解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第十六章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,大多數(shù)還有顯著抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物。其抗炎作用與甾類激素不同,又稱非甾類抗炎藥(NSAIDs)。,Antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,發(fā)展歷史,水楊酸鈉(sodium salicylate)是最早(1875年)用于治療風(fēng)濕和

2、痛風(fēng)的藥物。 法國Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid，商品名aspirin), 保留了sodium salicylate的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低。 19世紀(jì)以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用。 1963年吲哚類化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入類風(fēng)濕關(guān)

3、節(jié)炎的治療。 選擇性COX-2 抑制劑的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。,歷史回顧,1763年：Stone描述柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧,1860年：合成了水楊酸,1899年：德國拜耳公司合成了乙酰水楊酸,1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 ,1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市,1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類、苯乙酸類、昔

4、康類，不同劑型的開發(fā)也相繼進行。,1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了, ?塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆 ?羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)2004年9月：因患者服用選擇性COX-2抑制劑--萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)。,本類各藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)雖可能屬于不同類,

5、但共同的藥理作用為: 1.解熱 2.鎮(zhèn)痛 3.抗炎 機制: 抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX) 抑制前列腺素的合成。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,藥理作用,解熱降低發(fā)熱者體溫, 對正常者幾乎無影響。一般性發(fā)熱不應(yīng)急于使用。熱度過高, 或小兒高熱時使用。僅為對癥治療, 應(yīng)著重于病因。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,解熱作用： 降低發(fā)熱病人的體溫而對正常人體溫?zé)o影響（內(nèi)熱原→丘腦下部體溫調(diào)節(jié)中樞

6、→PGE2↑ 體溫調(diào)節(jié)點↑ →體溫↑）注意： ⑴ 僅對癥治療，應(yīng)著重對因治療；⑵ 診斷未明， 不輕易用藥； ⑶ 過高熱、長期發(fā)熱應(yīng)及時用藥；⑷ 退熱→大量出汗→虛脫,,思考：本類藥物的解熱作用與氯丙嗪的降溫作用有什么異同？ 異丙嗪 冬眠合劑1號 氯丙嗪 哌替啶,?,,NSAIDs 氯丙嗪機制： 抑制COX，

7、 抑制下丘腦 減少PGs產(chǎn)生 體溫調(diào)節(jié)中樞作用特點： 降低高熱體溫 使體溫隨環(huán)境 對正常體溫影 變化而變化 響不大 應(yīng)用： 炎性發(fā)熱 人工冬眠,2．鎮(zhèn)痛作用,,2.鎮(zhèn)痛作用

8、,,特點： 1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。,藥理作用,鎮(zhèn)痛輕中度, 尤其是炎癥性疼痛。嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。可用于牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)及傷風(fēng)感冒頭痛。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,思考：本類藥物的

9、鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？,?,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,藥理作用,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,抗炎 （除苯胺類外）PGs致血管擴張和組織水腫。與緩激肽, 組胺等協(xié)同致炎。大多數(shù) NSAIDs有抗炎作用：對抗急性風(fēng)濕熱。減輕風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。不能根治,不能阻止疾病發(fā)展。,二、作用機制 NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關(guān)。除此之外，可能尚有其他作用機制參與。,不良反應(yīng),解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,

10、分類及代表性藥物,1.水楊酸類，如阿司匹林；2.苯胺類，如撲熱息痛；3.吡唑酮類，如保泰松；4.其他有機酸類，如吲哚美辛。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,【體內(nèi)過程】,【體內(nèi)過程】,PO易吸收。與血漿蛋白結(jié)合率高達80%～90%。 主要經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物質(zhì)與甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）結(jié)合，由腎排泄；可通過血腦屏障及胎盤屏障；尿液的pH變化對其排泄影響大。,在堿性尿中藥物易排出。故同服碳酸氫鈉可促其排泄。尿呈酸性時藥物排出減少。,

11、非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,1.水楊酸類,【藥理作用】,◆解熱、鎮(zhèn)痛,有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方（APC）。用于頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,抗炎、抗風(fēng)濕作用較強，且隨劑量增加而增強。用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。應(yīng)根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)及監(jiān)測患者血藥濃度確定給藥劑量及給藥間隔時間。血藥濃度比一般解熱鎮(zhèn)痛用量大1～2倍。,◆抗炎抗風(fēng)濕,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,◆抗血栓形成（小劑量）,

12、機理：抑制環(huán)加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脈血栓和腦血栓的形成、急性心肌梗死等。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,,阿斯匹林高濃度時能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成減少，促進血栓形成。因為PGI2 是TXA2的對抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。故防止血栓形成宜采用小劑量(40-80mg/日)治療缺血性心臟?。ㄐ墓＃┘昂凸谛牟?。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反

