生口服OAD：仍是首選對于絕大多數(shù)的早期DKD患者，低腎毒性的OAD仍是首選。無論是否合并其他并發(fā)癥，即使GFR在30～60 ml/（min·1.73m2）范圍內的患者使用二甲雙胍，其乳酸性酸中毒的發(fā)生率仍然非常低。英

26、、日等國的治療指南：已經將二甲雙胍的使用絕對禁忌放寬到30 ml/（min·1.73m2）胰島素的使用及自我血糖監(jiān)測：無論是使用短效、長效還是預混胰島素，都需要對胰島素劑量進行調整。推薦GFR在10～50 ml/（min·1.73m2）時減少25%的用量， GFR＜10 ml/（min·1.73m2）時減少50%的用量。自我血糖監(jiān)測（S

27、MBG）對于防止低血糖及胰島素治療方案的合理調整非常重要。,血糖控制原則,36,,37,,38,ADA關于血壓控制的推薦,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,RASI：腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,IRMA

28、 2研究,40,IRMA 2研究結果：300mg厄貝沙坦能延緩患者從微量白蛋白尿進展成明顯蛋白尿,IDNT研究,IDNT研究結果：厄貝沙坦組顯著降低主要復合終點即血清肌酐加倍、終末期腎臟疾病或所有原因所致死亡率的相對危險度,*厄貝沙坦從75mg增量至300mg維持劑量，氨氯地平從2.5mg增量至10mg,,IDNT研究顯示：厄貝沙坦減慢慢性腎功能不全和有明顯蛋白尿患者的腎功能進展IMRA2研究表明：300mg厄貝沙坦能延緩患者從微

29、量白蛋白尿進展成明顯蛋白尿,42,厄貝沙坦是SFDA批準唯一有“合并高血壓的2型糖尿病腎病”適應癥的ARB類降壓藥,指南引用的關于ARB類證據來源為：厄貝沙坦和氯沙坦其他ARB類沒有關于糖尿病腎病的研究證據,ACEI可以降低大血管事件，而ARB可以降低蛋白尿的進展和ESRD發(fā)生的風險,2015ADA糖尿病指南,原文,參考文獻,ADA關于調節(jié)血脂的推薦,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37

30、(10):2864-83.ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,2015年ADA指南不再設定LDL-C目標值，而是基于患者CV危險水平推薦中或高強度他汀,…… Most trials of statins and CVD outcomes tested specific doses of statins against placebo or other statins,

31、rather than aiming for specific LDL cholesterol goals. In light of this fact, the 2015 ADA Standards of Care have been revised to recommend when to initiate and intensify statin therapy (high versus moderate)based on ris

32、k profile .……,2015年ADA糖尿病指南,……大多數(shù)他汀與CVD終點的研究檢驗的是特定劑量他汀與安慰劑或其他他汀，而不是設定特定的LDL-C目標值?；谠撌聦?，2015年ADA指南變更為基于危險水平推薦何時起始和強化他汀治療(高強度 vs 中強度)……,ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,ADA關于糖尿病患者他汀治療的推薦,ADA. Diabetes Care

33、. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,*生活方式干預基礎上**CVD危險因素包括LDL-C≥2.6mmol/L、高血壓、吸煙、超重和肥胖***明顯CVD包括既往心血管事件或急性冠脈綜合征,Molitch ME, et al. Kidney Int. 2015;87(1):20-30.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.ADA. Dia

34、betes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.,,T2DM合并CKD需要綜合治療,血管鈣化是透析患者死亡的主要原因,Blacher J, et al. Hypertension. 2001 Oct;38(4):938-42.Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,一項前瞻性研究共納入110名（入組時間為1994年9月

35、至1998年6月，2000年12月31日終止隨訪）進行血透的的終末期腎病患者，評估包括鈣化在內的多種參數(shù)是否是心血管死亡和全因死亡的獨立預測因子。研究使用超聲檢測了患者冠脈動脈、腹主動脈、髂股動脈及下肢動脈的鈣化情況，檢測到鈣化的評分為1，未檢測到鈣化的評分為0，總分為所檢測四個部位的鈣化評分之和（0-4）。平均隨訪53個月。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)鈣化部位較多的患者生存率越低。,CAC（冠狀動脈鈣化積分）：基于Agatston對冠脈鈣化進行積分

36、量化，所得鈣化分數(shù)反映鈣化的嚴重程度。,一項研究（2000年9月至2002年12月）對比了使用司維拉姆或含鈣磷結合劑治療對新透析患者生存的影響。該研究是對一項RCT預設的次要終點事件（全因死亡）進行分析：129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療18個月后，其中127例患者完成了自隨機分組后中位44個月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線CAC＞400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4.5倍。,,,Goodman WG, London G, Aman

37、n K，et al,. Am J Kid Dis. 2004;43(3):572-579.,,,高鈣血癥GFR下降透析持續(xù)時間維生素D的服用全身性炎性反應正鈣平衡,血脂異常抽煙高血壓性別（男）局部炎性反應,高齡糖尿病高磷血癥,動 脈 內 膜 鈣 化 危 險 因 素,動 脈 中 膜 鈣 化 危 險 因 素,,動脈內膜鈣化：常發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊內動脈中膜鈣化：導致動脈壓增加及心室肥大，造成血液透析患者的高死亡率

38、,高磷血癥：血管鈣化重要的危險因素,動脈鈣化包括動脈內膜鈣化以及動脈中膜鈣化兩種類型，有研究表明CKD患者的動脈鈣化主要為中膜鈣化，鈣磷代謝紊亂會影響中膜鈣化進展,,,,遵循指南3D原則是有效降磷的關鍵,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.National Kidney F. Am J Kidney

39、 Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中華腎臟病學會。慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導。,,,,KDOQI、KDIGO和中國CSN指南均推薦磷管理重要的三種途徑,Diet,Dialysis,Drug,嚴格控制飲食，攝入低磷食物,充分透析,使用磷結合劑,磷結合劑的分類,非鈣非金屬類磷結合劑,如：司維拉姆，新一代磷結合劑，不含鋁、鈣、鑭等金屬元素,張佳龍, 等.臨床軍醫(yī)雜志. 2015, 43(12):

40、1312-15.,含鋁磷結合劑,如：氫氧化鋁，由于鋁在人體蓄積易導致鋁中毒，因此氫氧化鋁目前已很少使用,含鈣磷結合劑,如：碳酸鈣、醋酸鈣，長期服用可引起較嚴重的正鈣平衡，進而引起心血管病變及軟組織鈣化進展,非鋁非鈣含金屬類磷結合劑,如：碳酸鑭，長期服用需考慮其存在潛在安全性問題,碳酸司維拉姆——全新非鈣非金屬磷結合劑，不吸收無蓄積,結合磷酸鹽的同時，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積,結合磷酸鹽的同時，多余含鈣/含金屬磷結合劑被吸收入血

41、,含金屬磷結合劑作用機制,司維拉姆（多聚體）作用機制,諾維樂®（碳酸司維拉姆）中國產品說明書. 賽諾菲. 2013.,總結,T2DM患者合并CKD比例高、危害大應重視糖尿病合并慢性腎臟病的篩查和診斷規(guī)范診斷：指南推薦糖尿病患者采用白蛋白尿和eGFR進行腎病篩查， DKD 臨床診斷的提出規(guī)范監(jiān)測：指南推薦應動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能，隨著腎功能惡化需要增加監(jiān)測頻率規(guī)范治療：T2DM合并CKD需綜合治療，包括生活方式改變、