腎上腺疾病

1、腎上腺疾病的外科治療Surgical Treatment of Adrenal Medulla Diseases,鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院鄭州大學(xué)泌尿外科研究所王曉甫,腎上腺的解剖結(jié)構(gòu),腎上腺為成對的內(nèi)分泌器官，位于腹膜后隙，腎上極內(nèi)上前方，與腎一起被包于腎筋膜和脂肪囊內(nèi)，但它的脂肪囊是獨立的。左側(cè)呈新月形，右側(cè)呈三角形。,腎上腺的組織結(jié)構(gòu),腎上腺組織學(xué)結(jié)構(gòu)分為皮質(zhì)(cortex)和髓質(zhì)(medulla)兩部分，皮質(zhì)

2、占90％，分泌醛固酮、皮質(zhì)醇及少許雄性激素。腎上腺髓質(zhì)占10％，主要分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。腎上腺各部位分泌功能異常皆可引起不同的疾病。,腎上腺皮質(zhì),腎上腺皮質(zhì)按細(xì)胞排列從外向內(nèi)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層功能不同的細(xì)胞結(jié)構(gòu) 組成。球狀帶分泌鹽皮質(zhì)類固醇，主要是醛固酮，調(diào)節(jié)水鹽代謝；束狀帶分泌糖皮質(zhì)類固醇，主要是皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝；網(wǎng)狀帶分泌性激素，主要是雄激素。,腎上腺皮質(zhì)鏡下結(jié)構(gòu) HE染色,,常見腎上腺外

3、科疾病類型,原發(fā)性醛固酮增多癥（primary hyperaldosteronism）,皮質(zhì)醇癥（hypercortisolism）,兒茶酚胺增多癥,嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤 （pheochrocytoma/paraganglioma） 腎上腺髓質(zhì)增生（adrenal medulla hyperplasia),醛固酮增多癥,醛固酮增多癥,概念病理分型和病理生理臨床表現(xiàn)診斷和鑒別診斷治療圍手術(shù)期處理,醛固酮增多癥不

4、同原因造成腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過量的醛固酮，引起高血壓、低血鉀、低血漿腎素活性和堿中毒為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。原發(fā)性醛固酮增多癥 primary hyperaldosteronism, PHA繼發(fā)性醛固酮增多癥 secondary hyperaldosteronism, SHA,原發(fā)性醛固酮增多癥 primary hyperaldosteronism, PHA,簡稱原醛癥。腎上腺皮質(zhì)分泌過量的醛固酮激素，引

5、起以高血壓、低血鉀、低血漿腎素活性（plasma rennin activity，PRA）和堿中毒為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，又稱Conn綜合征。原發(fā)性醛固酮增多癥病因不明，可能與遺傳有關(guān),PHA病理分型和病理生理,特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA） 50-60%醛固酮腺瘤（APA） 40-50%單側(cè)腎上腺增生（UNAH） 1-2%分泌醛固

6、酮的腺癌 ﹤1%家族性醛固酮增多癥（FH）FH-Ⅰ（糖皮質(zhì)激素可抑制）FH-Ⅱ （糖皮質(zhì)激素不可抑制）異位分泌醛固酮的腫瘤 ﹤1%,腎素及其分泌調(diào)節(jié)(一),腎內(nèi)機制 感受器位于入球小動脈的牽張感受器和致密斑，前者能感受腎動脈灌注壓，后者能感受流經(jīng)該處小管液中的Na+量。腎動脈灌注壓降低→入球小動脈壁受牽拉的程度減小→腎素釋放增加

7、；反之腎素釋放減少。腎小球濾過率降低→流經(jīng)致密斑小管液中的Na+量減少→腎素釋放增加；反之腎素釋放減少。神經(jīng)機制 腎交感神經(jīng)興奮→去甲腎上腺素→近球細(xì)胞的β腎上腺素能受體→直接刺激腎素釋放；反之腎素釋放減少。如：急性失血。體液機制 血液循環(huán)中的腎上腺素、去甲腎上腺素，腎內(nèi)生成的PGE2和PGI2→腎素釋放增加；ANGⅡ、血管升壓素、心房鈉尿肽、內(nèi)皮素、NO→腎素釋放減少。,腎素及其分泌調(diào)節(jié)(二),血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）的功能

8、 強烈的血管收縮作用、醛固酮分泌、促使近端小管重吸收Na+。醛固酮的功能 遠(yuǎn)端小管和集合管重吸收H2O、Na+，促使K+的排泌。腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的組成 腎素（由腎臟的近球細(xì)胞產(chǎn)生）作用于血管緊張素原（肝合成）生成血管緊張素Ⅰ（ANG?、瘢笳咴谘芫o張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下生成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ在血管緊張素酶A（氨基肽酶A）的作用下生成血管緊張素Ⅲ，血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅲ作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶產(chǎn)生醛

9、固酮。,病理及病理生理,醛固酮增加，將反饋性抑制腎素及血管緊張素，導(dǎo)致后者血漿中含量減少。過量的醛固酮作用于腎遠(yuǎn)曲小管，鈉–鉀交換增加，鈉水潴留、低血鉀，導(dǎo)致高血壓和堿中毒。除腎上腺的病理改變外，腎臟可因長期缺鉀引起近曲小管、遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞變性，嚴(yán)重者散在性腎小管壞死，腎小管功能重度紊亂。常繼發(fā)腎盂腎炎，可有腎小球透明變性。長期高血壓可致腎小動脈硬化。慢性失鉀致肌細(xì)胞蛻變，橫紋消失。堿中毒時細(xì)胞外液游離鈣減少，加上醛固

