膜性腎病的診斷與治療

1、中華腎病研究電子雜志2013年2月第2卷第1期ChinJKidneyDisInvest(ElectronicEdition)February2013Vol.2No.15專家論壇膜性腎病的診斷與治療章友康李英【摘要】膜性腎?。∕N）占原發(fā)性腎病綜合征（NS）的20%~35%，是國內(nèi)外常見引起腎病綜合癥的病理類型之一。MN是一種病理學(xué)診斷，腎小球基底膜（GBM）上皮細胞側(cè)常有多數(shù)、規(guī)則的免疫復(fù)合物為其病理學(xué)特征。依據(jù)病因可將其分為特發(fā)性膜性

2、腎?。↖MN）和繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）。IMN免疫熒光常以IgG4為主，伴C3呈顆粒樣沿GBM分布。若免疫熒光以IgG1和（或）IgG2為主，并出現(xiàn)C1q和（或）C4沉積等其他情況，要認真排除SMN。目前的治療方案主要分為保守治療（非免疫抑制治療），如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI或ARBs）控制血壓、降低尿蛋白，糾正脂代謝紊亂，控制血糖，利尿消腫及中藥等；免疫抑制治療，如糖皮質(zhì)激素、烷化劑（包括環(huán)磷酰胺、苯

3、丁酸氮芥）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（包括環(huán)孢素A、他克莫司）等。2012年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）指南建議免疫抑制治療首選糖皮質(zhì)激素加烷化劑推薦意大利方案對此方案不適宜者建議選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）。此外，嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素等也用于膜性腎病的治療，但僅有一些小樣本的研究證明其有效性及安全性，缺乏大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）支持。【關(guān)鍵詞】膜性腎?。辉\斷；治療膜性腎?。╩embranou

4、snephropathyMN）占原發(fā)性腎病綜合征（nephroticsyndromeNS）的20%~35%，是國內(nèi)外常見引起NS的病理類型之一。筆者僅就MN的臨床病理特點、發(fā)病機制、診斷及治療予以論述。一、MN的臨床病理特點MN特征性的病理學(xué)特征是腎小球基底膜（glomerularbasementmembraneGBM）上皮細胞側(cè)可見較多的免疫復(fù)合物沉積。膜性腎病依據(jù)病因可分為特發(fā)性MN（idiopaphicMNIMN）和繼發(fā)性MN（s

5、econdaryMNSMN)，IMN約占MN的23，SMN約占13。絕大部分MN患者為成年人，隨著年齡增長SMN的患病比例增加[12]。兒童患者占MN的3%~5%，多數(shù)為SMN，在中國SMN發(fā)病多與感染（如乙型肝炎病毒）相關(guān)。約80%IMN成年患者表現(xiàn)為NS，其余的20%患者則表現(xiàn)為非腎病范圍的蛋白尿[3]。約30%患者可伴有鏡下血尿，一般無肉眼血尿。約20%患者的腎病綜合征自發(fā)完全緩解，15%~20%可部分緩解，15%~30%的患者會

6、經(jīng)歷一次或多次反復(fù)，剩留的50%患者表現(xiàn)為持續(xù)的NS[45]。表現(xiàn)為持續(xù)性NS的30%~40%患者一般約10年后進展為終未期腎臟病。本病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，如不予治療腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%[6]。二、MN發(fā)病機制IMN是原位免疫復(fù)合物所致的腎小球疾病。從Heymann腎炎（1959年）的大鼠足細胞的megalin自身抗原[78]，人類自身免疫性MN（2002年）的足細胞中性內(nèi)肽酶自身抗原[9]和人類IMN（2009年）的足細胞

7、磷脂酶A2受體（PLA2R）自身的發(fā)現(xiàn)和鑒定[1011]，對于IMN發(fā)病機理闡明、鑒別診斷和治療策略均具有重要意義。為此，不少作者認為IMN應(yīng)屬一種自身免疫性疾病。值得重視的是，IMN是Th2介導(dǎo)的體液免疫所致，導(dǎo)致以IgG4為主的原位免疫復(fù)合物在GBM中華腎病研究電子雜志2013年2月第2卷第1期ChinJKidneyDisInvest(ElectronicEdition)February2013Vol.2No.17歸納和總結(jié)了近20

