ato聯(lián)合tace在肝癌治療中的應(yīng)用

1、肝癌綜合治療：探索之路ATO聯(lián)合TACE在肝癌治療中的應(yīng)用,* 數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)研,TACE 91.44%,N=2058,應(yīng)用比例（%）,介入治療是目前我國HCC患者最重要的治療手段TACE已經(jīng)成為最主要的介入治療方式,,介入治療的局限,由于栓塞不徹底和腫瘤側(cè)支血管建立等原因，TACE常難以使腫瘤達到病理上的完全壞死；TACE完全壞死率9.1-26.1 %TACE治療后由于腫瘤組織的缺血、

2、缺氧，低氧環(huán)境刺激腫瘤的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）升高，從而使殘存腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）高表達，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，若要進一步提高肝癌療效必須重視局部治療與全身治療的聯(lián)合應(yīng)用。,,中華介入放射學(xué)電子雜志2013 年8 月第1 卷第1 期( 創(chuàng)刊號),局部聯(lián)合系統(tǒng)治療成為當前HCC治療的方向,19世紀末,1950s,1960s,肝切除術(shù),肝葉切除,肝移植,1970~80s,介入治療,術(shù)后輔助化療,2000s,分子靶向治療

3、,SHARPOriental,1994年首項術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 122,1990s,2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析Cancer. 2001,91(12):2378,免疫治療,90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù),1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖,1963年Thomas Starz

4、l等人完成了首例人肝移植,放療,1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果,小肝癌切除,化療多項化療RCT未顯示生存獲益,局部聯(lián)合系統(tǒng)治療,STARTSPACESTORM,2010s,Child-Pugh C,無,有,Child-Pugh A/B,無,有,TACE手術(shù)切除放療分子靶向治療系統(tǒng)化療\ATO,1個,2~3個,≥4個,≤3cm,＞3cm,TACE手術(shù)切除+局部消融肝移植,手術(shù)切除局部消融

5、≤3cm肝移植,手術(shù)切除TACE+消融肝移植,< 5cm,≥5m,支持治療 肝移植,TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療\ATO,支持治療,中國肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議,HCC,PS 3-4,PS 0-2,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）,全身狀況,肝功能,肝外轉(zhuǎn)移,血管侵犯,腫瘤數(shù)目,腫瘤大小,治療選擇,P<0.05,TACE聯(lián)合As2O3介入栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效研究,含As2O3 的化療

6、栓塞組總有效率達71.8%且不增加不良反應(yīng)總有效率顯著高于含表阿霉素的化療栓塞組（37.2%）,納入156例肝癌患者，年齡22-76 歲。均經(jīng)超聲、CT/MRI、血清AFP、病理結(jié)果等并結(jié)合臨床癥狀確診為中晚期原發(fā)性肝癌，已失去手術(shù)機會或是術(shù)后再次復(fù)發(fā)；患者有關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有不少于1 個可測量的病灶；患者生存期初步預(yù)計大于3個月。臨床分期Ⅰ期0 例，Ⅱa 期16 例，Ⅱb 期30 例，Ⅲa 期110 例。按1:1隨機分配入組，一

7、組治療方案為As2O3 20 mg，絲裂霉素10 mg，洛鉑50 mg，超液態(tài)碘油10 mL；另一組治療方案為表阿霉素（表柔吡星）40 mg/m2，絲裂霉素10 mg，洛鉑50 mg，超液態(tài)碘油10 mL,邱從坤，等。中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新雜志。2015年12月第12卷第35 期：35-8,三氧化二砷聯(lián)合TACE治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究,將60 例多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌患者隨機分為兩組，A 組為治療組， 患者肝臟病變首次TAC

8、E 后第3天開始每日給予As2O3 10 mg，靜脈滴注，連續(xù)14 d，休息3 周重復(fù)，后間歇給予TACE 治療。B 組患者給予序貫性TACE。觀察兩組的近、遠期療效、介入頻次、中位腫瘤無進展生存期及生活質(zhì)量有無差異。,TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著延長腫瘤無進展生存期中位PFS=8個月 vs 4個月（對照組）,孟艷莉，等。介入放射學(xué)雜志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3,A,B,三氧化二砷聯(lián)合TACE治療多結(jié)

9、節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究,將60 例多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌患者隨機分為兩組，A 組為治療組， 患者肝臟病變首次TACE 后第3天開始每日給予As2O3 10 mg，靜脈滴注，連續(xù)14 d，休息3 周重復(fù)，后間歇給予TACE 治療。B 組患者給予序貫性TACE。觀察兩組的近、遠期療效、介入頻次、中位腫瘤無進展生存期及生活質(zhì)量有無差異。,TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著減少TACE頻次而不影響療效（實驗組平均2.2次v

10、s 對照組4.7次）,孟艷莉，等。介入放射學(xué)雜志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3,A,B,TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴顯著提高TACE療效,R,TACEN=61,As2O3,,As2O3,,As2O3,,As2O3,TACE,TACE,術(shù)后7d開始As2O3 10 mg/d 靜脈滴注，滴注時間不少于4h，21d為1療程，間隔2周重復(fù)進行，共4個療程。在4個療程期間對肝臟原發(fā)灶16例聯(lián)合MWA治療，17例聯(lián)合125I

