解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥

1、第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,,,,,10 ying hua,一、解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics二、非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,一 解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，對正常體

2、溫沒有影響。前列腺素（Prostaglandin，PG）為導(dǎo)致發(fā)熱的物質(zhì)，解熱鎮(zhèn)痛藥抑制下丘腦 Prostaglandin的合成。分類：水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類。,水楊酸類,1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。,水楊酸的發(fā)展史,,1886年，水楊酸苯酯被合

3、成并用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。,水楊酸 阿司匹林 雙水楊酯(Salycylic Acid） (Aspirin)

4、 (salsalate) 對氨基水楊酸鈉 貝諾酯 (Sodium Aminosalicylate) (Benorilate),,水楊酸屬于去角質(zhì)劑或去死皮劑，效果與果酸(AHA)相近。 PH值必須在3-4之間，去角質(zhì)效果最佳 。但水楊酸對細(xì)胞壁的滲透性比較強些。水楊酸具有防止角質(zhì)堆積，再通毛孔因而促進油脂的流

5、動，防止毛孔阻塞的功能。,可伶可俐清透凈白新配方，凈白防痘，給你的皮膚沒有痘痘的白凈清透。 *凈白維他命C，幫助年輕肌膚由內(nèi)外自然白皙。,?；桨鳖?乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。,第二節(jié) 非甾體抗炎藥NSAID,Nonsterodia

6、l Anti-inflammatory Drugs,,除苯胺外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用。炎癥是機體對感染的一種防御機制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。該類藥用于治療膠原組織疾病，如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬變態(tài)反應(yīng)性疾病 紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。,非甾體抗炎藥分類,吡唑酮類： 羥布宗鄰氨基苯甲酸類： 甲芬那酸、甲氯酚那酸吲哚乙酸類： 吲哚美辛、舒林酸芳基丙酸類：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非諾洛芬、

7、酮洛芬苯乙酸類：雙氯芬酸鈉、托美丁、氯那唑酸1，2－苯并噻嗪類： 吡羅昔康、美羅昔康COX-2 抑制劑,阿司匹林乙酰水楊酸是解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱鎮(zhèn)痛作用效果好而療效顯著，消炎、抗風(fēng)濕作用較強。適用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)疼痛及風(fēng)濕痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。對于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可迅速緩解癥狀。本品還有促進尿酸排泄的作用，對痛風(fēng)也有效。,,,阿司匹林的歷史,公元前（約460B.C~ 377B.C）就有咀嚼 柳樹皮可以

8、減輕疼痛的記載。1838年，水楊酸 Salicylic Acid 從植物中提取出來。1860年， Kolbe首次合成 水楊酸 。1875年，水楊酸作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床應(yīng)用。1886年，水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床。1853年，乙酰水楊酸（阿司匹林）已合成。1899年，開始用于臨床。,阿司匹林 Aspirin,化學(xué)名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。又名：乙酰水楊酸,為水楊酸類經(jīng)典藥物,,性質(zhì)：為白色晶體或白色粉末，純品無臭或帶醋酸臭，喂

9、微酸，在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中溶解，水無水乙醚中微溶，熔點：135~140℃ ?；瘜W(xué)性質(zhì)：阿司匹林的分子中含有乙酸酚酯結(jié)構(gòu)，遇濕氣即緩緩水解，水解生成水楊酸較易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)闇\黃色、棕紅色甚至深棕色，其水解液更快。,阿司匹林的制備,合成：以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙?；频?。,APC片 阿司匹林常與非那西丁及咖啡因制成 復(fù)方阿司匹林片俗稱APC片。,,,Aspirin 的作用模式,Aspirin為不

10、可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑。,,環(huán)氧化酶,,乙酰環(huán)氧化酶,,,,,阿司匹林作用于花生四稀酸代謝途徑,,,,AcO-COXInactive,,AcO-,+,AA,PGG2,TXA2,COX,,,阿司匹林的作用特點,阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎，抗血栓的心血管系統(tǒng)疾病預(yù)防作用。缺點是對胃粘膜有刺激作用，可引起胃及十二指腸出血。成鹽、成酯得到改善：（沒有顯出來的羧基－COOH）。,賴氨匹林 aspirin lysine成鹽,貝諾酯（撲