8、余年循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)和不少有價值的隨機對照研究（romizedcontrolledtrialRCT）得到許多的共識和較為一致的看法，可歸納如下[3]。（一）非免疫抑制治療目前認為年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量3.5g24h，血漿白蛋白水平正常或輕度下降的患者，臨床上一般不主張使用免疫抑制治療，以減少免疫抑制劑不良反應(yīng)對患者的影響。非免疫治療主要是指控制血壓，糾正脂代謝紊亂，預(yù)防靜脈血栓形成，利尿消腫等。藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血

9、管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitsangiotensinreceptblockersACEIARBs），患者的血壓應(yīng)控制在12575mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，必要時可聯(lián)用其他降壓藥。調(diào)脂治療可選用他汀類藥物，血脂控制在膽固醇2.6mmolL（100mgdl），三酰甘油2.3mmolL（200mgdl）。此外，MN患者血栓的發(fā)病率較高，其中尤以腎靜脈最常見，約為

10、40%，故治療時可使用肝素、尿激酶等藥物預(yù)防。KDIGO指南建議血清白蛋白降低顯著（25gL），和存在額外血栓的危險，應(yīng)考慮預(yù)防性抗凝（口服華法林）（2C）。在使用華法林抗凝之前可先使用足夠劑量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暫治療以達到更好的抗凝效果。（二）免疫抑制治療KDIGO指南建議表現(xiàn)為NS的MN患者經(jīng)過6個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4gd或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；或存在腎病綜合征相關(guān)的嚴重并發(fā)癥；

11、或6~12個月內(nèi)血清肌酐升高≥30%者應(yīng)啟動免疫抑制治療（1C）[3]。1.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑：大量循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）無論是短期還是長期在誘導(dǎo)MN緩解及腎功能保護方面均無明顯益處，故不主張單獨應(yīng)用（1B）[1415]。指南推薦首選激素聯(lián)合烷化劑（意大利方案），初始方案：第1、3、5個月初給予甲潑尼龍1.0gd靜滴3d，之后改為0.5mg（kgd）口服27d；第2、4、6個月停用激素，給予苯丁酸氮芥0.

12、15~0.20mg(kgd）或環(huán)磷酰胺2.0~2.5mg（kgd）口服30d（1B）。該方案源于意大利Ponticelli的一項開放性RCT研究，試驗應(yīng)用苯丁酸氮芥及激素按月輪流交替治療。隨訪10年后，試驗組及對照組分別有92%、60%的患者存活且腎功能正常，兩組緩解率分別為61%（40%完全緩解）、33%（5%完全緩解），無論在降低尿蛋白還是腎功能保護方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。而在甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺與甲潑尼龍加苯丁酸氮芥方案比

13、較試驗中，3年內(nèi)兩組的完全或部分緩解率分別為93%及82%，腎功能對比無差異。但與環(huán)磷酰胺組相比，苯丁酸氮芥組發(fā)生嚴重不良事件中斷治療的患者較多（4%，12%）。因此認為環(huán)磷酰胺與苯丁酸氮芥相比安全性更好，但沒有證據(jù)表明環(huán)磷酰胺在疾病緩解方面優(yōu)于苯丁酸氮芥[17]。2.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：病人符合激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療指征，但拒絕選擇意大利方案或有該治療方案的禁忌證，可選擇6個月的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurininhi

14、bitsCNI）為初次治療方案（1C）[318]，此類藥物主要包括環(huán)孢素A和他克莫司。CNI能抑制調(diào)節(jié)T淋巴細胞增殖、活化、分化過程中的相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制免疫。加拿大的Cattran等[19]對51例患者進行了多中心前瞻性對照研究，所有患者口服潑尼松0.15mg（kgd），試驗組加用環(huán)孢素A（3.72.0）mg（kgd），半年以后試驗組與單用小劑量激素組比較緩解率為75%比22%，1年以上者緩解率為48%比13%，兩組腎功能情

15、況一致，未見環(huán)孢素A嚴重不良反應(yīng)。另有研究者發(fā)現(xiàn)與烷化劑加甲潑尼龍比較，環(huán)孢素A加甲潑尼龍早期有助于提高患者的總體緩解率（85%與55%），但復(fù)發(fā)率較高（37.5%），而兩組在腎功能保護方面作用相當[20]。由于環(huán)孢素A本身可引起腎小管及腎血管結(jié)構(gòu)功能改變，故應(yīng)對治療患者環(huán)孢素A的血藥濃度及腎功能定期進行檢測，且不推薦有小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化的患者使用[21]。在一項RCT[22]，試驗組使用他克莫司單藥治療IMN患者。這些患者（n=2