缺血性腦損傷的腦保護(hù)

1、缺血性腦損傷的腦保護(hù),缺血性腦損傷的病理生理機(jī)制-損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng),興奮性毒性梗死周圍去極化炎癥程序性細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在缺血后數(shù)秒至數(shù)周，4種機(jī)制發(fā)生在不同時(shí)間點(diǎn)，但有重疊并互相聯(lián)系,?興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元死亡,?級(jí)聯(lián)反應(yīng)都以興奮性毒性開(kāi)始,?發(fā)生時(shí)間極短（數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)）治療比較困難,梗死周圍去極化（periinfarct depolarization, PID）,這種去極化在缺血灶中心被觸發(fā)，以

2、不規(guī)律間歇擴(kuò)散到梗死周圍區(qū)，使梗死中心擴(kuò)展到半暗區(qū)時(shí)間窗：0h-12h(?),炎　癥,炎癥是由級(jí)聯(lián)反應(yīng)大量細(xì)胞毒性成分誘導(dǎo)的氧自由基和其它介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和致炎癥酶原產(chǎn)生的結(jié)果時(shí)間窗：6h-24h(?),程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death, PCD）,PCD是腦缺血觸發(fā)的另一類型細(xì)胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis）時(shí)間窗：數(shù)天-數(shù)周,腦缺血后生化學(xué)系列改變,腦缺血保護(hù)性治療的目的,消除急性缺血性損

3、傷后的生化紊亂，防止卒中進(jìn)展防止再灌注損傷延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，爭(zhēng)取和便于更多患者受益于溶栓治療減輕卒中后神經(jīng)系統(tǒng)殘疾所帶來(lái)的負(fù)擔(dān),目前研究現(xiàn)狀,神經(jīng)保護(hù)劑已數(shù)以百計(jì)，但是幾乎所有的保護(hù)劑在動(dòng)物模型中顯示出驚人的減輕腦損傷的作用，但是臨床試驗(yàn)中卻難以證明并確認(rèn)其保護(hù)神經(jīng)的療效。,1、亞低溫,1978年Busto首次提出全身亞低溫腦保護(hù)概念 采用物理手段將全身體溫下降至32℃-35 ℃水平，既可避免深低溫的副作用，在保護(hù)神經(jīng)元缺血性

4、損害方面，療效與深低溫相同。,實(shí)驗(yàn)證實(shí)34℃對(duì)腦組織缺血有保護(hù)作用，且對(duì)心血管系統(tǒng)損害也較輕，故常將34℃作為控制腦溫的標(biāo)準(zhǔn)，控制大腦溫度比直腸溫度更可靠。,亞低溫持續(xù)時(shí)間大多數(shù)主張2-5天復(fù)溫基本上采用每1-2天升1℃的緩慢升溫方式，復(fù)溫速度每小時(shí)不超過(guò)0.1℃，若快速?gòu)?fù)溫會(huì)因腦溫急劇上升而發(fā)生急性腦腫脹。,腦缺血后實(shí)施亞低溫治療越早越好，具體的時(shí)間窗需根據(jù)缺血嚴(yán)重程度而定，一般認(rèn)為再灌注前及中實(shí)施為佳，這樣可以有效地避免再灌注損傷

5、，提高亞低溫的腦保護(hù)作用。,伴有嚴(yán)重心肺腎疾病、休克、血液凝固系統(tǒng)障礙的病人不適用亞低溫治療。藥物降溫?zé)o腦保護(hù)效果。,亞低溫的主要并發(fā)癥,全身感染 尤其在復(fù)溫期可發(fā)生嚴(yán)重感染，最常見(jiàn)感染源有肺、泌尿系、導(dǎo)管，長(zhǎng)期臥床可引起深部靜脈血栓，鼻導(dǎo)管可引起副鼻竇炎，鼓膜溫度探針留置可造成鼓膜損傷及中耳炎。,電解質(zhì)紊亂 導(dǎo)入期和冷卻期的電解質(zhì)異常中，低K+血癥是重要的，原因：① K+ 向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)；②作為腸液進(jìn)入消化道流失；③尿中排