10、酮促進(jìn)尿鎂排出，故可出現(xiàn)肢端麻木和手足抽搐。,特發(fā)性醛固酮增多癥Idiopathic hyperaldosteronism, IHA,為雙側(cè)腎上腺局灶性、彌漫性結(jié)節(jié)樣增生。占PHA的50-60%，臨床癥狀一般較輕，對血管緊張素敏感，腎素雖受抑制，但腎素對體位改變及其它刺激有反應(yīng)。IHA伴雙側(cè)腎上腺增生的發(fā)病機制不明確。,醛固酮腺瘤aldosterone-producing adenomas,APA,占PHA的40-50%具自主分

11、泌功能腫瘤直徑一般1-2cm，單側(cè)約占90%,AⅡ刺激試驗發(fā)現(xiàn)：腺瘤為醛固酮的唯一來源AⅡ-R醛固酮腺瘤 對AⅡ有反應(yīng)，皮質(zhì)醇未抑制AⅡ-U醛固酮腺瘤對AⅡ無反應(yīng)，皮質(zhì)醇氧和產(chǎn)物18-羥皮質(zhì)醇、18-氧代皮質(zhì)醇過度產(chǎn)生。皮質(zhì)醇被抑制,單側(cè)腎上腺增生unilateral adrenal hyperplasia,UNAH,PHA的1-2%高血壓、低血鉀的典型表現(xiàn)單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性增生可能為APA的早期或者特發(fā)

12、性醛固酮增多多癥發(fā)展到一定時間的變型。,分泌醛固酮的腺癌,罕見，約占1%，腫瘤直徑多≥5cm，形態(tài)不規(guī)則，分泌醛固酮，可能同時分泌糖皮質(zhì)激素和性激素。文獻(xiàn)報道顯示：圍手術(shù)期死亡率20%，復(fù)發(fā)率70%，復(fù)發(fā)中位時間17個月，5年生存率52%。,家族性醛固酮增多癥familial hyperaldosteronism, FH,FH-Ⅰ糖皮質(zhì)激素治療敏感性醛固酮增多癥，常染色體顯性遺傳病，為8號染色體基因結(jié)構(gòu)發(fā)生嵌合改變。醛

13、固酮的分泌受ACTH的調(diào)節(jié)，而非RAAS調(diào)節(jié)。FH-Ⅱ 病因不清楚，可能為多個染色體位點異常有關(guān)，糖皮質(zhì)激素治療無效。,異位分泌醛固酮的腫瘤,臨床少見，特指腎上腺外的一些腫瘤，可發(fā)生在腎臟內(nèi)的腎上腺殘余或卵巢腫瘤（如畸胎瘤），臨床也表現(xiàn)為醛固酮增多的相關(guān)癥狀。,臨床表現(xiàn),高血壓低血鉀---神經(jīng)肌肉功能障礙綜合征 研究顯示：9-37%的PHA表現(xiàn)低血鉀，早期K+多正常，低K+可能是癥狀加重的表現(xiàn)。心臟表現(xiàn)：心率失常、

14、早搏或心動過速，甚至室顫發(fā)生堿中毒：失鉀性腎病--腎臟濃縮功能障礙—多尿現(xiàn)象,篩選診斷,兒童、青少年高血壓難治性高血壓高血壓伴低血鉀或易誘發(fā)低血鉀高血壓伴腎功能減退而尿液呈堿性者PHA一級親屬高血壓患者,篩選診斷,血漿ARR篩查試驗 -------推薦電解質(zhì)測定 -------可選激素測定 -------可選,篩選診斷,ARR（血漿醛固酮/腎素濃度比值）---篩查最可靠標(biāo)

15、化實驗條件直立位、糾正低血鉀、血漿醛固酮﹥15ng/dl，腎素性 ﹥0.2ng/ml/h,排除藥物影響安體舒通、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和ACEI停藥6周結(jié)果判定 血漿醛固酮﹥20ng/dl、ARR≧40則PHA高度懷疑 敏感性和特異性為90%和91%,篩選診斷,電解質(zhì)測定----可選 血Na+ 、K+濃度，24小時尿K+排出量文獻(xiàn)報道：PHA中7-38%血鉀正常，所以血鉀正常不能排除PHA。而腎臟排

16、鉀現(xiàn)象是恒定的， PHA中24小時尿K+一般都超過30mmol/L。,篩選診斷,激素測定----可選 血漿腎素濃度幾乎所用的PHA和30%原發(fā)性高血壓患者血漿腎活性低于正常（2.46mmol/L）停用螺內(nèi)酯6周，ACEI類藥2周,確定診斷,高鹽飲食負(fù)荷試驗生理鹽水滴注試驗氟氫可的松抑制試驗卡托普利激發(fā)試驗,高鹽飲食負(fù)荷試驗,生理鹽水滴注試驗,氟氫可的松抑制試驗,功能定位,,亞型診斷,APA,IHA,體位實驗,清晨未起

17、床和起床后站位4h的血PCA、PRA,,IHA中PCA、PRA均升高至少33%，而APA體位實驗變化不大,APA,FH,ACTH興奮實驗地塞米松抑制試驗,FH滴注ACTH后醛固酮分泌過度增高；給予地米2mg/d，數(shù)日后醛固酮降至正常，低鉀血癥改善。而APA、IHA一過性抑制，時間短。,IHA,FH,,FH-Ⅰ發(fā)病年齡早，可并發(fā)腦血管意外，推薦Southern印跡法或PCR法測CYP11B1/CYP11B2基因.排除FH