13、應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。,原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血濃度高則興奮 CTZ；③抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,2.凝血障礙：出血時間延長，用VitK防治。與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。,3.過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些可誘發(fā)哮喘--阿斯匹林哮喘。

14、 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。故AD治療無效。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,4.瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。,5.水楊酸反應(yīng)（＞5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。措施:停藥，靜脈注射碳酸氫鈉加速水楊酸排泄。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,【穩(wěn)定性】分子

15、中具有酰胺鍵結(jié)構(gòu)，在潮濕的空氣中會水解生成對氨基酚，進一步氧化成有色的醌型化合物(黃色→紅棕色→暗棕色)。遇酸、堿會加速水解，水溶液在pH=5～7之間較穩(wěn)定，pH=6時水解最慢，此時T1/2為21.8年。 【鑒別】含酚羥基，遇FeCl3試劑顯藍紫色；水解產(chǎn)物可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)產(chǎn)生橙紅色沉淀。,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,,,非那西丁,乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）,口服易吸收，主要在肝臟代謝。非那西丁在肝內(nèi)去乙基，產(chǎn)生對乙酰氨基酚；或去乙

16、?；?，生成對氨基苯乙醚，該物質(zhì)可進一步轉(zhuǎn)化為羥基化的毒性代謝產(chǎn)物，引起高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。,,主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛。,[體內(nèi)過程][作用及應(yīng)用][不良反應(yīng)和注意事項],,2.苯胺類,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,吸收快而完全；與血漿蛋白結(jié)合率98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。肝臟代謝。,抗炎抗風(fēng)濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。毒性較大。,[體內(nèi)過程][作用及應(yīng)用][不良反應(yīng)和注意

17、事項],3.吡唑酮類 保泰松及羥基保泰松林,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,4.其他類,吲哚美辛（消炎痛）,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,【作用與應(yīng)用】◆解熱作用較阿司匹林弱，鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,◆對胃腸道刺激小，病人易耐受◆偶見視力模糊及中毒性弱視，應(yīng)停藥。,布洛芬,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗痛風(fēng)作用較強，速效、強效、長效；用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多種原因疼痛，痛風(fēng).,吡羅昔康（

18、炎痛喜康）,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,本藥對癥不對因，在對癥治療時要明確病因。有過敏史的患者慎用。不良反應(yīng)較大，除風(fēng)濕病外，一般用藥不超過1周。冠心病或腦血栓的患者，一般用小劑量(50mg)。,【應(yīng)用注意】,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,雙氯芬酸（diclofenac，雙氯滅痛，扶他林）,強效鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強于吲哚美辛、萘普生等主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)及創(chuàng)傷后疼痛等不良反應(yīng)除與阿司匹林相同

19、外，偶見肝功能異常、白細胞減少,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林 +++ +++ ++撲熱息痛 ++ + -布洛芬 ++ ++ +++消炎痛 +++ +++ +++保泰松 +

20、 + +++炎痛喜康 ++ +++ +++,常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,塞來昔布（celecoxib）具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用其抑制COX-2的作用較COX-1強375倍 治療劑量對COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2的合成主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，也可用于手術(shù)后疼痛、牙痛、痛經(jīng)胃

21、腸道反應(yīng)、出血和潰瘍的發(fā)生率均較其他非選擇性NSAIDs低，但仍有可能引起水腫、多尿、腎損害有血栓形成傾向的患者慎用，磺胺類過敏者禁用,選擇性環(huán)氧酶抑制藥,尼美舒利（nimesulide）是一種新型非甾體抗炎藥具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用對COX-2的選擇性抑制作用較強，因而其抗炎作用強而不良反應(yīng)較小口服吸收迅速而完全，生物利用度高 血漿蛋白結(jié)合率高達99%; t1/2為2~3h常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙

22、痛、痛經(jīng)胃腸道反應(yīng)少且輕微,選擇性環(huán)氧酶抑制藥,患者，女，60歲，2型糖尿病，一直服用甲苯磺丁脲治療，血糖控制良好。近日感冒，體溫38.5℃、頭痛，處方如下，分析是否合理，為什么？ Rp． 甲苯磺丁脲片 0.5g×100 Sig． 1g t.i.d. p.o. 阿司匹林片 0.3g×10

23、 Sig． 0.3g t.i.d. p.o. p.c.,處方分析,分析：不合理。因阿司匹林與甲苯磺丁脲的血漿蛋白結(jié)合率均較高，阿司匹林可從血漿蛋白結(jié)合部位置換出甲苯磺丁脲，使其游離型藥物濃度增高，降血糖作用增強，易致低血糖反應(yīng)。,痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂引起血尿酸增高的代謝性疾病由于血尿酸濃度過高，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織等處，引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)腎和痛風(fēng)石等 抗