體外診斷試劑注冊管理的法規(guī)要求

1、體外診斷試劑注冊管理的法規(guī)要求,法規(guī)回顧,《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號 ） (體外化學及生化診斷試劑）《藥品注冊管理辦法》（局令第17號 ) （體外生物診斷試劑） 《新生物制品審批辦法》(局令第3號 ),現(xiàn)行法規(guī),體外診斷試劑注冊管理辦法（試行） （國食藥監(jiān)械〔2007〕229號）2007年6月1日起執(zhí)行,文件體系,根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（上位法

2、） 制定針對體外診斷試劑注冊管理的 規(guī)范性文件。,相繼出臺與試行辦法相關(guān)的指導(dǎo)性文件,《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》 體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告(國食藥監(jiān)械[2007]609號 )《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施規(guī)定》,適用范圍,在中華人民共和國境內(nèi)從事體外診斷試劑的研制、臨床試驗、注冊檢測、產(chǎn)品注冊以及監(jiān)督管理，適用本辦法 。,體外診斷

3、試劑的定義,《辦法》所稱體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括可單獨使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預(yù)測過程中，用于對人體樣本（各種體液、細胞、組織樣本等）進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品（物）、質(zhì)控品（物）等?！　曳ǘㄓ糜谘春Y查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑不屬于本辦法的管理范圍。,法定血篩試劑,A、B、O血型定型試劑

4、乙肝表面抗原酶聯(lián)免疫診斷試劑(HBsAgELA)丙肝病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑(抗HCV ELA)艾滋病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑(抗HIV ELA)梅毒診斷試劑（ELA 、RPR及USR） 國家規(guī)定的強制批批檢的項目。目前按藥品管理，執(zhí)行的法規(guī)為07年10月1日生效的《藥品注冊管理辦法》（28號令）,產(chǎn)品分類,根據(jù)產(chǎn)品風險程度的高低，體外診斷試劑依次分為第三類、第二類、第一類產(chǎn)品?！　。ㄒ唬┑谌惍a(chǎn)品：　　1．與

5、致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；（法定血篩除外）　　2．與血型、組織配型相關(guān)的試劑；　　3．與人類基因檢測相關(guān)的試劑；　　4．與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；　　5．與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑；　　6．與治療藥物作用靶點檢測相關(guān)的試劑;　　7．與腫瘤標志物檢測相關(guān)的試劑;　　8．與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。,產(chǎn)品分類,（二）第二類產(chǎn)品：除已明確為第三類、第一類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主

6、要包括：　　1．用于蛋白質(zhì)檢測的試劑；　　2．用于糖類檢測的試劑；　　3．用于激素檢測的試劑；　　4．用于酶類檢測的試劑；　　5．用于酯類檢測的試劑；　　6．用于維生素檢測的試劑；　　7．用于無機離子檢測的試劑；　　8．用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；　　9．用于自身抗體檢測的試劑；　　10．用于微生物鑒別或藥敏試驗的試劑；　　11．用于其他生理、生化或免疫功能指標檢測的試劑。,產(chǎn)品分類,（三）第一類產(chǎn)品：　　1

7、．微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗）；　　2．樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。,產(chǎn)品分類,第二類產(chǎn)品中的某些產(chǎn)品，例如蛋白質(zhì)、糖類、激素、酶類等的檢測，如果用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測，或用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，則按第三類產(chǎn)品注冊管理 。,產(chǎn)品分類,校準品、質(zhì)控品等體外診斷試劑產(chǎn)品，如果不單獨銷售（作為試劑盒的組成部分），則不需要單獨申請注冊；如果單獨銷售，則需要單獨申請注冊，其類別與其同時在

8、臨床使用的體外診斷試劑產(chǎn)品的類別相同。對于多項校準品、質(zhì)控品，其類別與同時使用的高類別體外診斷試劑產(chǎn)品相同。僅用于研究、不用于臨床診斷的產(chǎn)品不需要申請注冊，但其說明書及包裝標簽上必須注明“僅供研究、不用于臨床診斷”的字樣。,產(chǎn)品分類,國家食品藥品監(jiān)督管理局負責體外診斷試劑產(chǎn)品的分類界定，并根據(jù)產(chǎn)品的風險等情況對診斷試劑產(chǎn)品的分類進行調(diào)整?！　τ诟鶕?jù)上述分類原則尚無法界定的體外診斷試劑產(chǎn)品，由注冊申請人向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出分

