膜性腎病與kdigo指南

1、膜性腎病及血栓并發(fā)癥診治,全世界人口已經(jīng)進(jìn)入老年化時(shí)代。預(yù)計(jì)從2000年到2030年，美國(guó)≥65歲者將由3500萬(wàn)增至7100萬(wàn)，歐洲從5億5千萬(wàn)增至9億7千3百萬(wàn)。 發(fā)展中國(guó)家也同樣存在這種趨勢(shì)，只不過(guò)時(shí)間推遲了20年，中國(guó)老年人>60歲已占13.26%。隨著人口老年化，老年人腎臟病發(fā)生率與患病率隨之增高。美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）在1988、1994、1998、2004年調(diào)查CKD1～4期的患病率，結(jié)果從1

2、0.8%增至13.1%，增長(zhǎng)率最高的是≥70歲老人，從37%增至47%，導(dǎo)致腎病增多的原因是糖尿病，高血壓和肥胖。,老年CKD的流行病學(xué),中國(guó)老年腎臟病病因情況,一項(xiàng)針對(duì)141 例老年CKD的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)： 原發(fā)性腎小球疾病 29.0%, 高血壓腎病 29.0% 糖尿病腎病 16.3% 痛風(fēng)性腎病 7.1% 劉迅 婁

3、探奇等，老年慢性腎臟病流行病學(xué)研究 中國(guó)校醫(yī)2009，8（23）4 ，385-386,老年人腎臟的生理變化與特點(diǎn),生理特點(diǎn)： 腎臟實(shí)質(zhì)減少：腎小球、腎小管數(shù)目減少。 腎小球、腎小管基底膜增厚。 腎小動(dòng)脈硬化，血管內(nèi)膜增厚。值得注意的問(wèn)題： 老年腎病綜合征經(jīng)常被高血壓、血管功能不全等固有疾病所掩蓋，故早期難以發(fā)現(xiàn)。 老年腎病綜合征患者并發(fā)癥較重，且病程遷延，難以治愈。 使得老

4、年腎臟病有較為獨(dú)特的發(fā)病特點(diǎn)。,曾彩虹，陳惠萍，黎磊石，老年人腎臟疾病的流行病學(xué)及病理類型分析，腎臟病與透析腎移植雜志，1997:6（5）,中國(guó)老年腎臟病病理類型,,膜性腎病,膜性腎?。∕embranous nephropathy, MN）是臨床上以無(wú)癥狀蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)、病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特點(diǎn)的一組疾病。是成年人和老年人腎病綜合征的主要病因，也是最常見(jiàn)的導(dǎo)致終末期腎病的腎小球疾

5、病之一。,老年膜性腎病,膜性腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎病綜合征的23%-75%, 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道膜性腎病的發(fā)病率隨年齡的增加而增加,且呈逐年上升的趨勢(shì)，高發(fā)年齡主要集中于65-75歲。臨床表現(xiàn)上老年膜性腎病患者除大量蛋白尿、低蛋白血癥外,血尿、高血壓、腎功能衰竭及高凝狀態(tài)、高脂血癥、感染的發(fā)病率明顯增加。,全球膜性腎病發(fā)病情況,,膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查,國(guó)外報(bào)道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30%左右；我國(guó)MN約占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%

6、-17.43%。,,腎病綜合征1 009例病理類型及流行病學(xué)分析,臨床腎臟病雜志2006:6（3）:114-115,膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)收集2005年-2009年原發(fā)性腎小球疾病病人1550例，不同年齡組別，不同類型腎病發(fā)病率（老年人>60歲，23.8%）發(fā)表于2011年,Wu YQ,et al.Braz J Med Biol Res. 2011 Aug;44(8):810-3. Epub 2011 Jul 15

7、.,,膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查,,Zhou FD, et al.Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec;26(12):3993-7.,,北京大學(xué)回顧性分析收集1993年-2007年腎活檢1523例，,航班信息,,膜性腎病的流行病學(xué)調(diào)查,上海瑞金醫(yī)院統(tǒng)計(jì)1997-2011年間膜性腎病發(fā)病率39.64%（>60y) Chen N， et al.New Insights into Glom

8、erulonephritis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2013, vol 181, pp 22-30,膜性腎病分類,首先應(yīng)做適當(dāng)檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病。,膜性腎病（membranous nephropathy, MN）特發(fā)性/原發(fā)性（idiopathic membranous nephropathy, IMN）繼發(fā)性（secondary membranous nephropathy）,

