ldl與高膽固醇血癥

1、LDL受體缺乏與其導致的高膽固醇血癥的研究,LDL是什么？,LDL是低密度脂蛋白膽固醇，俗稱壞膽固醇，它粘度較大，易粘附在血管壁上，致人血管硬化。HDL是高密度脂蛋白膽固醇，俗稱好膽固醇，它能清理粘附在血管壁上的LDL，血液中HDL含量較高為好。,LDL受體,LDL受體是幾乎所有有核細胞表面的一種受體蛋白，可以與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇結合，介導LDL被細胞內(nèi)吞，循環(huán)中70%的LDL在肝臟被攝取并代謝掉。而LDL是動脈粥樣硬化的危

2、險因素，LDL過高或LDL受體不足（有的遺傳病是LDL受體合成障礙）導致循環(huán)血LDL水平升高，促使動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展。,LDL受體廣泛分布于肝，動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面，能特異性識別與結合含apoE（載脂蛋白E）或apoB100（載脂蛋白B）的脂蛋白，故又稱apoB,E受體。,什么是家族性高膽固醇血癥？,家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)又稱家族性高β脂蛋白血癥。臨床特

3、點是高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發(fā)心血管疾病和陽性家族史。FH是兒童期最常見的遺傳性高脂血癥，也是脂質(zhì)代謝疾病中最嚴重的一種，可導致各種危及生命的心血管疾病并發(fā)癥出現(xiàn)，是冠脈疾病的一種重要危險因素。,FH是一種常染色體顯性遺傳疾病，人群發(fā)生比例為1:500，其特征為低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇水平明顯升高，常常超過61毫摩爾/升，伴肌腱黃色瘤和早發(fā)冠心病。,家族性高膽固醇血癥的病因,FH是由于肝臟表面特異性的LDI-受體數(shù)目減少或缺

4、乏，導致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力下降，進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇的水平升高。根據(jù)LDL受體的數(shù)目，F(xiàn)H分為兩種類型:純合子型家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥。,FH發(fā)病原因是LDL受體基因的自然突變,Goldstein和Brown鑒定出基因突變的不同類型，包括缺失、插入、無義突變和錯義突變。迄今，已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種LDL受體基因突變，可分為五大類型：,Ⅰ類突變 ：其特點是突變基因不產(chǎn)生可測定的LDL受體，細胞

5、膜上無LDL受體存在。是最常見的突變類型，約占所發(fā)現(xiàn)突變的半數(shù)以上。Ⅱ類突變 ：其特點是突變基因合成的LDL受體在細胞內(nèi)成熟和運輸障礙，細胞膜上LDL受體明顯減少。亦是較常見的突變類型。,Ⅲ類突變： 其特點是突變基因合成的LDL受體可到細胞表面，但不能與配體結合。Ⅳ類突變： 此類突變主要是成熟的LDL受體到達細胞表面后不能被覆陷聚集成族，細胞雖能結合LDL，但不出現(xiàn)內(nèi)移，亦稱內(nèi)移缺陷型突變。,Ⅴ類突變 ：這一類LDL受體突變是發(fā)

6、生在表皮生長因子前體同源域，其特點是LDL受體的合成、與LDL的結合以及其后的內(nèi)移均正常，但受體不能再循環(huán)到細胞膜上。這種缺陷的LDL受體與LDL結合并進入細胞后，在溶酶體內(nèi)兩者不能分離而同時被降解。,FH患者的臨床表現(xiàn)：,高膽固醇血癥也促使膽固醇在其他組織沉著。例如吞噬了膽固醇的巨噬細胞可引起各部位在肌腱出現(xiàn)結節(jié)性腫脹，稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累為多見。,在眼瞼也可發(fā)生類似的膽固醇沉著，引起 扁平狀黃色瘤；

7、 角膜的膽固醇浸潤則 引起角膜弓。,FH的治療：,1.飲食治療  對FH患者來說是一種很重要的方法。對于FH患者應限制食物中的膽固醇和脂肪酸這兩類飲食成分的攝入。,,2.降脂藥物  β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑是治療FH患者的首選藥物，與其他降脂藥物如膽酸螯合劑合用，則可使70%的雜合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。FH患者對降脂藥物的反應取決于個體自身LDL受體突變的類

8、型及其殘存的LDL受體活性程度。其他因素也影響HMG-CoA還原酶抑制劑治療FH患者的效果，其中最突出的因素是在Apo E3基因型者為40.7%，而在Apo E2基因型者為46.5%。,,基于目前對于HMG-CoA還原酶抑制降膽固醇的作用機制，一般認為這類藥物對于純合子型FH患者無治療效果。但最近有報道對于無LDL受體功能活性的FH患者，辛伐他汀(Simvastain)可使其膽固醇水平降低30%，提示辛伐他汀可能還具有其他降膽固醇作用機

9、制。有報道顯示該藥與依折麥布片合用效果更加顯著。,,3.血漿LDL分離法  是治療FH的有效方法。有報道某些病人已接受這種治療長達16年，雖然這些患者在童年時期的血漿膽固醇水平高于25.0mmol/L，然而30年后仍然無冠心病的臨床表現(xiàn)。4.中藥  國內(nèi)報道應用問荷降脂片(由中藥問荊、荷葉、川芎、花椒等組成)治療5例純合子FH的臨床效果，治療15個月后，血漿膽固醇水平從19.22mmol/L(742mg/dl)降至