解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥蔣國君

1、1,Chapter 20,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,藥理教研室 蔣國君,2,Teaching goals,1. 簡述阿司匹林的作用、用途、不良反應。2. 比較解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪在降溫方面的 作用和應用。3. 比較解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥在鎮(zhèn)痛方面的 作用和應用。,3,§1 概述 Introduction

2、,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)具有抗炎、抗風濕作用的藥物，又稱為非甾體抗炎藥（ non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs )。,4,前列腺素( Prostaglandins， PGs ),Prostaglandins (PGs) , a group of autacoids (自體活性物質(zhì)) , are important substances to lead to f

3、ever, pain and inflammation (炎癥).,細胞膜磷脂,,磷脂酶A2,花生四烯酸（AA）,,環(huán)氧酶（COX）,前列腺素（PG）,NSAIDs作用機理：（-）COX,,,5,下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,,產(chǎn)熱,散熱,骨胳肌寒戰(zhàn),皮膚血流量 出汗,,37 0C,,,,1. antipyretic action1）正常體溫調(diào)節(jié),共同作用,6,2） pyretic,細菌、病毒、螺旋體、真菌、抗原-抗體結(jié)合物

4、、類固醇,,激活產(chǎn)致熱源細胞,,產(chǎn)生釋放,內(nèi)致熱源,,CNSPG合成與釋放?,,體溫調(diào)定點?,,>370C,發(fā)熱,NSAIDs ㈠COX,,,,3）antipyretic mechanism,IL-1、TNF干擾素、IL-6,7,Iv. 菌液→家兔體溫↑ →檢測CSF中PGs↑;,腦內(nèi)直接注射PG →家兔體溫↑,Aspirin對此模型有效，使升高的體溫降至正常，同時檢測CSF中PG↓。,Aspirin對此模型無效。,8

5、,4）characteristics,Central (中樞) ? temperature ? normal ( patients with fever ); 不降低正常體溫The action independent of environment temperature（不依賴外界環(huán)境）Mainly influence dispel fever（散熱）,9,What is the dif

6、ference between NSAIDs and chlorpromazine（氯丙嗪）in body temperature regulation,?,Question 1,10,,,,表1. 氯丙嗪與NSAIDs解熱作用的區(qū)別,氯丙嗪,NSAIDs,不僅降低發(fā)熱體溫，還降低正常體溫,只降低發(fā)熱體溫,依賴環(huán)境溫度,不依賴環(huán)境溫度,產(chǎn)熱減少，散熱增加,影響散熱過程,11,5）Advantages ＆ disadvantages of

7、 fever 發(fā)熱利弊,利：提高機體的防御功能 熱型有助于疾病診斷,稽留熱間歇熱,弊：high fever－驚厥 low fever for a long time —增加體力消耗,大葉性肺炎、傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等,間日瘧、三日瘧、化膿性局灶性感染等,12,6）應用及注意 Uses ＆ notes,(1) T > 39ºc ( especially in children ),(2

8、) 診斷明確的持久發(fā)熱 (3) 發(fā)熱伴明顯疼痛者(4) 結(jié)合病因治療,13,,局部釋放,致痛物質(zhì)BK、PG等,,（+）,痛 覺 感受器,,,,痛覺增敏,,疼痛,NSAIDs㈠,,,,組織損傷局部炎癥,2）mechanism of analgesic,2. analgesic action 鎮(zhèn)痛作用,1）疼痛機制,14,3）Characteristics：Peripheral （外周）Moderate analgesics

9、 Inflammatory pain well（炎性疼痛） but severe or colic pain（內(nèi)臟絞痛） uselessno addiction（成癮性） no respiratory depression .,15,What is the difference between NSAIDs and analgesics in analgesic effect,?,Question 2