9、南京軍區(qū)總醫(yī)院對(duì)418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進(jìn)行分析, 其中特發(fā)性MN 占29.67%, 繼發(fā)性者占70.33%。導(dǎo)致繼發(fā)性MN 的病因以自身免疫性疾病最為多見(jiàn)( 66.3%) , 其次為感染( 15.99%) 、糖尿?。?.52%）、腫瘤( 4.08%) 、藥物及毒物( 4. 08%) 。最常見(jiàn)的病因依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（56.12%） 、乙型肝炎（16.33%）、糖尿病（9.52%)。,王瑞石，劉志紅等，腎小球膜性

10、病變的病因分析及流行病學(xué)特點(diǎn)，腎臟病與透析腎移植雜志，2006:15（5）:416-421,膜性腎病腎活檢病理流行病學(xué)特點(diǎn),繼發(fā)性MN病因,腫瘤,其它,藥物/毒物,感染,自身免疫性疾病,病因與發(fā)病機(jī)制,膜性腎病是一種針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上抗原成分而產(chǎn)生自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，免疫復(fù)合物由上皮細(xì)胞膜上脫落到基底膜的上皮細(xì)胞側(cè)形成典型的免疫復(fù)合物沉積。沉積的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，形成C5b～9補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物引起蛋白尿，病變過(guò)程中激

11、活的細(xì)胞因子導(dǎo)致基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，病變進(jìn)一步發(fā)展。免疫復(fù)合物形成有二種機(jī)理：一是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，二是原位免疫復(fù)合物的形成。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。,膜性腎病發(fā)病機(jī)制,Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,原位抗原抗體反應(yīng),膜性腎病發(fā)病機(jī)制,循環(huán)復(fù)合物沉積,Ronc

12、o P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,膜性腎病發(fā)病機(jī)制,Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,外源性抗原刺激,膜性腎病分期,第I期：光鏡下無(wú)明顯改變，Masson染色時(shí)可見(jiàn)細(xì)小的紅色沉著物

13、排列在上皮下。電鏡可見(jiàn)少量的上皮細(xì)胞下電子致密物沉積，足突上皮可有廣泛融合。第II期：光鏡下毛細(xì)血管不均勻增厚呈釘突樣改變，釘突成分主要是層粘連蛋白，而不是IV型膠原。電鏡可見(jiàn)較多中等大小電子致密物沉積于上皮細(xì)胞下。第III期：光鏡下基底膜不規(guī)則增厚，銀染可見(jiàn)基底膜呈網(wǎng)狀、鏈環(huán)表現(xiàn)，電鏡下可見(jiàn)電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，呈鏈環(huán)狀。第IV期：光鏡下基底膜極度增厚，系膜增生，腎小球硬化。電鏡下基底膜內(nèi)有蟲(chóng)噬狀空白區(qū)，內(nèi)含有少量電子致密物

14、。,臨床表現(xiàn)與診斷,膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，70%～80%的患者以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿，低白蛋白血癥，并有水腫逐漸加重；約20%的患者表現(xiàn)為非NS性蛋白尿。15%的患者出現(xiàn)高血壓。膜性腎病常存在高凝狀態(tài)，容易形成血栓。如腎靜脈血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、腎功能異常。少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腎功能的突然惡化。,膜性腎病的治療策略,腎臟病檢結(jié)果確定為膜性腎病,繼發(fā)性膜性腎病主要針對(duì)原發(fā)病治療,原發(fā)性膜性腎病,,,治療老年膜性

15、腎病的首要目標(biāo)是降低蛋白尿,升高血漿白蛋白,改善腎病綜合征,并減少與之相聯(lián)系的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。而次要目標(biāo)則是減少發(fā)展至ESRD的危險(xiǎn)。,膜性腎病治療策略,特發(fā)性膜性腎病的治療：對(duì)癥治療，主要是控制血壓、利尿消腫、減少蛋白尿、延緩腎功能不全進(jìn)展；治療并發(fā)癥，如高脂血癥、血栓等，減少因治療所致的合并癥，如骨病、感染等；危險(xiǎn)分級(jí)治療，主要是根據(jù)特發(fā)性膜性腎病的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分級(jí)治療；應(yīng)用免疫抑制劑，以延緩或阻止免疫介導(dǎo)的反應(yīng)；個(gè)

16、體化治療。,膜性腎病治療,,血管緊張素酶抑制劑ACEI,,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB,,糖皮質(zhì)激素,,免疫抑制劑,對(duì)癥治療,免疫抑制劑,環(huán)孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）雷公藤利妥昔單抗（Rituximab）,建議僅在存在腎病綜合征和滿足以下條件之一時(shí)開(kāi)始進(jìn)行：尿蛋白持續(xù)>4 g/d，在抗高血壓和抗蛋白尿治療至少6個(gè)月的觀察中，仍然超過(guò)50%基線值，沒(méi)有顯著下降；出現(xiàn)嚴(yán)重、威脅生命的腎病綜合征