9、類界定的申請。分類界定申請應(yīng)當同時提交綜述資料、產(chǎn)品說明書、有關(guān)同類產(chǎn)品在國內(nèi)、外的注冊管理中分類情況的說明。,命名原則,申請注冊的體外診斷試劑應(yīng)當采用符合命名原則的通用名稱。,命名原則,體外診斷試劑的命名原則：體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般可由三部分組成：　　第一部分：被測物質(zhì)的名稱。　　第二部分：用途，如診斷血清、測定試劑盒、質(zhì)控品等?！　〉谌糠郑悍椒ɑ蛟恚缑嘎?lián)免疫方法、膠體金方法等，本部分應(yīng)當在括號中列出?！　∪绻粶y物

10、組分較多或特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或其他替代名稱。,臨床試驗,1．體外診斷試劑臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行比較研究在內(nèi)的臨床驗證）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。2．臨床試驗用樣品應(yīng)當在符合《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則》要求的車間制備，生產(chǎn)過程應(yīng)當嚴格執(zhí)行《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則》的要求。（保存合格的生產(chǎn)及檢定記錄）,臨床試驗,3．申請人可以按照擬定的產(chǎn)品標準對臨床試驗用樣品自行檢測

11、，或委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)進行檢測，檢測合格后方可用于臨床試驗。4．同一注冊申請包括不同包裝規(guī)格時，可只采用一個包裝規(guī)格的樣品進行臨床試驗。,臨床試驗,5．第三類產(chǎn)品申請人應(yīng)當選定不少于3家（含3家）、第二類產(chǎn)品申請人應(yīng)當選定不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗?！　τ谔厥馐褂媚康漠a(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。 指導(dǎo)性文件：《體外診斷試劑臨床

12、研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,注冊申請與審批,注冊申請，是指申請人對其生產(chǎn)的未在中國境內(nèi)上市銷售的體外診斷試劑所提出的注冊申請，即首次注冊申請。根據(jù)體外診斷試劑的分類原則，境內(nèi)申請人擬申請第三類和第二類產(chǎn)品注冊的，在完成產(chǎn)品研制、臨床試驗、注冊檢測并通過質(zhì)量管理體系考核后，向相應(yīng)的藥品監(jiān)督管理部門提出申請，并按照要求提交注冊申報資料。,注冊申請與審批,注冊單元：體外診斷試劑的注冊單元應(yīng)為單一試劑或單一試劑盒，一個注冊單元可以包括不同的包裝規(guī)格。

13、 特定診斷器械專用的隨機試劑，儀器、試劑按不同的注冊單元分別申報。,注冊申請與審批,藥品監(jiān)督管理部門技術(shù)審評機構(gòu)對注冊申報資料進行全面的技術(shù)審評，必要時可調(diào)閱原始研究資料（備查）。審評過程中，需要咨詢專家或舉行聽證的，技術(shù)審評機構(gòu)將書面告知申請人。咨詢專家或舉行聽證所需的時間不計算在規(guī)定的審評時限內(nèi)。體外診斷試劑上市后，其產(chǎn)品標準和說明書必須與藥品監(jiān)督管理部門核準的內(nèi)容一致。,產(chǎn)品研制、臨床、體系、檢測、注冊的程序關(guān)系,臨床前研

14、究,臨床樣品生產(chǎn),自檢合格或委托檢驗合格,臨床試驗驗證,研制現(xiàn)場核查/實施細則考核,現(xiàn)場抽驗樣品,注冊檢驗,產(chǎn)品注冊,,,,,,,,首次注冊申報資料要求及說明,體外診斷試劑注冊申報資料形式要求 (國食藥監(jiān)械[2007]609號 ),1.編寫的文件按A4規(guī)格紙張打印，內(nèi)容完整、清晰、不得涂改。2.申報資料的復(fù)印件應(yīng)當清晰，并與原件一致。 各項申報資料（申請表、上市批件、產(chǎn)品標準、檢測報告、說明書）中的申請內(nèi)容應(yīng)當具有一致性。（產(chǎn)