18、-Ⅰ則為FH-Ⅱ,鑒別診斷,原發(fā)性高血壓病：普通降壓治療有效，血PAC正常。腎性高血壓：見于腎動脈狹窄，腎功能異常病人Liddle綜合征：家族性遺傳性疾病，對螺內(nèi)酯無反應(yīng)腎素瘤：腎小球旁細(xì)胞腫瘤，分泌大量腎素，血腎素水平較高，血管造影。,治療,藥物治療螺內(nèi)酯 初始劑量20-40mg，最大﹤400mg/d，分2-4次2. 依普利酮 高選擇性醛固酮拮抗劑，初始劑量25mg，最大﹤200mg/d，分2次3. 阿

19、米洛利 鈉通道拮抗劑， 10-40mg/g,分次口服4. ACEI和血管緊張素受體阻斷劑5. 鈣離子通道阻斷劑6. 糖皮質(zhì)激素：地塞米松0.125-0.25mg，用于FH,手術(shù)治療,開放手術(shù)腹腔鏡手術(shù)纖維腹腔鏡手術(shù):國外報道止血2個2mm和1個5mm直徑的操作孔徑，創(chuàng)傷更小。,圍手術(shù)期處理,糾正電解質(zhì)紊亂，使血鉀恢復(fù)正常降壓治療全面了解患者心肺功能補充激素：醛固酮瘤同側(cè)或?qū)?cè)腎上腺皮質(zhì)多輕度萎縮，術(shù)前、術(shù)中

20、及術(shù)后要注意補充糖皮質(zhì)激素。術(shù)后注意適當(dāng)補充氯化鈉,,皮質(zhì)醇癥Hypercortisolism,下丘腦—垂體—腎上腺軸,晝夜節(jié)律,應(yīng)激,,ACTH釋放激素（CRF）,,ACTH,皮質(zhì)醇,,,,皮質(zhì)醇增多癥（hypercortisolism）,即皮質(zhì)醇癥，為機體組織長期暴露于異常增高糖皮質(zhì)激素引起的一系列臨床癥狀和體征，也稱為庫欣綜合征（Cushing’s syndrome, CS）。由于垂體病變導(dǎo)致ACTH過量分泌致病者稱

21、之為庫欣病(Cushing’s disease) 。,幾個重要概念,亞臨床皮質(zhì)醇癥（subclinical hypercortisolism）：存在自主分泌皮質(zhì)醇但缺乏典型CS表現(xiàn)。尚無定義標(biāo)準(zhǔn)，主要符合2點：① 不具激素過多的臨床表現(xiàn)；② 至少有下丘腦–垂體–腎上腺軸的2個異常。雖不具典型CS表現(xiàn)，但肥胖、高血壓和2型糖尿病常高發(fā)。 周期性皮質(zhì)醇癥（cyclic hypercortisolism）：皮質(zhì)醇分泌呈周期性增多，其間歇期皮

22、質(zhì)醇水平正常，是CS中罕見的特殊臨床類型。假性皮質(zhì)醇癥（pseudo-hypercortisolism）：在一些情況下，下丘腦–垂體–腎上腺軸可出現(xiàn)功能過度活躍，導(dǎo)致生理性皮質(zhì)醇升高，伴或不伴CS的臨床癥狀或體癥，可見于妊娠、精神疾病（抑郁、焦慮強迫性障礙）、酒精性依賴、糖皮質(zhì)激素抵抗病態(tài)肥胖癥、控制不良的糖尿病、生理應(yīng)激等。尼爾森綜合征（Nelson’s syndrome）：垂體微腺瘤伴雙側(cè)腎上腺彌漫性增生，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后因缺

23、乏血皮質(zhì)醇的負(fù)反饋抑制，垂體瘤侵襲性生長，分泌大量ACTH，并使皮膚色素沉著。,病因及病理,ACTH依賴性皮質(zhì)醇癥(corticotropin-dependent Cushing’s syndrome) ①Cushing’s病:最常見病因是垂體ACTH腺瘤（80%～ 90%），少數(shù)是垂體ACTH細(xì)胞增生（0～14%）。垂體腫瘤分泌過多ACTH使雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生（束狀帶為主），分泌過量的皮質(zhì)醇②異位ACTH綜合征（ectopic

24、corticotropin syndrome): 引起異位ACTH綜合征的腫瘤最多見于小細(xì)胞肺癌（50%），胰島細(xì)胞腫瘤和胸腺瘤各占10%左右，其它還有支氣管類癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)節(jié)旁瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃腸道惡性腫瘤、卵巢或睪丸的惡性腫瘤等。異位ACTH綜合征的腎上腺皮質(zhì)的病理改變和Cushing’s病相同，但增生程度更明顯。,ACTH非依賴性皮質(zhì)醇癥(corticotropin-

25、independent Cushing’s syndrome),①腎上腺皮質(zhì)腫瘤：腎上腺皮質(zhì)腺瘤和皮質(zhì)癌分別占皮質(zhì)醇癥的20％和5％左右。腫瘤自主分泌大量皮質(zhì)醇，下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)及垂體前葉ACTH細(xì)胞處于反饋抑制狀態(tài)，因此腫瘤以外的腎上腺，包括同側(cè)及對側(cè)，均呈萎縮狀態(tài)。腺瘤多為單個，直徑一般2～4cm。腺癌則較大，多發(fā)生淋巴及血行轉(zhuǎn)移，常分泌大量雄性激素。,ACTH非依賴性皮質(zhì)醇癥(corticotrop