6、泄；故應(yīng)每12h進(jìn)行一次常規(guī)電解質(zhì)測(cè)定。,凝血障礙 血小板減少和血小板凝聚力障礙可導(dǎo)致凝血障礙。血小板減少原因有：低溫使血小板變形、貯存入肝竇、脾臟等。抑制免疫功能。,Kammersgoard (2000)對(duì)意識(shí)清醒的急性卒中病人輕度降溫（36.8℃~35.5 ℃ ）取得可能有益的效果。但也有人認(rèn)為對(duì)急性缺血性卒中可能會(huì)有不利作用。建議值得進(jìn)行大規(guī)模、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。,亞低溫對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括：,降低糖代謝率和耗

7、氧量抑制興奮性氨基酸（EAAs）遞質(zhì)的釋放增加神經(jīng)元內(nèi)泛素的合成抑制自由基的產(chǎn)生,抑制具有細(xì)胞毒性的一氧化氮、白三烯、去甲腎上腺素的生成和釋放保護(hù)蛋白激酶（PKC）和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（CAMPKⅡ）的活性，抑制磷脂酶A2（PLA2）的激活保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，改善缺血后低灌注及過(guò)度灌注損傷促進(jìn)即早基因（IEGs）如C-fos、C-jun表達(dá)與產(chǎn)物合成，使腦對(duì)缺血耐受,抑制神經(jīng)元凋亡抑制膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)白介

8、素1-β改變腦缺血區(qū)DNA與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合活性，抑制核DNA裂解，促進(jìn)再灌注后蛋白質(zhì)合成的恢復(fù),2、鈣通道阻滯劑,尼莫地平在動(dòng)物模型中有神經(jīng)保護(hù)作用，但大量臨床試驗(yàn)的確切療效有不同意見(jiàn)國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)效，且因低血壓而中止試驗(yàn)以前認(rèn)為缺血后6-12h應(yīng)用有效，12-48h無(wú)效，48h后后果更差目前認(rèn)為早用晚用均無(wú)效N型阻滯劑Ziconotide(SNX-111)前景看好，目前正在做III期臨床實(shí)驗(yàn),3、抗EAAs毒性作用藥物,

9、3.1 減少突觸前膜谷氨酸（Glu）釋放,3.1.1 鈉離子通道阻滯劑,阻斷電壓依賴性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87）以上三藥動(dòng)物試驗(yàn)均有效，BW619C89的開(kāi)發(fā)由于 CNS毒性而被推遲,3.1.1 鈉離子通道阻滯劑,卡馬西平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效Fosphenytoin，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，Ⅲ期臨床無(wú)效阿樸長(zhǎng)春胺酸乙酯（Vinpocetine），有益智作用

10、，可改善腦代謝和血液流變學(xué),3.1.2 利魯唑（riluzole）,商品名為力如太（rilutek），是唯一經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療ALS的藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在局灶性和全腦缺血模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。主要藥理學(xué)性質(zhì)是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Glu能神經(jīng)傳導(dǎo)，其抗Glu作用涉及數(shù)個(gè)突觸前和突觸后過(guò)程：①使電壓依賴性鈉通道失活，從而阻滯去極化引起的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏募せ?；②作用于Glu能神經(jīng)突觸前膜，抑制EAAs釋放；③直接但非競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯EAA

11、s受體；④激活一個(gè)G-蛋白依賴的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，進(jìn)而激活特異酶如腺苷酸環(huán)化酶,3.1.3羅吡唑（Lubeluzole）,是一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，為化學(xué)合成的苯噻唑衍生物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床應(yīng)用療效令人鼓舞。它通過(guò)抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導(dǎo)NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預(yù)急性缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)步驟，保護(hù)缺血半暗帶的神經(jīng)元，促進(jìn)腦細(xì)胞的存活。,3.1.3羅吡唑（Lubeluzole）,歐洲進(jìn)行的安慰劑對(duì)照的多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，