15、品名稱規(guī)范統(tǒng)一）3.申報資料應(yīng)當使用中文，根據(jù)外文資料翻譯的應(yīng)當同時提供原文。,體外診斷試劑注冊申報資料形式要求,4.申報資料受理后，當《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》第六十三條規(guī)定的情形發(fā)生時（生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址變更），申請人應(yīng)當及時提交補充申請，其他情況不得自行補充資料。5.產(chǎn)品名稱應(yīng)當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》中的命名原則。,體外診斷試劑注冊申報資料形式要求,6.以下注冊申報資料還需同時提交電子文檔：（

16、1）綜述資料的摘要，其中：產(chǎn)品預(yù)期用途 （500字以內(nèi)）、產(chǎn)品描述（200字以內(nèi)）、有關(guān)生物安全性的說明（100字以內(nèi)）、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價（200字以內(nèi)）及其他（200字以內(nèi)）；（2）擬訂產(chǎn)品標準及編制說明；（3）產(chǎn)品說明書。,境內(nèi)體外診斷試劑注冊申報資料基本要求 (國食藥監(jiān)械[2007]609號 ),綜述資料,1．產(chǎn)品預(yù)期用途：（1）產(chǎn)品預(yù)期用途；（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情

17、況；（3）相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。2．產(chǎn)品描述：（1）產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理；（2）主要原材料來源及制備方法；（3）主要生產(chǎn)工藝過程；（4）質(zhì)控品、標準品（校準品）的制備方法及溯源情況。,綜述資料,3．有關(guān)生物安全性方面的說明：　?。?）人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；　?。?）牛、羊源性的材料應(yīng)當根據(jù)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械

18、〔2006〕407號）的規(guī)定予以說明；　?。?）其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的；　?。?）對于以上情況采取的病毒滅活等保證安全的具體試驗方法的說明及相關(guān)證明文件。,綜述資料,4．產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價：　?。?）主要研究結(jié)果的總結(jié)；　?。?）對該產(chǎn)品的評價。5．其他：　?。?）同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市情況；　?。?）相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨

19、床應(yīng)用情況；　?。?）申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同；　　（4）對于新的診斷試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻資料,產(chǎn)品說明書,說明書格式應(yīng)當符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。 1、注意與產(chǎn)品標準在相同項目內(nèi)容表述上的一致性，如 用途、原理、樣本要求等。 2、二類：適用儀器：適用于半自動生化分析儀、開放式全自動分析儀，機型見附件。建議用戶在儀器上使用本產(chǎn)品前根據(jù)實驗室情況進行驗證 。 3、產(chǎn)品性能

20、指標 *上述指標經(jīng)國家認可的檢測機構(gòu)通過檢測。 （參考已批準的相同原理的其他產(chǎn)品）,擬定產(chǎn)品標準及編制說明,擬訂產(chǎn)品標準的文本及編制說明應(yīng)當符合《醫(yī)療器械標準管理辦法》的相關(guān)規(guī)定。對于第三類產(chǎn)品，擬訂產(chǎn)品標準的內(nèi)容應(yīng)當參照《生物制品規(guī)程》（2000版）編制。 擬定產(chǎn)品標準文本符合GB/T1．1的要求。三類：將主要原材料、工藝及半成品的技術(shù)要求納入產(chǎn)品標準的附錄中，在產(chǎn)品標準正文“3 分類”后引出產(chǎn)品標準的附錄部分。二類：

21、分類與命名后增加:主要生產(chǎn)工藝。,注冊檢測報告,1．由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構(gòu)出具的注冊檢測報告的原件；2．所檢測產(chǎn)品的包裝規(guī)格應(yīng)在本次注冊申請的范圍內(nèi)；3．檢測類型應(yīng)為注冊檢測；4．第三類產(chǎn)品應(yīng)當進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。,主要原材料的研究資料,1．主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標準（包括抗原、抗體及主要原料）的研究資料；2．質(zhì)控品、校準品（標準品）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；3．

