解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥Antipyretic Analgesics,,,,,,作用,使發(fā)熱的體溫恢復正常消除疼痛，鈍痛,作用機制--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑,作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛,是作用最強的致熱物質(zhì),

2、致痛物質(zhì),H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素,,解熱、鎮(zhèn)痛、消炎,區(qū)別,,分類,,水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近,一、水楊酸類,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年首次將水楊酸鈉作為解

3、熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。,水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司，應用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸 2-(Acetyloxy)

4、benzoic acid,合成,無水操作 反應終點控制：Fe3+,水楊酸、酚,主要雜質(zhì)及檢查,游離水楊酸、酚類、酯類,紫堇色,酯類,不溶,副反應產(chǎn)生的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐,是引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。,性質(zhì),水解性↑ ↑,阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。,“鄰助效應”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團存在時，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱

5、為鄰基促進或鄰助效應,酸性，可作為?；噭?醌類（有色）,顆粒、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑,是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，進而抑制了前列腺素的生物合成。,作用機制,臨床應用,具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性

6、的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療。,,缺點：胃腸道刺激,,游離-COOH，酸性， PG（保護胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻,結(jié)構(gòu)改造,掩蔽-COOH,方法：,,成鹽 成酰胺 成酯5位加氟代苯,拼合原理(combination principles)：是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi),或者將兩

7、個藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一分子內(nèi),以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯(lián)合效應。,,二、苯胺類,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。,苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。,合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨

8、床。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑的使用。,另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主

9、要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。,對乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛,化學名,性質(zhì),為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶?？諝庵泻芊€(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別,合成,雜質(zhì)，對氨基酚如何檢查

10、？,第二節(jié) 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,,第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗

11、炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。,吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生,分為六個結(jié)構(gòu)類型：,一、吡唑酮類,早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。,3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Pheny

12、lbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。,能烯醇化的-二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。,此類化合物的活性與酸性密切相關(guān),4位上的H帶來了藥物的酸性,酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：,γ-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄

13、劑，抗痛風,3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風濕作用，必須有適宜的酸性。,二、吲哚乙酸類,在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應中的一個化學致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。,后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松

14、強5倍，比保泰松強2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,結(jié)構(gòu)改造,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團?；綄ξ坏?Cl可被取代,齊多美辛,舒林酸體外無活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥 效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好；,5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N= 可

15、被-CH= 代替,三、鄰氨基苯甲酸類,又稱為滅酸類藥物。具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。,,概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理,電子等排體互換，-HO→NHR,電子等排性： 元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數(shù)目相等，且

16、都有相似的物理化學性質(zhì)。,電子等排體： 這一關(guān)系擴大到凡是外層電子數(shù)目相同的原子、離子或分子 ，就稱為電子等排體。,表6-1 常見的的電子等排體,,,生物電子等排體： 凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學性質(zhì)，而生物活性又相似的分子或基團都可以稱為生物電子等排體。有時也稱非經(jīng)典的電子等排體。,生物電子等排體原理： 利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，從中進行篩選

17、，可能得到比先導化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設計研究藥物的經(jīng)典方法。,四、苯乙酸類,代表藥：雙氯芬酸鈉,區(qū)別甲氯芬那酸,抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。,抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝

18、取。,三種作用機制,五、芳基烷酸類,是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類,20世紀60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增強副作用降低,構(gòu)效關(guān)系,,,,,S構(gòu)型,引入甲基或乙基,非共平面間位F，Cl，活性增強,對位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等,六、苯并噻嗪類,又稱昔康類（Oxic

19、ams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪,,,雜環(huán)或芳雜環(huán),-CH3活性最強,,,,吡羅昔康(Piroxicam ),,,,,舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。,酸性，芳雜環(huán)取代時酸性↑，﹥芳環(huán)取代半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。胃腸道刺激性較小,對COX-2的

20、抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。,以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。,吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生,七、非甾體抗炎藥的研究方向和進展,甾體抗炎藥,非甾體抗炎藥,,,研究方向,雙重抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑,COX-2抑制劑：塞利西布,目前進展,

21、八、典型藥物,吲哚美辛布洛芬雙氯芬酸鈉吡羅昔康,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,合成,Fischer吲哚合成法,醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。,布洛芬 lbuprofen,2

22、-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,合成,Darzen’s action,醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成α，β-環(huán)氧酸酯的反應，稱為達參斯反應。又稱縮水甘油酸酯反應。,機理,應用：得到的α，β-環(huán)氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸，但不穩(wěn)定，受熱即脫去CO2，轉(zhuǎn)化成比原反應物多一個C的醛或酮。,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,2-

23、[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉；雙氯滅痛2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,合成,,代謝,吡羅昔康 Piroxicam,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3