12、在頸動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死發(fā)病后6h內(nèi)靜滴7.5mg本品，隨后每天靜滴10mg共5天，兩周后的療效評(píng)價(jià)，治療組的病死率下降11.1%，受損神經(jīng)功能的康復(fù)率有提高。1997年開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)效，此藥已停止臨床試驗(yàn)。,3.1.4 鉀通道開(kāi)放劑,ATP敏感鉀通道（KATP）開(kāi)放劑是目前研究最多，應(yīng)用最廣泛的鉀通道開(kāi)放劑,3.1.4 鉀通道開(kāi)放劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明KATP開(kāi)放劑能明顯擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，明顯減少腦缺血的腦梗死體積，對(duì)腦血管痙攣具有

13、明顯的解痙作用，可拮抗谷氨酸引起的神經(jīng)元興奮毒性，對(duì)Glu受體NMDA介導(dǎo)的腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用，有預(yù)防海馬CA1區(qū)神經(jīng)元發(fā)生遲發(fā)性損傷的作用。,3.1.4 鉀通道開(kāi)放劑,目前已上市的KATP開(kāi)放劑多屬大分子化合物，不易透過(guò)BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但已有的研究結(jié)果已展示了令人振奮的前景，為抗腦缺血治療開(kāi)辟了一條新途徑。今后研究的熱點(diǎn)將是研制高組織選擇性，易透過(guò)BBB的KATP開(kāi)放劑。BMS-204352正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)

14、。,3.1.5腺苷攝取抑制劑（Propentofylline）,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)均有效抑制腺苷攝取，提高內(nèi)源性腺苷在突觸的濃度，進(jìn)而激活腺苷A1受體，減少Glu釋放，改善腦內(nèi)葡萄糖代謝，預(yù)防PCD不產(chǎn)生行為精神障礙同時(shí)激活腺苷A2受體，產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)，導(dǎo)致低血壓、心功能改變，已終止研究,4、阻斷突觸后膜Glu受體,4.1 Glu受體拮抗劑,EAAs受體包括：NMDA受體AMPA受體KA受體親代謝谷氨酸受體L-AP4受體

15、以前二者與腦缺血關(guān)系最為密切,,右嗎喃（dextrorphan）、,Selfotel（CGS 19755)、,Aptiganel (cerestat, CNS 1102),?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床試驗(yàn)均失敗,?副作用大，精神障礙，心血管抑制，神經(jīng)元空泡形成和壞死,4.1.1　NMDA受體拮抗劑,4..1.2 NMDA受體亞型拮抗劑,*NPS 1506動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有神經(jīng)保護(hù)作用治療劑量無(wú)其它非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體亞型阻滯劑的副作用已完成Ⅰ

16、期臨床試驗(yàn),*CP 101，606（ceresine）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：可降低血清、腦脊液乳酸濃度，延遲細(xì)胞毒性水腫出現(xiàn)，減少梗塞體積Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)閉塞性卒中有效，對(duì)健康成人和重癥卒中患者均具良好耐受性，為目前評(píng)價(jià)最高的神經(jīng)保護(hù)藥物,,4.1.2 NMDA受體亞型拮抗劑,4..1.3 選擇性NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑 GV 150526,阻斷甘氨酸結(jié)合，然后阻斷Glu激活受體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效血液動(dòng)力學(xué)和CNS副作用很少Ⅲ期臨床試

17、驗(yàn)結(jié)果陰性,4.1.4 選擇性NMDA受體聚胺位點(diǎn)拮抗劑,*ifenprodil：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可減輕缺血再灌注損傷和腦水腫*eliprodil：減少卒中模型梗死體積副作用為Q-T間期延長(zhǎng)、頭暈Ⅲ期臨床試驗(yàn)因缺乏療效而中止,4..1.5 選擇性AMPA受體拮抗劑　　　PNQX,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可減少梗死體積相對(duì)不溶于水而有腎臟毒性第二代藥物水溶性很好，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),4.2 鎂劑,鎂對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用在動(dòng)物體外和體內(nèi)實(shí)