22、標準品的溯源性文件（具體的溯源過程）。,主要原材料的研究資料（具體要求）,1.對生產(chǎn)過程中每一工序所涉及到的主要原材料進行列舉，包括已確定使用或擬采用的主要原材料。2.對于外購的主要原材料，應(yīng)詳述外購原材料的名稱及來源，外購方名稱，提交外購方提供的該原材料的性能指標及檢驗證書，詳述生產(chǎn)企業(yè)對該原材料技術(shù)指標的要求以及生產(chǎn)企業(yè)確定該原材料為主要原材料的依據(jù)，如驗證試驗方案、結(jié)果及結(jié)論。3.對于自制的主要原材料，應(yīng)詳述自制原材料的名稱及

23、來源，生產(chǎn)企業(yè)對該原材料技術(shù)指標的要求，生產(chǎn)企業(yè)確定該自制原材料為主要原材料的依據(jù)，如驗證試驗方案、結(jié)果及結(jié)論。4.如果一主要原材料涉及到擬從兩家或兩家以上外購方提供的原材料中進行選擇，或者是在本企業(yè)自制或外購方購進的方式間進行選擇，除應(yīng)按上述2、3、的要求對相應(yīng)內(nèi)容進行描述外，還應(yīng)提交對上述原材料進行對比試驗的資料。,主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料,1．主要生產(chǎn)工藝描述（固相載體、顯色系統(tǒng)、指示系統(tǒng)等）及確定依據(jù)；2．反應(yīng)體系的

24、組成；3．被測樣本的要求；4．試劑用量；5．體系的反應(yīng)條件；6．體系的有效性確定方法（校準、質(zhì)控方法）；7．提供各種驗證資料。,主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料 （具體要求）,1.主要生產(chǎn)工藝的各主要工序用流程圖的形式進行概括性描述。2.對各主要工序的基本原理、所用主要原輔料、具體步驟及每一步驟的具體實現(xiàn)方法進行描述。3.主要生產(chǎn)工藝的選擇確定資料，包括驗證試驗方案、結(jié)果及結(jié)論。如涉及從兩個以上的工藝方法中進行選擇，還應(yīng)

25、提交對各種工藝方法進行對比的試驗資料，選擇確定依據(jù)及最終結(jié)論。,分析性能評估資料,1．分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等的確定方法及依據(jù)；2．如申報注冊產(chǎn)品包括不同的包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；3．如注冊產(chǎn)品適用不同機型，則需要提供在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)；4．分析性能評估應(yīng)采用多批產(chǎn)品進行；5．如系按《體外診斷試劑注冊管理辦法

26、（試行）》（以下簡稱《辦法》）第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。,參考值（參考范圍）確定,1．確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源；2．參考值（參考范圍）確定的方法；3．參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結(jié)；4．如系按《辦法》第二十一條委托相關(guān)機構(gòu)完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協(xié)議書，并保證所有試驗數(shù)據(jù)及資料的真實性。,穩(wěn)定

27、性研究資料,1．穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)；2．穩(wěn)定性研究的具體方法、過程；3．必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后(2月)的穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性（如有）的研究資料；4．必要時提供加速破壞試驗研究資料。,臨床試驗資料,1．第三類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當在不少于3家（含3家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。2．第二類產(chǎn)品：申請人應(yīng)當在不少于2家（含2家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗。3．對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在符合要求

28、的市級以上疾控中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。,臨床試驗資料,4．臨床試驗協(xié)議：分別由臨床試驗機構(gòu)及申請人簽章。5．臨床試驗方案：由各承擔臨床試驗的主要負責人（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章?！　∪缭撆R床試驗無需倫理委員會同意，應(yīng)當由臨床試驗機構(gòu)中的牽頭單位提供有關(guān)倫理事宜的說明并簽章。,臨床試驗資料,6．各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告，報告封面

29、應(yīng)包括：　?。?）進行臨床試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱；　?。?）臨床試驗開始日期和完成日期；　?。?）各承擔臨床試驗的主要負責人簽名、臨床試驗機構(gòu)簽章、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章；　?。?）產(chǎn)品注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。,臨床試驗資料,7．對所有臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告：　?。?）由臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人完成；　?。?）封面內(nèi)容與各臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗報告的封面內(nèi)容相同,臨床試驗資