10、,16,,,,表2. 嗎啡和NSAIDs鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別,嗎啡,NSAIDs,（+）阿片-R,（-）COX,中樞,外周,強，對急性銳痛和內(nèi)臟絞痛有效,中等強度，對慢性鈍痛和炎性疼痛有效，對急性銳痛和內(nèi)臟絞痛無效,易成癮，抑制呼吸,無成癮性，不抑制呼吸,機制,部位,應用,不良反應,17,3. Anti-inflammatory effect 抗炎作用,1）抗炎機理 Mechanism,(1) 擴血管(2)↑血管的通透性(3) 協(xié)

11、同其它炎癥介質(zhì)的作用,細胞膜磷脂,,PLA2,花生四烯酸,SAIDs (–),NSAIDs(–),,,,LOX,LTs(白三烯),,COX,PG,18,2）抗炎特點 Properties,(1) 對癥治療，明顯改善紅、腫、熱、痛；(2)用于風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎；,(3)不能阻止病程進展及合并癥的發(fā)生；(4) 苯胺類無抗炎、抗風濕作用。,19,4. Others,Anti-thrombolytic action（抗血小板聚集）

12、抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移，Prevention or relief of symptoms of Alzheimer’s Disease……,20,COX-1 structural type 結(jié)構(gòu)型 參與血管舒張、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能的調(diào)節(jié)；COX-2 derivational type 誘導型 一般在正常組織較少表達，而在炎癥部位呈誘導性

13、表達，是產(chǎn)生PGE2等炎癥介質(zhì)的關(guān)鍵酶。,環(huán)氧酶: cyclooxygenase， COX,21,22,Classification according to selectivity of COX,NSAIDs,,Non-selectivity COX inhibitorsaspirin, …….,Selective COX-2 inhibitorscelecoxib, nimesulide…,塞來昔布,尼美舒利,23,§

14、2 non-selective COX inhibitors,Classification水楊酸類 aspirin，sodium salicylate；苯胺類 acetaminophen 對乙酰氨基酚；有機酸類 indomethacin，ibuprofen； 吲哚美辛 布洛芬吡唑酮類 phenylbutazone 保泰松

15、； ……,24,aspirin阿司匹林 acetylsalicylic acid 乙酰水楊酸,25,目前，全世界每年消耗的阿司匹林達5萬噸，僅美國和英國，一年就消耗1.1萬噸，藥片消耗1000億片～2000億片/年。 廣泛用于： 抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗痛風、 預防心肌梗死和中風、 預防結(jié)直腸癌等。,26,Inhibition of COX by As

16、pirin,27,1. pharmacokinetics,,1）口服易吸收2）血漿蛋白結(jié)合率高 80～90% 3）消除: 1g ， zero – order elimination kinetics4）腎臟排泄：與尿液pH有關(guān),,28,1）解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕,2. Antions and uses,感冒發(fā)熱 common cold ＆ fever 慢性鈍痛 chronic pain 頭痛、牙痛

17、、肌肉痛和痛經(jīng)等,風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎 首選 rheumatic ＆ rheumatoid arthritis,3~5g/d 分4次飯后服用,29,aspirin,,Low dose(-),Platelet TXA2 synthesize,,PLT congregate ?,,,therapeutic effect,Large dose(-),Vessel COX ? PGI2? -----e

18、ffect ?,2）影響血小板功能,血栓素A2：促血小板聚集,前列環(huán)素：抑制血小板聚集,30,75~100mg/ d prevent thrombosis (預防血栓形成). Uses: 防治血栓性疾病 缺血性心臟病 Ischemic heart disease 心梗 myocardial infarction 腦血栓

19、 cerebral embolism,31,3. Adverse reaction,1) 誘發(fā)或加重胃潰瘍:,直接刺激胃粘膜，導致惡心、嘔吐、上腹不適，停藥可消失。 長期大量使用，刺激延腦催吐化學感受器，導致胃潰瘍、胃出血。,飯后服用、同時服用抗酸藥、腸溶片,與米索前列醇合用,32,2. 凝血障礙,(1)（-）TXA2 合成(2) （-）凝血酶原形成 large dose,結(jié)果 : 出血 b