18、驗(yàn)中已得到很好的證實(shí)。一個(gè)大規(guī)模多中心國(guó)際性MgSO4治療卒中試驗(yàn)正在進(jìn)行。,4.2 鎂劑,鎂對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制是：?、僮铚﨓AAs介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流；?、谕ㄟ^(guò)血管介質(zhì)（5-HT，PGD2a）、抗血管痙攣、舒張腦循環(huán)　增加缺血局部的腦血流量；?、鄹?jìng)爭(zhēng)磷脂離子連接位點(diǎn)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；,④抑制缺血神經(jīng)元的去極化；⑤穩(wěn)定血小板膜，抑制血小板聚集?！　　∮捎?鎂具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，且價(jià)格便宜，來(lái)源廣，副作用少，故將

19、成為臨床上應(yīng)用的重要神經(jīng)保護(hù)劑。,5、GABA受體激動(dòng)劑,γ氨基丁酸（GABA）是哺乳動(dòng)物內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，引起跨突觸后膜的氯離子內(nèi)流的增加和超級(jí)化， 而這些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受體激動(dòng)劑氯美噻唑（clomethiazole）已在各種動(dòng)物模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，可減少梗塞體積。,5 、GABA受體激動(dòng)劑,臨床Ⅱ期研究顯示，以75mg/Kg的劑量治療急性缺血性卒中是安全的，對(duì)缺血性中風(fēng)病人的長(zhǎng)期結(jié)果無(wú)益。但

20、分組分析顯示氯美噻唑?qū)V泛性缺血性損傷病人有顯著的療效。針對(duì)這類特定病人群Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。,6、蛋白生長(zhǎng)因子,各種腦損傷的動(dòng)物模型已經(jīng)表明生長(zhǎng)因子具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。這些生長(zhǎng)因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NTs包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-?)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）。在腦發(fā)育及缺血性腦損傷過(guò)程中這些生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，這似乎表明生長(zhǎng)因子

21、可激活這些促生存基因和神經(jīng)保護(hù)基因的表達(dá)。這些基因產(chǎn)生或許包括自由基清除酶、鈣結(jié)合蛋白和抗凋亡蛋白。,6、蛋白生長(zhǎng)因子,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族目前有9個(gè)（FGF 1-9），其中bFGF為FGF2，它由Shing等于1984年首次從腫瘤細(xì)胞中提取出來(lái)。bFGF是一種具有多種生物活性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。,和腦內(nèi)其它生長(zhǎng)因子相比，bFGF獨(dú)具促進(jìn)腦皮質(zhì)細(xì)胞的分化功能，而且在生理濃度就具備這種功能，它是影響腦的退化和再生的主要成分。,bFGF是在中

22、風(fēng)動(dòng)物模型中研究得最廣泛的多肽類生長(zhǎng)因子，在局灶性缺血/再灌注模型中，發(fā)現(xiàn)用bFGF處理的動(dòng)物其梗死體積可減少40-50%，這些動(dòng)物缺血后感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙也有相應(yīng)的減輕。bFGF超量表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)缺血性損傷更加耐受。,bFGF對(duì)腦缺血的保護(hù)作用,減少局灶性腦缺血時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，可能與Bcl-2基因表達(dá)上調(diào)，抑制Bax基因表達(dá)有關(guān)。顯著促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)，促進(jìn)軸突網(wǎng)絡(luò)的形成。通過(guò)影響特殊的鈣調(diào)節(jié)機(jī)制和能量代謝來(lái)穩(wěn)定Ca 2+平衡。

23、通過(guò)ERK1/ERK2磷酸化來(lái)促進(jìn)神經(jīng)元存活。,增加膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量增加開(kāi)放的毛細(xì)血管數(shù)目增加半影區(qū)的血供，減少梗死面積促進(jìn)新生血管的形成和毛細(xì)血管的修復(fù)對(duì)抗NMDA的毒性，減輕Ca 2+誘導(dǎo)的皮質(zhì)、海馬神經(jīng)元損傷。,bFGF不能穿透正常的血腦屏障（BBB），但實(shí)驗(yàn)顯示可穿透大鼠腦缺血區(qū)的BBB，這為bFGF治療大鼠缺血性腦損傷帶來(lái)了希望,國(guó)外在對(duì)bFGF治療的病人中進(jìn)行早期過(guò)渡性分析中發(fā)現(xiàn)有血壓下降這一常見(jiàn)的副作用，故