30、料,8．臨床試驗的詳細資料，包括所有臨床試驗結(jié)果、同時采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況等。9．臨床試驗所用樣品的批號應(yīng)當與臨床試驗前申請人按照擬定產(chǎn)品標準做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的自檢報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。,臨床試驗資料,10．對于校準品、質(zhì)控品、參比液等，不需提供臨床試驗資料。11．

31、本部分所稱臨床試驗機構(gòu)簽章是指臨床試驗機構(gòu)公章和/或臨床試驗機構(gòu)中負責臨床試驗主管部門公章。,生產(chǎn)及自檢記錄,提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件（原件備查）。,包裝、標簽樣稿,符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號）,質(zhì)量管理體系考核報告,1．申請第二、三類體外診斷試劑首次注冊，需提交：（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書;（2）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告;（3）體外診斷試劑研制

32、情況核查報告表。,質(zhì)量管理體系考核報告,2．申請已有質(zhì)量管理體系考核報告中考核范圍有效覆蓋的產(chǎn)品首次注冊，需提交：（1）體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書；（2）原體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核報告（可交復(fù)印件，但需書面指出原件所在注冊申報資料的受理號）；（3）體外診斷試劑研制情況核查報告表。,體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核范圍有效覆蓋判定原則及認定程序（征求意見稿）,已取得同類型品種的體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核報告

33、的生產(chǎn)企業(yè)向出具該報告的考核機構(gòu)提出考核范圍有效覆蓋的書面申請。書面申請應(yīng)說明擬申請有效覆蓋的具體品種名稱、管理類別，簡述其工作原理、生產(chǎn)工藝和控制過程，考核范圍有效覆蓋的判定依據(jù)，同時提交同類型品種的體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核報告復(fù)印件?！　】己藱C構(gòu)在收到企業(yè)考核范圍有效覆蓋的申請后，根據(jù)體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核范圍有效覆蓋判定原則對企業(yè)提出的考核范圍覆蓋的品種進行認定，必要時可組織現(xiàn)場檢查，向申請企業(yè)出具《體外診斷試劑質(zhì)量管

34、理體系考核范圍有效覆蓋認定意見》，以明確考核范圍有效覆蓋的具體品種。,質(zhì)量管理體系考核報告,3．以下第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心出具質(zhì)量管理體系考核報告：（1）與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；（2）與血型、組織配型相關(guān)的試劑；（3）與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑?！　∑渌谌惡偷诙愺w外診斷試劑由企業(yè)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門出具質(zhì)量管理體系考核報告。,體外診斷試劑臨

35、床研究技術(shù)指導(dǎo)原則,（國食藥監(jiān)械[2007]240號）,概述,體外診斷試劑的臨床研究（包括與已上市產(chǎn)品進行比較研究在內(nèi)的臨床驗證）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對其臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。 申請人應(yīng)在符合要求的臨床單位，在滿足臨床研究最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品的使用目的、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床研究方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高研究質(zhì)量并對研究結(jié)果進行科學合理的分析。而臨床研究報告是

36、對臨床研究過程、結(jié)果的總結(jié)，是評價擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據(jù)，是產(chǎn)品注冊所需的重要文件之一。,概述,本指導(dǎo)原則僅對體外診斷試劑臨床研究提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同臨床使用目的產(chǎn)品的臨床研究方法及內(nèi)容不盡相同。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的，制定合理的臨床研究方案。國家食品藥品監(jiān)督管理局也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂本指導(dǎo)原則。 國家法定用

37、于血源篩查及采用放射性核素標記的體外診斷試劑產(chǎn)品，亦參考本指導(dǎo)原則進行臨床研究。,臨床研究的基本原則,（一）基本要求 倫理考慮：研究者應(yīng)考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結(jié)果對受試者的風險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審評意見及受試者的知情同意書，但

