食管癌二、三線治療

1、席栗替尼治療晚期惡性實體腫瘤開放、劑量遞增的I期臨床研究,,1,,數(shù)據(jù)截止日期：2017年02月07日,2,研究藥物基本情況,中文通用名稱：席栗替尼英文通用名稱：Theliatinib注冊分類：化學藥1.1類作用機制：席栗替尼是一個全新結構、喹唑啉類小分子EGFR抑制劑，主要作用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR TKI),激酶選擇性高。席栗替尼在分子水平抑制EGFR激酶的活性、在細胞水平上抑制EGFR激酶的磷酸化，從而抑制E

2、GFR高表達的腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。藥物規(guī)格：膠囊劑，100mg/粒給藥方式：餐后口服給藥，300mg/天或400mg/天，每天一次藥物儲存：遮光，密封，常溫（10-30℃之間）條件下貯藏,3,研究藥物基本情況,對照藥或安慰劑情況： 本試驗無對照藥或安慰劑研究藥物為和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司委托北京以嶺生物工程技術有限公司生產(chǎn)、包裝，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司進行技術指導和質量控制。是否贈藥： 是,4,

3、研究目的分組情況入組標準排除標準研究流程給藥周期、隨訪次數(shù)和年限,方案的介紹 (V5.0,版本日期:2017-5-31),5,研究目的,,主要目的：確定晚期惡性實體腫瘤受試者對席栗替尼的最大耐受劑量（MTD）或II期臨床推薦劑量（RPTD）的耐受性和安全性。次要目的：劑量遞增階段-考察席栗替尼單次給藥以及連續(xù)給藥在人體內的藥代動力學特征；-評價席栗替尼兩個代謝產(chǎn)物【代謝產(chǎn)物HM5017311（M2）和HM5017310

4、（M6）】在人體內的藥代動力學（PK）特點；研究擴展階段-評估席栗替尼對EGFR蛋白高表達或基因擴增陽性的食道癌受試者的初步抗腫瘤活性；-評估席栗替尼對EGFR蛋白高表達或基因擴增陽性的食道癌受試者的安全性；-評估席栗替尼在EGFR蛋白高表達或基因擴增陽性的食道癌受試者的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學特點。探索性目的：-在研究擴展階段探索腫瘤組織中的中EGFR通路相關蛋白表達及基因突變情況與席栗替尼應答、安全性的相關性及可能

5、的耐藥機制；-探索藥物暴露量-藥效的關系。,6,研究設計,研究擴展階段背景及設計根據(jù)對劑量爬坡階段的藥代動力學-藥效學（PK-PD）分析，300mg/天劑量組的人體內穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平已經(jīng)高于體外研究時抑制EGFR蛋白磷酸化水平及動物食道癌種植模型中抑制腫瘤增長達到腫瘤生長抑制（TGI）90%所需的血藥濃度水平；同時鑒于在300mg/天劑量組未發(fā)生≥3級不良事件及實驗室檢查異常；且在>300mg/天劑量組出現(xiàn)了客觀緩解的患者，申

6、辦方與研究者決定同時選擇300mg/天及400mg/天為研究擴展階段的推薦劑量，在選擇性食道癌患者中進一步探索療效，安全性及藥代動力學特征。預計入組24-72例目標人群：EGFR陽性的食道癌患者； 晚期一線/二線化療或同步放化療失敗/不能耐受、或輔助化 療/輔助同步放化療治療進行中/完成6個月內疾病進展；觀察席栗替尼的安全性，藥代動力學特征及初步療效,使用Simon Optimal 二階段設計進行樣本量的計算無

7、效假設：客觀緩解率（ORR）≤ 8% 時備擇假設定義為ORR ≥ 25% 研究擴展的第一階段需入組12個受試者，如果僅有≤1個受試者出現(xiàn)確認的客觀緩解，拒絕備擇假設，如果在其他療效指標未見顯著獲益，認為席栗替尼治療無效，則研究終止；如果≥ 2個受試者出現(xiàn)客觀緩解，那么樣本量將擴大至36個受試者；在第二階段研究結束時，如果有≥ 6個受試者出現(xiàn)確認的腫瘤客觀緩解，則拒絕無效假設（顯著性水平為單側0.05，檢驗效能為80%）故兩個劑量

8、組共需入組24-72例受試者。,研究設計,樣本量-擴展階段,8,入組標準（1-3）,對本研究已充分了解并自愿簽署知情同意書；經(jīng)組織病理學確診為惡性實體腫瘤：a.劑量遞增階段≤300mg/天劑量組對病理類型無特殊要求；b.劑量遞增階段>300mg/天劑量組病理類型需為食道癌，頭頸部鱗癌及非小細胞肺癌；c.研究擴展階段需為食道癌；標準治療失敗或無法采用標準治療的未控、復發(fā)和/或轉移的晚期實體腫瘤受試者（無論既往手術情況如何）