24、bFGF的臨床試驗(yàn)已停頓，導(dǎo)致血壓下降的原因是bFGF可刺激NO合成增加，是一種強(qiáng)效擴(kuò)血管劑。,最近國(guó)外發(fā)現(xiàn)小劑量bFGF與胞二磷膽堿合用，治療腦梗死有協(xié)同作用，并可減輕或避免副作用。,6、蛋白生長(zhǎng)因子,IGF-1是一種多肽，眾多實(shí)驗(yàn)研究表明它對(duì)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有明顯的營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用。局灶腦缺血再灌注后，經(jīng)側(cè)腦室一次性給予IGF-1，可以明顯減少缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞脫失，減輕腦損傷。但因經(jīng)側(cè)腦室給藥，創(chuàng)傷較大，病人難以接受，臨床上可行腰穿給

25、藥，有可能取得同樣效果。最近有關(guān)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明：IGF-1可透過(guò)BBB，故本品有可能作為一種腦保護(hù)劑用于腦缺血治療。,7、神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物,神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。對(duì)動(dòng)物缺血模型研究有效，臨床研究結(jié)果不一致。,7、神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物,GM1神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及：　①抑制持續(xù)性Ca2+內(nèi)流；?、谕ㄟ^(guò)干涉 PKC在胞膜的磷脂酰結(jié)合點(diǎn)而抑制PKC從胞液向胞　　膜的轉(zhuǎn)位

26、，縮短Glu受體過(guò)度激活導(dǎo)致的PKC轉(zhuǎn)位延長(zhǎng)，減輕　PKC活性升高從而抑制興奮性毒性發(fā)生；?、劬S持細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶及Ca2+ -Mg2+-ATP酶的活性，維持　細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡；　?、芗せ瞽h(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）；?、蒿@著減少Glu導(dǎo)致的自由基和NO生成，繼而減少神經(jīng)細(xì)胞的死　亡。,8、自由基清除劑,21-氨基類固醇是一類具有抗氧化活性的藥物，研究最多的是tirilazad mesylate，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)局

27、灶性腦缺血的大鼠模型有效。在6項(xiàng)1757例卒中病人臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)用藥組3個(gè)月時(shí)病人獨(dú)立生活能力的比例增加。但中風(fēng)發(fā)生后6h內(nèi)應(yīng)用本品的另一臨床試驗(yàn)未能顯示出對(duì)患者的功能恢復(fù)有任何促進(jìn)作用。,8、自由基清除劑,Tirilazad對(duì)腦損傷保護(hù)作用的機(jī)制是?、僖种畦F催化反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生；?、谥苯忧宄|(zhì)超氧基（LOO.）,阻斷自由基鏈　式反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；?、垡种凭S生素E的氧化分解；　?、苤苯咏档土u自由基（*OH）；　⑤穩(wěn)

28、定細(xì)胞膜，阻斷花生四烯酸的釋放；　⑥維持代謝率，減少乳酸堆積；?、咭种埔谎趸厦福∟OS）。,8、自由基清除劑,聚乙二醇共軛的SOD（PEG-SOD）已在動(dòng)物模型中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，但由于它對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷病人缺乏臨床效能，故尚未對(duì)中風(fēng)病人進(jìn)行試驗(yàn)。依布硒啉（ebselen）是一種含硒的有機(jī)化合物，它通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化酶樣作用發(fā)揮抗氧化能力，能抑制膜磷脂的過(guò)氧化和花生四烯酸的氧化酶，減少自由基生成。通過(guò)活化的白細(xì)胞阻斷超氧陰離