11、放射粒子腫瘤間植入治療。TACE平均為2.5次/例。,,TACEN=64,TACE,TACE,在治療期間20例聯(lián)合MWA治療，15例聯(lián)合125I放射粒子腫瘤間植入治療。TACE平均為3.5次/例。,TACE,,按照WHO實體瘤的近期客觀療效評定標準，分為完全緩解（CR）, 部分緩解（PR）, 穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。有效率為CR+PR患者所占的百分比，臨床獲益率為CR+PR+SD患者所占的百分比,A組,B組,Wang H, et

12、al. Cancer 2015;121: 2917-25.,TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著提高TACE臨床療效,A組客觀有效率 (CR+PR) 為81.95% (vs. B組59.36%，P<0.05) A組臨床獲益率 (CR+PR+SD)為95.06% (vs. B組81.23%，P<0.05),數(shù)值表示為: 率 (95% CI),Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.,

13、TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著延長患者生存率,數(shù)值表示為: 患者% (95% CI),Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.,TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴未顯著增加不良反應(yīng),Data are presented as the number of cases (percentage).a determined by the rank-sum test.b determined by

14、 Fisher’s exact test;,Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.,,,ATO,,,,,,,,,,,,ROS,,,,,,,,,,,Cytochrome C,,,Caspase 9,Caspase 8,Caspase 3,,誘導(dǎo)凋亡,,,EGFR,,,,MEK,ERK,PI3K,Akt,VEGF,抑制增殖,,,,,,,,,,VEGF,,,,,VEGFR,Fas,Death doma

15、in,Fas L,EGF,Nucleus,Tumor cell,Vascular endothelial cell,1,Fas L,2,6,,3,5,7,三氧化二砷多途徑抗腫瘤活性,,,,TGFβR,Smad,4,5,p21/p53,1. Jiang L, et al. Int J Clin Exp Med. 2015 Feb 15;8(2)_2190-6 　 2.Roszak J, et al. Chem Biol Intera

16、ct. 2013; 205(3):198-211.3. Zi-Miao LIU, et al.Biochem. J. 2011; 438(2):349-58. 4. Cagla Akay, et al. Cell Cycle. 2003; 2:4, 358-368.5. 劉琳，等. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2011; 31(1)67-72. 　 6. 劉琳，等

17、. 中華肝臟病雜志. 2000; 8 (6): 367-9.7. Xiao YF，et al. World J Gastroenterol. 2007; 13(48)6498-505.,抑制VEGF生成,小 結(jié),局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的綜合治療是目前肝癌治療的主要方向TACE術(shù)中或術(shù)后聯(lián)合As2O3 可以提高TACE療效達到延緩進展、延長生存期的作用且不顯著增加不良反應(yīng)三氧化二砷可多途徑作用于信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖、降低V

18、EGF水平，達到治療肝癌的目的,注射用三氧化二砷基本產(chǎn)品信息,商品名：注射用三氧化二砷（凍干粉針劑）Arsenic Trioxide for Injection成分： 三氧化二砷As2O3性狀： 白色疏松塊狀物或粉末適應(yīng)癥：急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）原發(fā)性肝癌晚期（PLC）包裝： 西林瓶，5mg/10mg，5 瓶/ 盒有效期：24個月,凍干粉針劑——劑型先進,As2O3微溶于水,駱洪山等

19、. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報. 2012, 9(1): 69-70,73.,納維雅®通過冷凍干燥工藝徹底改變了As2O3的晶型,凍干粉針劑安全性優(yōu)于三氧化二砷水針劑,結(jié)果顯示，粉針劑型不良事件的發(fā)生率顯著低于As2O3水針劑。,駱洪山等. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報. 2012, 9(1): 69-70,73.,一項研究考察了分別使用納維雅® As2O3凍干粉針劑（38例）和As2O3水針劑（42例）初治APL過程中，不良事件的發(fā)生情況。,適

20、合As2O3治療的肝癌患者,因各種原因無法接受手術(shù)者手術(shù)后復(fù)發(fā)者存在門脈癌栓或遠處轉(zhuǎn)移者Child-Pugh 分級 A、B級KPS評分>60分或ECOG PS 0-2分預(yù)期生存時間>3個月心、腎功能、血常規(guī)基本正常無砷過敏,專家經(jīng)驗分享-聯(lián)合方案的推薦,胡鴻濤教授/河南腫瘤醫(yī)院—兩周用藥方案（肝癌肺轉(zhuǎn)移患者）TACE后3d開始給予注射用三氧化二砷 、持續(xù)靜脈滴注5 h(10 mg/d，14 d為1個療程)，

21、休息一周，連續(xù)進行4～6個周期為一個完整的療程注意事項： --三氧化二砷是時間依賴性的藥物。在療程開始的1-2個周期患者病灶改善并不明顯甚至有加劇，但持續(xù)到3-4個周期就會出現(xiàn)明顯療效，可見病灶穩(wěn)定、縮小或消失 --常見不良反應(yīng)水腫、食欲不振、惡心， 可在療程開始時就應(yīng)用利尿劑、促進胃腸蠕動、食欲的藥物支持治療,專家經(jīng)驗分享-聯(lián)合方案的推薦,王徽教授/吉林省腫瘤醫(yī)院—三周用藥方案（III期肝癌門脈癌栓、肺轉(zhuǎn)移患者）