17、相關(guān)的癥狀；SCr在診斷后6-12個(gè)月內(nèi)上升30%或者更多，但eGFR不小于25-30ml/min per 1.73 m2，并且這種改變不能用并發(fā)癥解釋。SCr持續(xù)>3.5 mg/dl (>309 µmol/l) (或eGFR <30 ml/min per 1.73 m2)，超聲檢查腎臟縮?。╡.g.長(zhǎng)度<8 cm），或者伴發(fā)嚴(yán)重、可能威脅生命的感染時(shí)，不要使用免疫抑制劑。,

18、成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇,激素/烷化劑周期治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處,風(fēng)險(xiǎn)增加機(jī)會(huì)性感染激活病毒性肝炎脫發(fā)性腺損害出血性膀胱炎腫瘤形成膀胱、輸尿管和骨盆移行細(xì)胞癌肝臟毒性,益處阻止CKD和ESRD避免腎病綜合征的并發(fā)癥 （栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化加速）延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量,環(huán)孢霉素與他克莫司治療,環(huán)孢霉素：3.5-5.0 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時(shí)一次，同時(shí)服用強(qiáng)的松0.15 mg/kg/d，共使

19、用6個(gè)月。建議從低劑量開(kāi)始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。他克莫司：0.05-0.075 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時(shí)一次，療程6個(gè)月，不用強(qiáng)的松。建議從低劑量開(kāi)始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。,免疫抑制劑治療-利妥昔單抗,利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異性地消減B淋巴細(xì)胞數(shù)目，降低抗體免疫原性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。,B,雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。國(guó)內(nèi)已

20、有大量的臨床資料證實(shí)單獨(dú)使用雷公藤多甙治療微小病變患者，可使腎病綜合征長(zhǎng)期緩解。近來(lái)已有報(bào)道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病、激素依賴、激素拮抗等難治性腎病綜合征取得良好效果。,細(xì)胞毒藥物--雷公藤多甙,雷公藤多甙作用機(jī)理,IMN部分和完全緩解的定義,完全緩解：尿蛋白<0.3 g/d (Upcr<300 mg/g或<30 mg/mmol)，至少相隔1周的兩次檢查證實(shí)，同時(shí)血清白蛋白濃度正常，SCr正常。部分緩解

21、：尿蛋白<3.5 g/d (Upcr<3500 mg/g或<350 mg/mmol)，峰值下降50%以上；至少相隔1周的兩次檢查證實(shí)，同時(shí)血清白蛋白濃度上升或正?；琒Cr穩(wěn)定。,復(fù)發(fā)的治療,建議復(fù)發(fā)患者重新建立與初次緩解時(shí)使用的相同治療方案如果初始治療的6個(gè)月使用的是激素/烷化劑周期治療，復(fù)發(fā)時(shí)只重復(fù)使用該方案一次,對(duì)癥治療,限制飲食中蛋白的攝入控制高血壓首選ACEI和ARB類藥物，血壓控制的目標(biāo)：如果蛋白尿

22、小于1.0g/d，控制目標(biāo)為130/80mmHg；如蛋白尿>1.0g/d，血壓控制目標(biāo)為125/75mmHg。治療水腫首先要臥床休息，限制鈉鹽，其次要進(jìn)行利尿 治療。利尿劑的選用：輕度水腫時(shí)可選用噻嗪類利尿劑，中到重度水腫宜選用速尿等袢利尿劑。利尿劑的使用不可使利尿過(guò)快，以防止血栓形成。對(duì)于重度水腫患者，應(yīng)用利尿劑效果不佳，可考慮采用單超脫水或SCUF治療。,老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題,老年 NS 特發(fā)性膜性腎病患者

23、存在低白蛋白血癥、低免疫球蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥，因此此類患者免疫功能低下，易患細(xì)菌、真菌感染。且起病隱襲，臨床表現(xiàn)不典型。感染的細(xì)菌或病毒往往帶來(lái)抗原抗體反應(yīng)及免疫復(fù)合物的形成，使腎組織的免疫性損傷得以持續(xù)，使原易治的或?qū)に孛舾械哪I綜變成難治或不敏感。,老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題,血脂異常是腎動(dòng)脈硬化的重要因素之一，而老年患者自身動(dòng)脈硬化程度較高，血管彈性喪失，β感受器作用減弱，加之大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，使前列腺素 E2產(chǎn)生減少