38、臨床研究者應(yīng)提供有關(guān)倫理事宜的說明。,臨床研究的基本原則,（二）臨床研究單位及人員的要求    3．診斷試劑的臨床研究,第三類產(chǎn)品申請人應(yīng)當在不少于3家,第二類產(chǎn)品應(yīng)當在不少于2家的省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。    4．注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其臨床使用目的，綜合不同地區(qū)人種

39、、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。    5．在臨床研究開始前，注冊申請人應(yīng)與臨床研究工作人員進行臨床研究的預(yù)試驗，以便對臨床研究工作人員進行培訓，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗誤差。    6．在臨床研究全過程中，注冊申請人應(yīng)考慮吸收流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面專業(yè)人員（或知識），以保證研究方法

40、科學、合理。,臨床研究設(shè)計原則,（一）研究方法    1．新診斷試劑產(chǎn)品的臨床研究    1．1對于新診斷試劑產(chǎn)品而言，選擇適當?shù)难芯繉ο螅眠M行臨床研究的產(chǎn)品與診斷該疾病的金標準（goldstandard）進行盲法同步比較。    對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對研究對象進行跟蹤研

41、究。在研究開始時，研究者應(yīng)明確研究對象的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。    1．2金標準的確定    金標準是指目前公認的最可靠、最準確、最好的診斷方法，也稱標準診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查（活檢、尸檢）、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、影像診斷（CT、核磁共振、彩色B超）、病原體的分離培養(yǎng)以及長期隨訪所得的結(jié)論。金標準一般是特異性診斷方法，可以正確區(qū)分“有病”和“無病”。,臨

42、床研究設(shè)計原則,1．新診斷試劑產(chǎn)品的臨床研究 1．3研究對象的選擇    研究對象應(yīng)包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是用金標準證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應(yīng)包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。 

43、60;  1．4同步盲法測試    經(jīng)金標準確定的病例與對照組中的受試者樣本同步接受“新的檢驗項目”產(chǎn)品的測定，將測定結(jié)果與金標準判定的結(jié)果進行比較，計算“新的檢驗項目”產(chǎn)品測定結(jié)果與金標準判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計學指標，再根據(jù)這些指標對新產(chǎn)品進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結(jié)果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證診斷試驗結(jié)果真實可靠的關(guān)鍵。,臨床研究設(shè)計原則,2.“已有同品種批準上市

44、”產(chǎn)品的臨床研究 選擇已批準上市產(chǎn)品，采用進行臨床研究的產(chǎn)品與已批準上市產(chǎn)品針對臨床樣本進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效（equivalent）。 2．1對比試劑的選擇     在采用已批準上市產(chǎn)品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學，臨床使用目的和范圍，主要性能指標、標準品或校準品的溯源情況、推薦的參考值（參考

45、范圍）等，以便對試驗結(jié)果能夠進行科學的分析。 同一種對比試劑，例數(shù)符合最低樣本量的要求。,臨床研究設(shè)計原則,2.“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床研究 2．2研究對象的選擇原則同1．3。 2．3關(guān)于對比試驗研究中測定結(jié)果不符的樣本    應(yīng)采用金標準或其他方法再次進行確認試驗，以便對臨床研究結(jié)果進行分析。 3．關(guān)于變更申請中產(chǎn)品臨床研究方法 根據(jù)變更情況可能對產(chǎn)品性

46、能帶來的影響，采用變更前產(chǎn)品與變更后產(chǎn)品進行對比試驗的方法，證明變更后產(chǎn)品達到變更前產(chǎn)品的質(zhì)量水平,臨床研究設(shè)計原則,(二）關(guān)于臨床研究樣本量 注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。     罕見病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應(yīng)說明理由，并滿足評價的

47、需要。    1．一般要求 （1）第三類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例。 （2）第二類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例。 （3）第一類產(chǎn)品：一般情況下不需進行臨床研究。,臨床研究設(shè)計原則,(二）關(guān)于臨床研究樣本量 2．特殊要求 2．1國家法定用于血源篩查的項目，及預(yù)期用途為血源篩查的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為10000例。 2．2采用體外核酸