11、炎痛）Benorilate 成酯,阿司匹林的代謝,Aspirin的代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并與此種形式排出體外。,水楊酸甘氨酰Salicylglycine,水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide,水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide,底下兩產(chǎn)物名稱一樣,,阿司匹林Acetylsalicylic acid,水楊酸Salicylic acid,藥物效力動力學(xué),①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機

12、械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛（可能作用于下視丘）的可能性； 　　②消炎作用；確切的機制尚不清楚，可能由于該品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等也可能與其有關(guān)； 　?、劢鉄嶙饔茫嚎赡芡ㄟ^作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用，此種中樞性作用可能與

13、前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)； 　　④抗風(fēng)濕作用：該品抗風(fēng)濕的機制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用；,不良反應(yīng),較常見的有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛（由于該品對胃粘膜直接刺激引起）等胃腸道反應(yīng)。 胃腸道出血或潰瘍，表現(xiàn)為血性或柏油樣便，胃部劇痛或嘔吐血性或咖啡樣物，多見于大劑量服藥支氣管痙攣性過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸短促、呼吸困難或哮喘、胸悶皮膚過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等,對乙酰氨基酚 Paracetamo

14、l,化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：撲熱息痛。,為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展歷史,乙酰苯胺 退熱冰Acetanilide,非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大,撲熱息痛 Paracetamol 1893年上市 一直沿用,,,性質(zhì),【性狀】本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦 ，本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶

15、【性狀】對乙酰氨基酚在空氣中穩(wěn)定，但在水解出游離的氨基酚能被氧化而產(chǎn)生雜質(zhì)，其在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的PH有關(guān)，在PH6時最穩(wěn)定，在酸性和堿性條件下。,,【藥理毒理】本品為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1的合成和釋放，導(dǎo)致外周血管擴張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其解熱作用強度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素PGE1、緩激肽和組胺等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥,

16、作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。,,【適應(yīng)癥】用于發(fā)熱，也可用于緩解輕中度疼痛，如頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及神經(jīng)痛、痛經(jīng)、癌性痛和手術(shù)后止痛等。本品可用于對阿司匹林過敏或不能耐受的患者。本品對各種劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效?！静涣挤磻?yīng)】常規(guī)劑量下，對乙酰氨基酚的不良反應(yīng)很少，偶爾可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛、皮膚蒼白等，少數(shù)病例可發(fā)生過敏性皮炎（皮疹、皮膚瘙癢等）、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、貧血、肝功能損害等，很

17、少引起胃腸道出血。 　　【禁忌癥】對本品過敏及嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用。,吡唑酮類,代表藥物：羥布宗別名： 羥基保泰松 Oxyphenbutazone,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione　　分子式：C19H20N2O3 　　分子量：324.37,發(fā)現(xiàn)-羥布宗,1961年發(fā)現(xiàn)

18、保泰松 (Phenylbutazone)體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小,Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系,羥布宗,【性狀】：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭，味苦。在丙酮中易溶，在乙醇、乙醚或氯仿中溶解。在水中幾乎不溶，在鹼液中溶解。熔點96℃?！咀饔门c作用機制】：用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)。常需連續(xù)給藥或與其他藥交互配合使用。用于絲蟲病急性淋

19、巴管炎。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。,,【注意事項】：用于心臟病、高血壓、消化道潰瘍、肝腎功能不全、水腫及白細(xì)胞減少患者禁用。用藥期間宜定期檢查白細(xì)胞及肝功能，并限制食鹽攝入量。 　　【臨床應(yīng)用】：用於風(fēng)濕性疾病，如強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,甲芬那酸 （又名甲滅酸）,本品溶解在三氯甲烷中，在紫外燈（254nm）下顯強烈綠色熒光。本品加硫酸溶解，再加重鉻酸鉀既顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。,

20、理化性質(zhì),1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。,,【適應(yīng)癥】 甲芬那酸可以減輕發(fā)炎的癥狀與紅腫，也可以減輕子宮收縮的癥狀，不過目前仍然不清楚其減輕癥狀的原因。然而，目前一般都認(rèn)為與甲芬那酸抑制環(huán)氧化酶第I型和第II型，進而降低前列腺素的合成分泌有關(guān)。【用量用法】 口服：首次服0．5g，以后每6小時服0．25g，服藥不超過1周?！　咀⒁馐马棥?1.偶有胃部不適、腹瀉、皮疹。