24、等因素，高血壓發(fā)生率明顯增加。老年患者由于胰島 B 細(xì)胞功能減退和胰島素敏感性下降，大劑量激素的應(yīng)用易繼發(fā)糖尿病等。,老年膜性腎病治療的若干問(wèn)題,糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響鈣、磷的代謝，改變腸道對(duì)鈣的吸收量，易引起骨質(zhì)疏松、骨折。老年NS患者常合并高血壓、高血脂、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)膜損害等，加之激素和利尿劑的使用，極易形成血栓。,膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥,血栓形成及栓塞膜性腎病其肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為3

25、5-40%。,腎動(dòng)脈栓塞,,,,腦栓塞,,,,肺栓塞,,,,,,腸系膜上動(dòng)脈栓塞,,,下肢深動(dòng)、靜脈栓塞,,血栓形成,血栓形成及栓塞:膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為40%。血漿白蛋白<20g/L的高危患者應(yīng)常規(guī)使用抗血小板和抗凝藥物。,,血栓栓塞形成機(jī)制,臨床表現(xiàn),急性血管栓塞表現(xiàn) 腎梗塞-劇烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶學(xué)升高；肺栓塞-劇烈胸痛，呼吸困難甚至呼吸衰竭；腦栓塞-神志改變，偏癱等。腎

26、功能惡化高血壓 急性腎動(dòng)脈栓塞時(shí)，腎缺血腎素釋放而致血壓升高。,診斷,膜性腎病的基礎(chǔ)病史突發(fā)血管栓塞的臨床表現(xiàn)和體征輔助檢查，特別是影像學(xué)檢查如B超、CT/CTA、MRI、DSA,治療,溶栓治療：鏈激酶、尿激酶，于血栓、栓塞發(fā)生在3-6小時(shí)之內(nèi)給藥，溶解血凝塊，保護(hù)臟器功能?？鼓委煟焊嗡亍⑷A法令對(duì)癥治療必要時(shí)外科手術(shù)及介入治療,預(yù)防性抗凝治療,IMN靜脈栓塞和自發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)似乎比其它類型的腎病綜合征更大，例如深靜脈血

27、栓和肺動(dòng)脈栓塞。 目前尚沒(méi)有IMN預(yù)防性抗凝治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，關(guān)于用華法令對(duì)IMN和重癥腎病綜合征患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝的的證據(jù)很少。根據(jù)Markov預(yù)期效益和風(fēng)險(xiǎn)模型，當(dāng)血清白蛋白濃度<2.0-2.5 g/dl (<20-25 g/l)，并符合以下一個(gè)或更多指標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮使用預(yù)防性抗凝治療：,尿蛋白 >10 g/d; BMI >35 kg/m; 有血栓栓塞病史； 有血栓栓塞家族史； 充血性心力

28、衰竭NYHA III 或 IV級(jí)； 近期腹部或骨科手術(shù)史； 長(zhǎng)期制動(dòng)。,預(yù)防性抗凝治療,以華法令治療應(yīng)預(yù)先用足夠劑量的肝素(fractionated or unfractionated)進(jìn)行短時(shí)誘導(dǎo)，以使凝血時(shí)間(clotting time)延長(zhǎng)。如果腎功能受損，fractionated肝素劑量要做適當(dāng)調(diào)整。由于對(duì)口服和注射用抗凝劑使用的經(jīng)驗(yàn)不足，尚不能對(duì)預(yù)防性抗凝的應(yīng)用作出建議。獲得最佳效益的預(yù)防性抗凝所需的持續(xù)時(shí)間也不得

29、而知，但只要患者仍有腎病表現(xiàn)，血清白蛋白<3.0 g/dl (<30 g/l)，繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療應(yīng)該是合理的。,預(yù)防性抗凝治療,建議IMN腎病綜合征患者，伴顯著血清白蛋白減少(<2.5 g/dl [<25 g/l])和有血栓形成的高危因素時(shí)，口服華法令預(yù)防性抗凝治療,膜性腎病危險(xiǎn)分級(jí)治療,低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿4g/24h，但8g/24h。對(duì)于高度危險(xiǎn)患者要視情況應(yīng)用免疫抑制劑。,膜性腎病預(yù)后,

30、據(jù)報(bào)道，膜性腎病的腎存活率，5年為86%，10年為65%，15年為59%。約1/3的膜性腎病患者能自然緩解。,結(jié)語(yǔ),膜性腎病是老年腎臟病的常見(jiàn)腎臟病病理類型，起病隱匿，診斷易忽視。老年膜性腎病有若干原因?qū)е码y治，治療過(guò)程應(yīng)根據(jù)病人的實(shí)際病情選擇治療方案及劑量，防治并發(fā)癥。血栓栓塞是膜性腎病常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人預(yù)后，需要臨床醫(yī)生重視防治。KDIGO指南可指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好掌握膜性腎病診治，但尚無(wú)針對(duì)老年膜性腎病診治的指南，需要