48、擴增（PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。 2．3與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。 2．4采用放射性核素標記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。 2．5新診斷試劑產(chǎn)品（未在國內(nèi)批準注冊的產(chǎn)品、被測物相同但分析敏感度指標不在國家已批準注冊產(chǎn)品范圍內(nèi)，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品），其臨床研究樣本量要求同第三類產(chǎn)品

49、（1000）。,關(guān)于臨床研究報告的撰寫,臨床研究報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及其關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。 注冊申請人（簡稱申請人）或臨床研究負責機構(gòu)應(yīng)該對各臨床研究單位的報告進行匯總，并完成臨床研究總結(jié)報告。臨床研究報告的格式及內(nèi)容如下：,關(guān)于臨床研究報告的撰寫,（一）首篇    首篇是每份臨床研究報告的第一部分，所有單個

50、的臨床研究報告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。    1．封面標題    包括進行臨床研究產(chǎn)品的通用名、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、產(chǎn)品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。    2．目錄    列出整個臨床試驗報告

51、的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。    3．研究摘要    對臨床研究情況進行簡單的介紹。    4．試驗研究人員    列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學分析的負責人、臨床研究報告的撰寫人。  

52、60; 5．縮略語    臨床研究報告中所用的縮略語的全稱。,關(guān)于臨床研究報告的撰寫,（二）正文內(nèi)容和報告格式 1．基本內(nèi)容    1．1引言    介紹與臨床研究產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；（3）所采用的

53、方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)、外已批準上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床研究單位間的合作關(guān)系。 1．2研究目的     說明本臨床研究所要達到的目的。 1．3試驗管理    對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述。    管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。,

54、關(guān)于臨床研究報告的撰寫,（二）正文內(nèi)容和報告格式1．4試驗設(shè)計    1．4．1試驗總體設(shè)計及方案的描述    試驗的總體設(shè)計和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細敘述。    1．4．2試驗設(shè)計及研究方法選擇    試驗設(shè)計中應(yīng)包括以下

55、內(nèi)容：    （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。    （2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準。    （3）樣本采集、保存、運輸方法等。    （4）金標準（goldstandard）或?qū)Ρ仍囼灝a(chǎn)品的確立。  （5）臨床研究用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比

56、試驗產(chǎn)品的注冊情況。    （6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。    （7）臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。    （8）研究過程中方案的修改。,關(guān)于臨床研究報告的撰寫,（二）正文內(nèi)容和報告格式 一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。對于研究中的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究

57、結(jié)果評價的影響。,關(guān)于臨床研究報告的撰寫,（二）正文內(nèi)容和報告格式 1．5臨床研究結(jié)果及分析 1．6討論和結(jié)論 2．有關(guān)臨床研究中特別情況的說明 3．附件 3．1臨床研究中所采用的所有診斷試劑產(chǎn)品的使用說明書。    3．2臨床研究中的所有試驗數(shù)據(jù)。 3．3主要參考文獻。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,為了規(guī)范體外診斷試劑的注冊，核實體外診斷試劑注

58、冊申報資料的真實性，對體外診斷試劑研制情況進行現(xiàn)場核查。第一條 體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查是（食品）藥品監(jiān)督管理部門對所受理注冊申請品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產(chǎn)的原始記錄進行審查，并做出是否與申報資料相符的評價過程。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第二條 注冊申請人在申請考核時，按照《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施規(guī)定》的要求提交相關(guān)資料，說明所完成的試驗項目、涉及的主要設(shè)備儀器、原料來源、

59、試制場地、委托研究或檢測的項目及承擔機構(gòu)等情況。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第三條 現(xiàn)場核查的內(nèi)容。 （一）管理制度制定與執(zhí)行情況：是否建立了與研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執(zhí)行情況。 （二）研制人員：研制的主要試驗人員及其分工，所承擔試驗研究的項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現(xiàn)場記錄是否一致。 （三）研制設(shè)備、儀器：能否滿足研究所需，應(yīng)對設(shè)備型號、性能、使用記錄等進行核查。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第三條

60、 現(xiàn)場核查的內(nèi)容 （四）試制與研究記錄：試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致；對配合試劑使用的定標質(zhì)控品等是否符合要求；供穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用產(chǎn)品的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；臨床試驗的試驗數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。（查閱穩(wěn)定性研究用樣品制備及試驗原始記錄、臨床用樣品、注冊檢驗用樣品的生產(chǎn)檢定記錄原件；臨