26、in-independent Cushing’s syndrome),ACTH非依賴性腎上腺大結(jié)節(jié)增生：是CS的一種罕見的病因類型。原因不明，可能與異位受體表達(dá)或遺傳有關(guān)。通常為雙側(cè)腎上腺大小不等結(jié)節(jié)樣增生，具有自主分泌皮質(zhì)醇的能力其他病因如原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病，纖維性骨營養(yǎng)不良綜合征(McCune-Albright 綜合征)等，均罕見。,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),1.脂肪代謝紊亂：滿月臉、水牛背、懸垂腹向心

27、性肥胖、四肢相對瘦小機制： 皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪動員和合成，脂肪重新分布,水牛背 向心性肥胖,,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),2.蛋白質(zhì)代謝紊亂：紫紋 （ 皮膚菲薄，彈性纖維斷裂）毛細(xì)血管脆性增加，骨質(zhì)疏松，肌無力，影響發(fā)育 機制：蛋白質(zhì)分解，生糖氨基酸至糖異生，負(fù)氮平衡,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),3.庫欣侏儒癥與同齡人相比，生長受阻是皮質(zhì)醇過多的可靠臨床依據(jù)。,Cu

28、shing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),4.糖代謝紊亂 糖耐量受損 繼發(fā)性糖尿病機制糖異生增加 胰島素作用被拮抗,5.電解質(zhì)紊亂 低血鉀 高尿鉀 堿中毒 水腫 機制皮質(zhì)醇作用于鹽皮質(zhì)激素受體：潴鈉排鉀,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),6.心血管病變 高血壓機制：血容量增加，腎素-血管緊張素激活 血管舒張受抑制 心血管并發(fā)癥增加機制：凝血異常、脂代謝紊亂、血栓形成,7.對感

29、染抵抗力下降易感染、不易局限機制皮質(zhì)醇：抗炎藥，免疫抑制劑非特異性炎性反應(yīng)受（中性粒細(xì)胞趨 化、吞噬功能減弱）免疫功能受損（抗體形成障礙）,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),8.血液系統(tǒng)改變 多血質(zhì)，RBC、Hb 偏高WBC、中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞減少機制皮質(zhì)醇刺激骨髓,9.性腺功能障礙 女性：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，多毛，痤瘡、男性化（腎上腺癌） 男性：性功能低下機制腎上腺

30、產(chǎn)雄激素過多皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素,雄性化腫瘤外貌,,術(shù)前,術(shù)后,Cushing綜合征病理生理及臨床表現(xiàn),10.神經(jīng)、精神障礙情緒不穩(wěn)，失眠煩躁，精神變態(tài)11.皮膚皮膚色素明顯加深（異位ACTH綜合征）,診斷,CS的臨床診斷主要依靠實驗室和影像學(xué)檢查，前者主要了解下丘腦-垂體-腎上腺軸系的功能狀態(tài)，后者注重垂體和腎上腺形態(tài)學(xué)變化。分兩步：定性診斷和病因分型。診斷檢查開始前必須排除醫(yī)源性CS。（一）可疑病例的篩查指征：

31、（1）具有CS特征性的多種表現(xiàn)進(jìn)行性加重；（2）代謝綜合征：糖耐量受損或糖尿病、高血壓、高脂血癥和多囊卵巢綜合征；（3）兒童進(jìn)行性肥胖并發(fā)育遲緩；（4）腎上腺偶發(fā)瘤；（5）低促性腺素性功能減退癥：女性月經(jīng)紊亂和不育，男性性欲減退和勃起功能障礙；（6）與年齡不相符的病理特征如骨質(zhì)疏松（＜65歲）。,定性診斷方法,下列四項檢查至少任意之一項尿游離皮質(zhì)醇（24h-UFC,至少2次）；深夜血漿或唾液皮質(zhì)醇（至少2次）；過夜1mg

32、小劑量地塞米松抑制試驗(過夜1mg-LDDST)；48h-2mg/d-小劑量地塞米松抑制試驗（48h-2mg-LDDST）。對于高度懷疑的CS為加速診斷，可聯(lián)合2項以上推薦的檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)如果臨床表現(xiàn)符合CS，24h-UFC＞正常上限的5倍（＞300 ?g 或 828 nmol/d），無須其它檢查即可確診。深夜唾液＞4 nmol/L（145 ng/dL）；深夜血漿皮質(zhì)醇＞50 nmol/L（1.8 ?g/dL）；如≤1.8

33、?g/ dL，可排除CS；過夜1mg-LDDST血皮質(zhì)醇＞1.8 ?g/dL。,皮質(zhì)醇分泌增多，節(jié)律失常,注意事項,存在假性CS相關(guān)因素，UFC＞正常上限4倍左右時，推薦48h-2mg-LDDST。初次檢查結(jié)果異常者，復(fù)查；后繼評估推薦初次檢查未進(jìn)行的其它一項或兩項檢查。2項以上結(jié)果正常者，不推薦進(jìn)一步篩查（疑周期性CS除外）。臨床懷疑為CS而24h-UFC正常，LDDST可完全抑制者推薦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素興奮-地塞米松抑制

34、試驗（48h-2mg-LDDST-CRH）或午夜血漿皮質(zhì)醇檢查。妊娠婦女初次評估時推薦24h-UFC，不推薦LDDST。在妊娠第4～6月和7～9個月，24h-UFC＞正常上限的3倍始有意義。,注意事項,服用抗癲癇藥物的病人推薦午夜唾液或血漿皮質(zhì)醇濃度，不推薦LDDST。腎功能衰竭，肌酐清除率＜60 ml/min，尤其＜20 ml/min，尿液排泄的皮質(zhì)醇會減少，推薦午夜血漿皮質(zhì)醇濃度和過夜1mg-LDDST。結(jié)果正常時可排除CS，但