20、leeding ；防治：Vitamin K,33,3. 過敏反應,蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克“阿司匹林哮喘”,Adr無效,糖皮質(zhì)激素,34,花生四烯酸,,環(huán)氧酶,PG,,支氣管擴張,,脂氧酶,白三烯,,支氣管收縮,Aspirin(-),,,支氣管哮喘 禁用,磷脂酶A2,,細胞膜磷脂,SAIDs(-),35,>5g / d GI symptoms + CNS symptoms

21、 1) withdrawal of drug at once 2) iv.gtt. NaHCO3 ? excretion?,4. 水楊酸反應,5 、肝臟毒性、腎臟毒性,36,4.藥物的相互作用,與香豆素合用→出血,與甲磺丁脲合用→低血糖,與腎上腺皮質(zhì)激素合用→誘發(fā)潰瘍及出血,37,Acetaminophen 對乙酰氨基酚 ( paracetamol 撲熱息痛),【 characteristics 】

22、 1. antipyretic , analgesic ~ aspirin without antiinflammation 無抗炎作用; 2. mostly use for： headache, fever can’t take aspirin; 3. adverse reaction mild, overdosage ----- hepatic damag

23、e.,38,Indomethacin （吲哚美辛,消炎痛）,【characteristics】 1. One of the most potent COX inhibitors； 2. Antiinflammatory , antipyretic and analgesic effects are remarkable；,39,3. Used in: rheumatoid arthritis ,

24、 (風濕性關(guān)節(jié)炎) stiffness of osteoarthritis. (強直性骨關(guān)節(jié)炎)4. Adverse reactions: severe; cross-irritability(交叉過敏性) with aspirin.,40,Others

25、,Ibuprofen 布洛芬Diclofenac 雙氯芬酸Piroxicam 吡羅昔康Phenylbutazone 保泰松Nabumetone 萘丁美酮 ……,41,42,celecoxid（塞來昔布） rofecoxib （羅非昔布） nimesulide（尼美舒利）,§3 selective COX-2 inhibitors,43,COX-2 特異性的抑制劑；解熱鎮(zhèn)痛和抗

26、血小板凝集；GI symptoms weaker, but cardiovascular risk（心血管風險）↑,Characteristics,44,,45,白+黑,白片,黑片,,對乙酰氨基酚 0.325g 0.325g偽麻黃堿 30mg 30mg右美沙芬 15mg 15mg苯海拉明

27、 25mg,,46,,快克 對乙酰氨基酚 250mg 金剛烷胺 100mg 氯苯那敏 2mg 人工牛黃 10mg 咖啡因 15mg,抗感冒藥常用的復方制劑,47,康必得（撲鋅）片,對乙酰氨基酚、葡萄糖酸鋅、二氧異丙嗪、 板藍根浸膏粉。,速效感冒膠囊,人工牛黃 + 氯苯那敏咖啡因+對乙酰

28、氨基酚,48,,,49,50,1.解熱鎮(zhèn)痛藥解熱作用的特點是A.能降低正常人體溫  　　　B.僅能降低發(fā)熱病人的體溫C.既能降低正常人體溫又能降低發(fā)熱病人的體溫D.解熱作用受環(huán)境溫度的影響明顯          E.以上都是,51,2.乙酰水楊酸的鎮(zhèn)痛作用機制是A.興奮中樞阿片受體     B.

29、抑制痛覺中樞     C.抑制外周PG的合成D.阻斷中樞的阿片受體 E.直接麻痹外周感覺神經(jīng)末梢,52,3.下列藥物中沒有抗炎、抗風濕作用的是A.乙酰水楊酸  B.對乙酰氨基酚   C.吲哚美辛    D.布洛芬 E.萘普生,53,4.伴有胃潰瘍的發(fā)熱病人宜選用A.阿司匹林  B.撲熱息痛  

30、60; C.吲哚美辛    D.布洛芬    E.萘普生,54,5.阿司匹林的臨床應用不包括下列哪一項A.預防腦血栓形成     B.治療感冒引起的頭痛    C.治療風濕性關(guān)節(jié)炎D.緩解牙痛