9、；注：研究擴展期的食道癌需既往的系統(tǒng)性化療方案≤2個且同步放化療方案≤1個；研究擴展階段需有可測量病灶（根據(jù)RECIST 1.1標準）；,9,入組標準（4-7）,4.表皮生長因子受體(EGFR)基因和/或蛋白表達狀態(tài)：a.劑量遞增階段≤300 mg/天劑量組，對EGFR基因和/或蛋白表達狀態(tài)無檢測要求；b.劑量遞增階段?300 mg/天劑量組，須經(jīng)當?shù)貙嶒炇疫M行EGFR IHC檢測，且EGFR的H-score≥250或≥75%的

10、腫瘤細胞染色強度為3+；c.研究擴展階段，須經(jīng)中心實驗室檢測腫瘤組織的EGFR表達，且EGFR陽性（EGFR蛋白高表達或EGFR基因擴增）的食管癌；5.年齡在18-75歲；6.體力狀況評分（ECOG評分）在入組前7天內≤ 2（0-2）； 注：研究擴展階段，ECOG評分為0-1；7.預期生存超過3個月。,10,排除標準 （1-6）,入組前1周之內的實驗室檢查結果絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）< 1.5×109/L

11、，或血小板< 75×109/L，或血紅蛋白< 9g/dL；血清總膽紅素≥正常值的1.5倍以上；無肝轉移情況時的谷丙轉氨酶（ALT）或天門冬胺酸轉氨酶（AST）≥正常值參考范圍上限的1.5倍；肝轉移情況時 ALT或 AST ≥正常值參考范圍上限的3倍；血清肌酐高于正常值參考范圍上限或血清肌酐清除率低于60mL/min；無論是否使用抗高血壓藥物，收縮壓≥150 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；血清鉀（無論是

12、否補充鉀劑）、血清鈣（離子型或白蛋白結合型校正后）或鎂超出正常范圍（無論補充與否）；研究的劑量擴增階段，不適用此條 過去3周內曾進行過系統(tǒng)的抗腫瘤治療或者放療、免疫治療、生物或者激素治療、臨床試驗藥物治療；入組前1周內有抗腫瘤作用的中藥治療以及臨床試驗藥物治療；下列疾病的治療除外：前列腺癌內分泌治療如性腺激素釋放激素（GnRH）類似物或者拮抗劑；激素替代治療或者口服避孕藥；在首次接受席栗替尼治療前2周內骨轉移的姑息放療,11,

13、排除標準 （7-14）,在首次接受席栗替尼治療前7天內使用過EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的受試者；接受過EGFR單抗或EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療的受試者治療的患者；(劑量遞增階段不適用此條)既往抗癌治療的毒性反應尚未恢復（定義為未恢復到1級水平，脫發(fā)除外）或尚未從之前的手術中完全恢復；受試者出現(xiàn)進展性癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的轉移；明顯吞咽困難或者已知藥物吸收障礙的受試者；臨床上有未控制的活動性感染如急性肺炎、乙肝活動期

14、等；部分凝血酶原時間（APTT）或凝血酶原時間（PT）高于正常值上限的1.5倍；INR>1.5（接受華法林抗凝治療INR在2-3的受試者除外）；眼表疾病或者干眼綜合癥病史；,12,排除標準 （15-21）,伴有明顯癥狀和體征的皮膚疾患；嚴重心血管疾患包括II-III度房室傳導阻滯、6個月內急性心肌梗死、嚴重心絞痛或者冠脈搭橋術等；遺傳性長QT間期綜合癥或QTc間期>450ms；間質性肺疾病；妊娠或哺乳期女性或者有

15、妊娠可能的女性用藥前妊娠檢測陽性；研究者認為受試者存在任何臨床或實驗室異常而不適宜參加本臨床研究；存在嚴重的心理或精神異常，估計受試者參加本臨床研究的依從性不足；,13,研究設計流程-研究擴展階段,預篩選期（EGFR基因狀態(tài)）,EGFR陽性的食管癌,*除外因疾病進展而治療結束，末次給藥后30天內或開始新的抗腫瘤治療之前（以先發(fā)生的為準）應進行腫瘤評估；上述時間前14天內進行過腫瘤評估的可豁免。,14,給藥周期,研究擴展階段為連續(xù)給藥