61、床試驗原始數(shù)據(jù)） （五）研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)規(guī)定是否相符合。包括申請生產(chǎn)上市用樣品生產(chǎn)條件是否符合《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則》要求等。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第三條 現(xiàn)場核查的內(nèi)容 （六）原料購進、使用情況： 重點核查：主要原料、中間體購進憑證、數(shù)量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源。 與生物制品有關(guān)的體外診斷試劑重點核查： 1、生產(chǎn)及檢定菌毒種、細胞來源、檢定、數(shù)量、原料來源穩(wěn)定性

62、等資料的建立和保存； 2、生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料； 3、培養(yǎng)液及添加劑成分的來源和質(zhì)量標準； 4、生產(chǎn)用其他原料的來源和質(zhì)量標準。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第三條 現(xiàn)場核查的內(nèi)容（七）樣品試制及留樣情況：詳細核查工藝研究、標準研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗等各個階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀記錄，重點核查樣品試制量是否能滿足所從事

63、研究需要的數(shù)量。（八）對于委托研究情況，核查各項委托研究合同及有關(guān)證明性文件。必要時，（食品）藥品監(jiān)督管理部門對承擔試驗的研究機構(gòu)進行現(xiàn)場核查,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第四條 現(xiàn)場核查人員可以向被核查單位的實驗人員就申報品種相關(guān)情況進行詢問。注冊申報負責人員與研制的主要試驗人員，應(yīng)當在核查現(xiàn)場回答與被核查品種有關(guān)的問題。第五條 核查結(jié)束后，現(xiàn)場核查人員應(yīng)根據(jù)核查情況填寫《體外診斷試劑研制情況核查報告表》，由現(xiàn)場核查人員

64、、被核查單位相關(guān)人員簽字并加蓋其公章。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第六條 現(xiàn)場核查結(jié)論綜合評價的原則：1、研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料一致的，結(jié)論為“符合要求”。2、研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料不一致的，結(jié)論為“不符合要求”。3、研制、生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研究過程中原始記錄進行審查后，與申報資料不完全一致的，核查人員須

65、詳細描寫核查情況，提出處理意見。,體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求,第七條 現(xiàn)場核查人員要遵守以下紀律：（一）認真履行職責，實事求是，工作規(guī)范，確?，F(xiàn)場核查的公正性和真實性。（二）核查人員與申報品種有利益關(guān)系的，必須回避。（三）廉潔公正，不得接受被核查單位的饋贈、宴請，不得參與被核查單位組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政規(guī)定。（四）核查人員對核查單位的研究資料和數(shù)據(jù)應(yīng)當保密，并做出保密承諾。,研制情況現(xiàn)場核查中的常見問題,研制

66、試驗過程中無復(fù)核，未見明確分工說明參與研制人員與研制時間與申報資料不符試驗記錄中未記載試驗環(huán)境、地點、使用設(shè)備型號參考值確定資料中，例數(shù)前后不符原料臺帳不平衡試驗人和復(fù)核人為同一人,體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核,《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）》《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評 定標準（試行）》（已取得5個體系考核報告） 　研發(fā)部: 執(zhí)行研制控制程序?qū)υO(shè)計策劃、設(shè)計輸入、設(shè)計輸出、設(shè)計評審、設(shè)計驗證

67、、設(shè)計確認、設(shè)計更改的９個程序文件。,研制控制的９個程序文件 (公司內(nèi)部質(zhì)量管理體系的要求),1.設(shè)計和開發(fā)日程表(SMP0001A)2.市場需求或顧客要求報告(SMP0001B)3.法規(guī)和臨床審核報告(SMP0001C)4.開題報告(SMP0001D)5.設(shè)計和開發(fā)輸入確認報告(SMP-0002A)6.設(shè)計和開發(fā)評審報告(SMP-0003A)7.設(shè)計和開發(fā)輸出管理目錄(SMP-0004A)8.設(shè)計和開發(fā)驗證管理目錄(S