29、子的產(chǎn)生，抑制NOS活性。,8、自由基清除劑,在臨床試驗(yàn)中，ebsele 可降低缺血性中風(fēng)病人的梗塞體積并改善其功能，每日口服300mg安全有效，發(fā)病24h內(nèi)口服者改善更為顯著，被認(rèn)為是一種很有應(yīng)用前景的神經(jīng)保護(hù)劑。,9、抗炎劑,缺血后的炎性反應(yīng)是腦缺血后繼發(fā)性損傷機(jī)理的一部分。這種繼發(fā)性反應(yīng)的分子變化過(guò)程是藥物治療的潛在目標(biāo)。由于缺血后的炎性反應(yīng)是一種遲發(fā)性過(guò)程，它在缺血性損害發(fā)生后幾小時(shí)開(kāi)始持續(xù)數(shù)天，因此針對(duì)炎癥的治療就比其它 的神

30、經(jīng)保護(hù)治療方法如阻斷谷氨酸受體激活有更長(zhǎng)的治療時(shí)間窗。,9、抗炎劑,一種已被廣泛探討的抗炎策略是抑制缺血后炎癥細(xì)胞特別是中性白細(xì)胞的浸潤(rùn)。以下幾種方法已在動(dòng)物模型中研究過(guò)并證實(shí)其具有相當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)作用：抗嗜中性白細(xì)胞單克隆抗體；嗜中性白細(xì)胞抑制因子；抗CD11b/CD18抗體和抗ICAM抗體；IL-1受體拮抗劑。,ICAM-1抗體（enlimomab）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可減輕卒中損傷，但臨床試驗(yàn)無(wú)效因發(fā)熱、感染、肺炎發(fā)生率較高，使用藥組死亡率增

31、高,針對(duì)CD18復(fù)合物的抗人白細(xì)胞抗體Hu23F2G在小鼠MCAO模型中可減輕缺血性損傷，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，因是人化抗體，副作用較少，Ⅲ期臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期效果，于2000年4月終止。,嗜中性粒細(xì)胞抑制因子（NIF），阻斷嗜好中性細(xì)胞的激活，以及隨后的從血液移行進(jìn)入損傷組織，可阻斷再灌注過(guò)程中的急性炎癥反應(yīng)。正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),胞二磷膽堿（citicoline）抗炎劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,促進(jìn)細(xì)胞膜的合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少膜崩解和自由基生成

32、增強(qiáng)細(xì)胞的膽堿儲(chǔ)備可減少中風(fēng)模型的梗塞體積，促進(jìn)功能恢復(fù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明安全但無(wú)效最近報(bào)道每天2000mg劑量有效,環(huán)氧化酶（COX）是花生四烯酸代謝為前列腺素的催化酶，其誘導(dǎo)型COX2在神經(jīng)元死亡中起著重要作用，選擇性COX2抑制劑可能阻止神經(jīng)元死亡。新的非類固醇類抗炎藥如NS-389、SC-58128是COX2選擇性抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)作用，且這類藥很少影響腎臟和消化道，對(duì)血小板無(wú)作用，有潛在的應(yīng)用前景,

33、美滿霉素（minocycline）是一種具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中風(fēng)模型中缺血后4小時(shí)使用minocycline可減少皮質(zhì)梗塞體積63%。另外如四環(huán)素（tetracycline）和強(qiáng)力霉素（doxycycline）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)對(duì)缺血后神經(jīng)元有保護(hù)作用,10、一氧化氮合酶抑制劑（NOS）,在腦缺血后期及再灌注期，過(guò)量的NO必將影響半暗帶受損神經(jīng)元的存活，而NOS抑制劑可以阻斷NO的強(qiáng)烈損傷作用，減輕BBB的破壞及腦組織和血管的損

34、傷，使缺血半暗帶得到保護(hù)，從而減小梗死體積。,非選擇性NOS抑制劑,L-硝基-精氨酸甲酯（L-NAME）L-硝基-精氨酸（L-NA）L-單甲基-精氨酸早酯（L-NMMA）由于對(duì)三種NOS（eNOS、nNOS、iNOS）都可能抑制，故對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果互相矛盾,選擇性nNOS抑制劑,7-硝基吲唑（7-nitroindazole）不影響血管反應(yīng)性，但在大鼠中風(fēng)模型中可以降低大約70%的皮質(zhì)梗塞體積,選擇性iNOS抑制劑氨基胍（amin