35、過夜LDDST陽性反應(yīng)沒有診斷意義。周期性CS推薦24h-UFC或唾液皮質(zhì)醇，對于臨床高度懷疑而最初的檢查結(jié)果正常者建議在隨訪中重復(fù)檢查，最好與周期性發(fā)作的時間相符。,病因分型診斷,血漿ACTH：2次ACTH＜1.1 pmol/L（5pg/mL），提示ACTH非依賴性CS--腎上腺來源。持續(xù)ACTH＞3.3 pmol/L（15pg/mL），提示ACTH依賴性CS--來源垂體或異位ACTH。大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）：80%

36、～90%的庫欣病可被抑制；腎上腺皮質(zhì)腫瘤不被抑制；異位ACTH綜合征者，除支氣管類癌外均不被抑制。,病因分型診斷,CRH刺激試驗：對于庫欣病診斷的敏感度為86%。如同時HDDST被抑制，診斷庫欣病的特異性為98%。巖下竇靜脈插管分段取血（BIPSS）測ACTH：推薦用于CRH興奮試驗和HDDST檢查結(jié)果不一致，垂體腫瘤＜5 mm者。如果血ACTH中樞與外周比值＞2:1或CRH興奮后比值＞3:1則診斷為庫欣病。BIPSS有助垂體左右定位

37、。如果無ACTH梯度差別則可能為異位ACTH綜合征。,疑為Cushing綜合征,,,血皮質(zhì)醇，尿游離皮質(zhì)醇，小劑量地塞米松抑制等,異常：Cushing綜合征,正常：除外Cushing 綜合征,血漿ACTH，大劑量地塞米松抑制試驗等,,,,ACTH未檢出不受抑制,,ACTH增高不受抑制,,ACTH正?；蛟龈?抑制<基線50%,腎上腺腫瘤,異位ACTH綜合征,Cushing病,推薦 CT/MRI 解剖定位,垂體MRI：推薦于ACT

38、H依賴性CS。庫欣病中垂體微腺瘤（直徑＜10 mm）占90%以上。腎上腺CT/MRI：推薦于ACTH非依賴性CS。CT對腎上腺的分辨率最高，腎上腺MRI主要用于腎上腺疾病的分型，提示細(xì)胞內(nèi)脂肪存在與否，有利于良性腺瘤的診斷。ACTH依賴性CS也可有腎上腺結(jié)節(jié)，雙側(cè)可不對稱，故生化檢查功能定位是影像解剖定位的基礎(chǔ)。胸腹部CT/MRI：推薦于垂體影像正常、CRH興奮試驗無反應(yīng)和HDDST無抑制的ACTH依賴性CS。查找異位內(nèi)分泌腫瘤。,

39、治 療,病因不同，治療方案迥然，針對病因的手術(shù)是一線治療。CS治療的基本內(nèi)容和目標(biāo)（1）原發(fā)腫瘤的切除；（2）高皮質(zhì)醇血癥及其并發(fā)癥的及早有效控（3）減少永久性內(nèi)分泌缺陷或長期的藥物替代。,ACTH 依賴性 CS 的治療,1.垂體腫瘤和異位分泌 ACTH 腫瘤的手術(shù)切除庫欣病首選顯微鏡下經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)，初始緩解率60%～80%，長期完全緩解率50%-60%，復(fù)發(fā)率20%，垂體激素缺乏發(fā)生率達(dá)50%。原發(fā)腫瘤的切

40、除可使異位ACTH綜合征的根治率達(dá)40%，完全緩解率達(dá)80%2.垂體放療 垂體放療為庫欣病的二線治療，推薦用于垂體腫瘤手術(shù)無效或復(fù)發(fā)，并且不能再次手術(shù)者。,ACTH 依賴性 CS 的治療,3．ACTH 靶腺（腎上腺）切除靶腺切除一般作為治療ACTH依賴性CS的最后手段，目的在于快速緩解高皮質(zhì)醇血癥，推薦指征如下1）庫欣病垂體瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或放療及藥物治療失敗者；2）異位ACTH綜合征原發(fā)腫瘤尋找或切除困難，病情危重 3

41、）藥物治療控制不滿意或要求妊娠者。腎上腺組織保留與否：國外推薦雙側(cè)腎上腺全切術(shù)，術(shù)后終身皮質(zhì)激素替代。但約8.3%～47%的庫欣病者術(shù)后會出現(xiàn)尼爾森綜合征。國內(nèi)有推薦一側(cè)腎上腺全切、對側(cè)次全切，目的在于控制高皮質(zhì)醇血癥的同時避免或減少皮質(zhì)激素替代，但腎上腺組織保留多少尚有爭議。,ACTH 依賴性 CS 的治療,4．藥物治療（1）藥物僅僅是輔助治療，推薦用于下列情況手術(shù)前準(zhǔn)備存在手術(shù)/放療禁忌證或其它治療失敗或不愿手術(shù)者

42、隱匿性異位ACTH綜合征者嚴(yán)重的或惡性相關(guān)的CS的姑息性治療（2）藥物選擇腎上腺阻斷藥物-作用于腎上腺水平，如抑制皮質(zhì)醇合成酶起作用的美替拉酮（甲吡酮）、對抗腎上腺素能的密妥坦等藥物。神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物-作用于垂體水平抑制ACTH的合成，主要包括溴隱亭、羅格列酮、奧曲肽、卡麥角林等抑制ACTH合成,ACTH 非依賴性CS的治療,1．腎上腺原發(fā)腫瘤分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤推薦腹腔鏡腎上腺腫瘤切除術(shù)。雙側(cè)腺瘤者推薦保留腎上腺。腎上腺皮

43、質(zhì)癌患者預(yù)后差，放療和化療不敏感，手術(shù)切除是首選治療，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，盡可能切除原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，以提高藥物治療或放射治療的效果。2．AIMAH 和 PPNAD曾經(jīng)認(rèn)為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是治愈的主要手段，但術(shù)后需終生皮質(zhì)激素替代。AIMAH和PPNAD均為良性病變，治療目的在于控制CS，因此保留腎上腺的手術(shù)方式可能是合理的選擇，推薦腹腔鏡手術(shù)。,圍手術(shù)期處理,術(shù)前準(zhǔn)備1.充分術(shù)前評估，除常規(guī)檢查外，尚需骨骼系統(tǒng)X線和骨密度評價骨質(zhì)疏松

44、和可能的骨折2.盡可能將血壓控制在正常范圍，血糖控制在10 mmol/L以下，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，改善心臟功能3.術(shù)前應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染4.注意少數(shù)患者存在精神心理障礙。,糖皮質(zhì)激素替代治療,皮質(zhì)激素治療指征：1）所有分泌皮質(zhì)醇的病因腫瘤的切除2）庫欣病、AIMAH、PPNAD行雙側(cè)腎上腺全切或一側(cè)腎上腺全切、對側(cè)次全切者3）亞臨床CS，腎上腺偶發(fā)瘤術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低減者。給藥原則：糖皮質(zhì)激素的替代治療目前尚

45、無統(tǒng)一方案，不同醫(yī)療單位在用藥習(xí)慣和經(jīng)驗方面可能存在差異，但應(yīng)遵循下列基本原則：① 術(shù)中、手術(shù)當(dāng)日靜脈予氫化可的松。② 術(shù)前酌情予地塞米松或醋酸可的松肌注。③ 術(shù)后禁食期間可選擇靜脈或肌注給予氫化可的松、地塞米松或醋酸可的松，進(jìn)食后改為強的松口服。④ 皮質(zhì)激素劑量逐漸遞減至停藥。遇疾病和生理應(yīng)激因素或出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀時應(yīng)及時增加劑量,糖皮質(zhì)激素替代治療,術(shù)前1天地塞米松2 mg 肌注，手術(shù)日術(shù)前地塞米松2 mg 肌

46、注術(shù)中氫化可的松100～200 mg靜脈滴注術(shù)后當(dāng)日再靜脈滴注氫化可的松100～200 mg術(shù)后第1天開始地塞米松2 mg 肌注 q.6.h，逐日遞減至 2 mg 肌注 q.12.h，然后改為強的松口服，20～25 mg /日開始，據(jù)病情漸減量至10～15 mg /日出院，此后每4周減 2.5 mg，監(jiān)測血漿皮質(zhì)醇和ACTH，證實腎上腺皮質(zhì)分泌功能恢復(fù)正常，方可減完停藥，一般約需6～8月左右。,腎上腺危象的處理,術(shù)后病人可能出現(xiàn)腎

47、上腺危象，表現(xiàn)為食欲缺乏、腹脹、惡心、嘔吐、精神不振、疲乏嗜睡、肌肉僵痛、血壓下降和體溫上升。最初1～2小時內(nèi)迅速靜脈滴注氫化可的松100～200 mg，5～6小時內(nèi)達(dá)500～600 mg，第2～3天可予氫化可的松300 mg，然后每日減少100mg；病人可能有血壓下降和離子紊亂，應(yīng)予以補液、應(yīng)用血管活性藥物病糾正離子紊亂。,預(yù)后,CS有效治療皮質(zhì)醇恢復(fù)正常后標(biāo)化死亡率可接近正常人群，但5年內(nèi)仍有較高的心腦血管疾病發(fā)生率，

48、而治療后皮質(zhì)醇癥未糾正者，標(biāo)化死亡率是正常人群3.8～5.0倍。5年生存率腎上腺皮質(zhì)腺瘤為90%，異位ACTH綜合征51%，皮質(zhì)癌為10～23%。異位ACTH分泌者，非肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或小細(xì)胞肺癌多預(yù)后不良，肺類癌預(yù)后較好。兒童CS早期治療可改善身高，但最終矮于正常人群。,隨訪,術(shù)后10～14天復(fù)查血尿生化及激素指標(biāo)（激素替代者停藥24h），CRH–刺激試驗可判斷垂體腫瘤是否殘留等。術(shù)后2周內(nèi)血漿皮質(zhì)醇低于50 nmol/L(

49、1.8 μg/dL)可能是庫欣病緩解的最佳指標(biāo)。長期隨訪每6～12月復(fù)查1次。,,兒茶酚胺增多癥 Hypercatecholaminemia,,兒茶酚胺增多癥:由于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤）與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點是腫瘤或腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌過量的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和/或多巴胺），而引起相似的臨床癥狀，統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥。,嗜鉻細(xì)胞瘤

50、 pheochromocytoma,2004年WHO的內(nèi)分泌腫瘤分類將嗜鉻細(xì)胞瘤定義為來源于腎上腺髓質(zhì)的產(chǎn)生兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，即腎上腺內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤；而將交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)來源者定義為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。目前比較統(tǒng)一的觀點是嗜鉻細(xì)胞瘤特指腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，而將傳統(tǒng)概念的腎上腺外或異位嗜鉻細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為副神經(jīng)節(jié)瘤,嗜鉻細(xì)胞瘤 pheochromocytom