35、oguanidine）,在大鼠中風(fēng)模型中缺血后給予本品，可以減輕缺血性腦損害，并有助于神經(jīng)功能恢復(fù)延遲24h治療仍有保護(hù)作用，臨床應(yīng)用前景令人關(guān)注,11、蛋白酶抑制劑,Caspase（半胱氨酸蛋白酶家族）在凋亡級(jí)聯(lián)的信號(hào)啟動(dòng)階段和執(zhí)行階段都起著重要的作用。在中風(fēng)的動(dòng)物模型中caspase抑制劑可以阻斷細(xì)胞死亡并保護(hù)神經(jīng)功能。Caspase抑制劑的治療窗比谷氨酸受體拮抗劑長(zhǎng)得多，因?yàn)槿毖蟮蛲鏊坪跏且环N遲發(fā)的方式發(fā)生的。,11、蛋白酶抑

36、制劑,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)caspase抑制劑zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保護(hù)缺血神經(jīng)元。目前正在開(kāi)發(fā)caspase抑制劑以便將來(lái)用于治療具有凋亡特征的包括中風(fēng)在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,11、蛋白酶抑制劑,另一蛋白酶家族稱為鈣激活的中性蛋白酶或calpains，對(duì)凋亡和細(xì)胞骨架降解都有重要意義。神經(jīng)元性calpains在腦缺血后被激活，可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和細(xì)胞死亡。Calpain拮抗劑leupeptin可有效

37、地保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的完整性并防止細(xì)胞死亡。,11、蛋白酶抑制劑,最近人們發(fā)現(xiàn)，即使是在大鼠缺血后6小時(shí)才應(yīng)用calpain抑制劑MDL28170還可以降低梗塞體積。今后的目標(biāo)是研究出選擇性和通透性好的calpain抑制劑，以期最終應(yīng)于臨床。國(guó)外已有人用重組DNA技術(shù)構(gòu)建人類calpain，擬在此基礎(chǔ)上研制出安全有效的calpain抑制劑，這方面的研究如有突破，將給腦缺血的治療帶來(lái)生機(jī)。,13電刺激小腦頂核,近20年來(lái)國(guó)外陸續(xù)報(bào)道電和（或）

38、化學(xué)刺激動(dòng)物腦的不同部位可以明顯增加局部腦血流量（rCBF），后證明對(duì)rCBF有強(qiáng)大影響的神經(jīng)控制中樞位于小腦頂核（cerebellar fastigial nucleus, CFN）,從1983年起一系列研究證實(shí)電刺激CFN能縮小腦梗死體積，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，在預(yù)先給予電刺激CFN后即刻至10-12d的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行MCAO仍有效，提示可起到預(yù)防性腦保護(hù)作用。,Reis等（1997）提出條件性中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)（conditioned

39、central neurogenic neuroprotection, CCNN）,CCNN是機(jī)體本身固有的，受內(nèi)外環(huán)境刺激后被激活，使大腦對(duì)缺血缺氧等傷害性刺激的耐受性增高，并可持續(xù)一段時(shí)間的一種自身保護(hù)機(jī)制。,電刺激CFN可啟動(dòng)CCNN，通過(guò)激活一系列神經(jīng)反射而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。而電刺激近頂核的結(jié)構(gòu)如小腦齒狀核、小腦白質(zhì)不引起類似反應(yīng)。,機(jī)制,增加缺血腦組織血流量增強(qiáng)缺血半暗帶神經(jīng)元膜電位的穩(wěn)定性降低腦組織細(xì)胞外Glu含量抑制

40、腦血管免疫炎癥反應(yīng),下調(diào)nNOSmRNA、iNOSmRNA、NF-κB表達(dá)，減少腦組織的白細(xì)胞浸潤(rùn)下調(diào)PKC激活、鈣蛋白酶活性及Caspase-3mRNA,上調(diào)缺血腦區(qū)HSP70、bcl-2mRNA、凋亡抑制蛋白mRNA、CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43mRNA及5-HT表達(dá)，從而減少神經(jīng)元壞死與凋亡,電刺激CFN，無(wú)創(chuàng)，安全，臨床上應(yīng)用于腦卒中、腦外傷、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞等均取得預(yù)期療效，有望用于腦卒中高危人