51、a,嗜鉻細(xì)胞瘤( pheochromocytoma，PHEO ): 起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，合成、存儲和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀。副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）: 起源于腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副交感神經(jīng)（頭頸部）者。前者多具有兒茶酚胺激素功能活性，而后者罕見過量兒茶酚胺產(chǎn)生。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤（ malignant pheochromocyto

52、ma ）: WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在沒有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞（轉(zhuǎn)移灶）如骨、淋巴結(jié)、肝、肺等。局部侵潤和腫瘤細(xì)胞分化程度均不能用于區(qū)分嗜鉻細(xì)胞瘤的良惡性。,病理和病理生理,PHEO/PGL主要分泌兒茶酚胺（catecholamine，CA）如去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和腎上腺素（epinephrine，E），極少可分泌多巴胺（dopamine，DA）。CA、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及α-、β-受體下調(diào)和敏感

53、性的降低等多種因素參與維持其血流動力學(xué)變化。PHEO/PGL還可分泌其它激素或多肽如ACTH、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、心房利鈉素、生長激素釋放因子、生長抑素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、白細(xì)胞介素-6等而引起不同的病理生理和臨床表現(xiàn)。,鉻細(xì)胞瘤分泌的物質(zhì)以及作用,腎上腺素能受體：α受體--使血管和平滑肌收縮β1受體--加快心率，增加心肌收縮力β2受體--擴張血管，擴張支氣管平滑肌鉻細(xì)胞瘤分泌的其它多肽激素以及作用：舒血管腸肽、P

54、物質(zhì)--面部潮紅鴉片肽、生長抑素--便秘舒血管腸肽、血清素、胃動素--腹瀉神經(jīng)肽Y--血管收縮、面色蒼白舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素--低血壓、休克,臨床表現(xiàn),1.血壓改變　高血壓為主。 陣發(fā)性高血壓45％，持續(xù)性高血壓50％，此型病人相對較重，甚至可呈惡性進(jìn)展。部分病人可因腫瘤驟然發(fā)生出血、壞死以致停止釋放CA或由于大量CA釋放等可出現(xiàn)低血壓甚至休克。頭痛、心悸、出汗是本病發(fā)作時最常見的三組癥狀,臨床表現(xiàn),發(fā)作終止后迷

55、走神經(jīng)興奮的表現(xiàn)： 兩頰皮膚潮紅、全身發(fā)熱、流涎、瞳孔縮小等。發(fā)作時間：數(shù)秒鐘或數(shù)分鐘，1～2小時至數(shù)十小時；發(fā)作頻率：數(shù)月一次或一日數(shù)次。隨著病情發(fā)展，有發(fā)作漸頻、時間漸頻趨勢。最終可成持續(xù)性高血壓。誘因：精神刺激、彎腰、排便、咳嗽、麻醉誘導(dǎo)期。,臨床表現(xiàn),二. 代謝紊亂 基礎(chǔ)代謝率增高 血糖升高 脂代謝紊亂　 低血鉀癥三.心臟表現(xiàn) 兒茶酚胺性心肌病伴心律失常，或心肌退行性變、壞死；高血壓性心肌肥厚、心臟擴大、心衰

56、等。四.其他表現(xiàn) 少數(shù)病人表現(xiàn)為胃腸道癥狀、眼底改變等。,診 斷,PHEO/PGL的診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)對可疑病人的篩查、定性診斷、影像解剖和功能定位診斷等，對于有遺傳傾向者尚需基因篩查（一）可疑病例的篩查指征：（1）伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”的高血壓（2）頑固性高血壓或者血壓易變不穩(wěn)定者（4）麻醉、手術(shù)、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動劇烈者，不能解釋的低血壓（5）PHEO/PGL家族遺傳背景者（6）腎上

57、腺偶發(fā)瘤（7）特發(fā)性擴張性心肌病,定性診斷,1.實驗室檢實驗室測定血漿和尿的游離CA（E、NE、DA）及其代謝產(chǎn)物如VMA是傳統(tǒng)診斷PHEO/PGL的重要方法24小時尿CA：仍是目前定性診斷的主要生化檢查手段。敏感性84%，特異性81%，假陰性率14%。結(jié)果陰性而臨床高度可疑者建議重復(fù)多次和/或高血壓發(fā)作時留尿測定，陰性不排除診斷。24h尿VMA（可選）：敏感性僅46%～67%，假陰性率41%，但特異性高達(dá)95% 缺點：腫瘤

58、CA的釋放入血呈“間歇性”，直接檢測CA易出現(xiàn)假陰性。,定性診斷,研究表明：CA在瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝呈持續(xù)性，其中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（metanephrines，MNs）以“滲漏”形式持續(xù)釋放入血，血漿游離MNs和尿分餾的MNs的診斷敏感性優(yōu)于CA的測定。MNs包括甲基福林（MN）和甲基去甲福林（NMN），進(jìn)入循環(huán)的MNs為游離形式，主要來源于PHEO/PGL腫瘤細(xì)胞，經(jīng)消化道、脾、胰的相關(guān)酶修飾為硫酸鹽結(jié)合的MNs，

59、消化道等本身也可合成大量的硫酸鹽結(jié)合的NMN，故結(jié)合型MNs特異性略差。,定性診斷,血漿游離MNs（推薦）：包括MN和NMN。敏感性97%～99%，特異性82%～96%，適于高危人群的篩查和監(jiān)測。24h尿分餾的MNs（推薦）：須經(jīng)硫酸鹽的解離步驟后檢測，故不能區(qū)分游離型與結(jié)合型，為二者之和。但可區(qū)分MN和NMN。特異性高達(dá)98%，但敏感性略低，約69%，適于低危人群的篩查。血漿游離MNs和尿分餾的MNs升高≥正常值上限4倍以上，

60、診斷PHEO/PGL的可能幾乎100%。臨床疑診但生化檢查結(jié)果處于臨界或灰區(qū)者應(yīng)標(biāo)化取樣條件，推薦聯(lián)合檢測以提高準(zhǔn)確率，必要時行可樂定抑制試驗，但對持續(xù)性高血壓或年齡較大的患者禁忌，以免發(fā)生心、腦血管意外 。,定性診斷,2.藥理試驗(1)激發(fā)試驗：用于可疑病例，血壓>170/110mmHg時禁此試驗。如胰高糖素試驗：胰高糖素可刺激瘤體分泌CA。(2)阻滯試驗：適用于血壓 > 170/110mmHg者，如可樂寧 ( 腎

61、上腺素能受體阻滯劑 ) 試驗,定位診斷,包括解剖影像學(xué)和功能影像學(xué)。1．解剖影像學(xué)定位①超聲檢查（可選擇）：敏感性低，但因其簡便、無創(chuàng)、價格低廉，可作為初篩檢查 。,CT 平掃 + 增強（首選）,優(yōu)點是價格適中、敏感性高、掃描時間短?？砂l(fā)現(xiàn)腎上腺 0.5 cm和腎上腺外 1.0 cm以上的 PHEO / PGL。腫瘤內(nèi)密度不均和顯著強化為其特點，能充分反映腫瘤形態(tài)特征及與周圍組織的解剖關(guān)系。③ MRI：優(yōu)點是敏感性

62、與CT相仿、無電離輻射、無造影劑過敏之虞。PHEO/ PGL 血供豐富，T1WI 低信號、T2WI 高信號，反向序列信號無衰減為其特點。推薦以下情況代替 CT 作為首選定位或補充檢查：1）兒童、孕婦或其他需減少放射性暴露者；2）對 CT 造影劑過敏者；3）生化證實兒茶酚胺升高而 CT 掃描陰性者；4）腫瘤與周圍大血管關(guān)系密切，評價有無血管侵犯。5）全身 MRI彌散加權(quán)成像 （DWI）有助于探測多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。,右側(cè)腎上腺

63、嗜鉻細(xì)胞瘤,CT 增 強 圖 示,右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,MRI 圖 示,左側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,IVU 圖 示,左側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,CT 平 掃 圖 示,左側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤,MRI

64、 圖 示,功能影像學(xué)定位 1）間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）顯像:MIBG為去甲腎上腺素類似物，能被嗜鉻細(xì)胞兒茶酚胺囊泡攝取。用藥后行全身掃描可顯示腫瘤部位，結(jié)合影像學(xué)確定病變大小及周圍關(guān)系。2）生長抑素受體顯像3）PET顯像,,大約1/3的PHEO/PGL有遺傳因素參與,下列情況應(yīng)考慮遺傳疾?。?）PHEO/PGL家族史者；（2）雙側(cè)、多發(fā)或腎上腺外PHE

65、O；（3）年輕患者（＜20歲）；（4）患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲 狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮 膚等。篩查內(nèi)容包括（1）家族史的問詢。（2）系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查。（3）基因篩查。,,遺傳性綜合征的診斷和基因篩查,,鑒 別 診 斷各種原因引起的高血壓年輕的高血壓不穩(wěn)定性高血壓早期原發(fā)性高血壓冠心病 心絞痛甲狀腺機能亢進(jìn)癥絕經(jīng)期綜合征,治療,,（一）術(shù)前藥物

66、準(zhǔn)備PHEO/PGL術(shù)前充分的準(zhǔn)備是手術(shù)成功的關(guān)鍵。目標(biāo)在于：阻斷過量CA的作用，維持正常血壓、心率/心律，改善心臟和其它臟器的功能；糾正有效血容量不足；防止手術(shù)、麻醉誘發(fā)CA的大量釋放所致的血壓劇烈波動，減少急性心衰、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。,1．控制高血壓（1）α-受體阻滯劑（推薦）:最常用的是長效非選擇性α-受體阻滯劑---酚芐明，初始劑量5～10 mg，2次/日，據(jù)血壓調(diào)整劑量，每2～3日遞增10～20 mg。服藥

67、期間飲食中增加含鹽液體的攝入，以減少體位性低血壓的發(fā)生，并有助擴容。（2）鈣離子通道阻滯劑（推薦）:鈣拮抗劑能夠阻斷NE介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到控制血壓和心率失常的目的，它還能防止CA相關(guān)的冠狀動脈痙攣，有利于改善心功能。其療效幾乎與α-受體阻滯劑相當(dāng)，但不會引起體位性低血壓。,,2．控制心律失常對于CA或α-受體阻滯劑介導(dǎo)的心動過速（＞100～120次/分）或室上性心律失常等需加用β-受體阻滯劑，使心率控制在＜90

68、次/分。常用β1-受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾等。3．高血壓危象的處理:推薦硝普鈉、酚妥拉明或尼卡地平靜脈泵入。4．術(shù)前藥物準(zhǔn)備的時間和標(biāo)準(zhǔn):推薦至少10～14天，發(fā)作頻繁者需4～6周。以下幾點提示 術(shù)前藥物充分： 1）血壓穩(wěn)定在120/80 mmHg，心率＜80次/分； 2）無陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象； 3）體重呈增加趨勢，紅細(xì)胞壓積＜45%； 4）輕度鼻塞，四肢末端發(fā)涼感消失或有溫暖