41、群的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，值得進(jìn)一步深入研究。,臨床試驗(yàn)失敗的原因,動(dòng)物研究和人體研究的巨大差異缺血機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜不能耐受的副作用難以評(píng)估不同的卒中類型臨床試驗(yàn)不合格，多數(shù)患者就診時(shí)超過(guò)治療時(shí)間窗,新的神經(jīng)保護(hù)劑的臨床前研究規(guī)范,至少一個(gè)種屬動(dòng)物，在合適的血清濃度下有合適的劑量反應(yīng)曲線，包括最大耐受量和最小有效劑量卒中發(fā)作后給藥，在治療時(shí)窗內(nèi)有效在隨機(jī)雙盲研究中使用合適的生理監(jiān)測(cè)指標(biāo)，有效作用需要在2個(gè)或2個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室重復(fù)，其中至少

42、一個(gè)實(shí)驗(yàn)室與資助廠家無(wú)關(guān),在急性和慢性缺血?jiǎng)游镅芯恐?，療效判定?yīng)該包括梗死面積和功能測(cè)定開(kāi)始在小型動(dòng)物（如嚙齒類）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用持續(xù)閉塞模型。在特殊機(jī)制藥物研究中，使用再灌注模型。作為一類藥物在臨床前研究中應(yīng)該考慮大動(dòng)物研究（如貓和靈長(zhǎng)類動(dòng)物）資料應(yīng)該發(fā)表或被高級(jí)別的綜述引用。,展 望,神經(jīng)保護(hù)劑的單一或聯(lián)合應(yīng)用都涉及治療時(shí)間窗問(wèn)題。隨著成像技術(shù)的進(jìn)步（如彌散/灌注MRI鑒別缺血半暗帶技術(shù)成熟），臨床醫(yī)生可以根據(jù)是否存在缺血半

43、暗帶，把握時(shí)機(jī)，確定個(gè)體化的治療方案。人們應(yīng)尋找和開(kāi)發(fā)新的缺血神經(jīng)保護(hù)劑；同時(shí)試圖采用雞尾酒（cocktail）配方和作用于不同環(huán)節(jié)上藥物的序貫療法。目前認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用恢復(fù)腦血流和神經(jīng)保護(hù)治療對(duì)人類缺血性卒中最有效。,謝 謝,12、巴曲酶的腦保護(hù)作用,12.1　對(duì)腦缺血實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型神經(jīng)病理學(xué)和神　　經(jīng)行為學(xué)的影響明顯減少局灶性缺血側(cè)腦組織的含水量縮小腦梗死的體積改善能量代謝，縮小半影區(qū)減少缺血再灌注造成的神經(jīng)元的死亡,12.

44、2　對(duì)腦缺血后能量代謝的影響抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血后細(xì)胞外液中腺苷及代謝產(chǎn)物的增加間接抑制自由基的產(chǎn)生緩解血管痙攣和抑制血小板聚集抑制NA+-K+-ATP酶和Ca++-ATP酶活性的下降,12.3　對(duì)EAA遞質(zhì)的影響抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血后EAAs的釋放而造成的興奮性毒性間接減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載和自由基的產(chǎn)生,12.4　對(duì)腦缺血時(shí)自由基產(chǎn)生的影響抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）升高和SOD及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的活性下降

45、減少腦梗死患者血清中LPO的含量，提高SOD的活性體外實(shí)驗(yàn)表明有清除超氧陰離子的作用,12.5　對(duì)NO神經(jīng)毒性的影響抑制缺血造成的NO含量的增高抑制缺血造成的NOS基因表達(dá)的增強(qiáng)增強(qiáng)eNOS的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO,12.6　巴曲酶的擴(kuò)血管作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有明顯的擴(kuò)張血管作用，并呈 劑量依賴性去除內(nèi)皮細(xì)胞后擴(kuò)血管作用明顯減弱，并伴 隨NO2－含量、NOS活性和L-Arg轉(zhuǎn)運(yùn)能力的下降對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血