在多基因遺傳病中-泰山護理職業(yè)學院

1、第八章 多基因遺傳病 （poly-genic disorders),泰山護理職業(yè)學院生物教研室 李永鑫 TEL:50059,2,本章節(jié)重點,質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀的概念和特點多基因假說的內(nèi)容多基因遺傳的特征多基因病、易患性、發(fā)病閾值、遺傳度的概念。多基因病的特點和多基因病發(fā)病風險的估計,3,一些概念,微效基因(minor gene),累加效應(yīng)(additive eff

2、ect),多基因遺傳(polygenic inheritance),多因子遺傳(multifactorial inheritance),主基因（major gene）,4,多基因遺傳：生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是若干個基因。每對基因之間無顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。每對基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因。若干對微效基因的作用可以積累起來，對表型產(chǎn)生有明顯的累加效應(yīng)。微效基因發(fā)揮

3、的作用并不等同，起主要作用的為主基因。多基因遺傳性狀不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響，所以為多因子遺傳。,5,,多基因遺傳受環(huán)境因子的影響,,6,多基因遺傳的概念,一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關(guān)系，每對基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳（polygenic inheritance）。,多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也

4、受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳或多因子遺傳，又稱復(fù)雜疾病。。,7,多基因性狀,身高,8,壽 命,9,花朵,10,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點,11,質(zhì)量性狀(qualitative character)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。,一、質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀,12,質(zhì)量性狀的要點,單基因遺傳性狀， 群體中分布不連續(xù),13,如垂體

5、性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%～5%，雜合攜帶者為45%～50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。,120 cm 165 cm,0~5% 45~50% 100%,14,數(shù)量性狀

6、(quantitative character)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。,15,數(shù)量性狀要點 多基因遺傳性狀， 群體中分布是連續(xù),16,苯丙氨酸羥化酶活性,165cm 120cm,垂體性侏儒,正常人,17,一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關(guān)系，每對基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小

7、，但是各對基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳（poly-genic inheritance）。,多基因遺傳的定義,多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是兩對或兩對以上的多對基因。,18,多基因假說,瑞典遺傳學家尼爾遜.埃爾(Nilsson-Ehle H.)對小麥和燕麥的籽粒顏色的遺傳進行了研究，描述了數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系。1909年提出了“多基因假說”說明數(shù)量遺傳性狀遺傳的特

8、點。,數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系,由于區(qū)分性狀的方法不同，某些性狀既有數(shù)量性狀的特點，又有質(zhì)量性狀的特點。例如小麥粒色的遺傳：紅色籽粒與白色籽粒的雜交組合中出現(xiàn)了如下3種情況： Ⅰ Ⅱ ⅢP： 紅粒×白粒 紅粒×白粒 紅粒×白粒 ↓ ↓

9、 ↓F1： 紅粒 粉紅粒 粉紅粒 ↓ ↓ ↓F2： 紅粒：白粒 紅粒：白粒 紅粒：白粒 3：1 15：1 63：1 （1對基因） （2對基因）

10、（3對基因）,數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系,若對紅色麥粒仔細分析，由深到淺的紅色可以有各種不同程度。在F2的紅色籽粒中又有顏色深淺程度的差異： 在Ⅱ中：深紅粒：次深紅粒：中等紅粒：淡紅粒：白粒=1：4：6：4：1 R1R1R2R2×r1r1r2r2→R1r1R2r2 ↓?1 R1R1R2R2 2 R1R1R2r2

11、1R1R1r2r2 2R1r1r2r2 1r1r1r2r2 2R1r1R2R2 1r1r1R2R2 2r1r1R2r2 4 R1r1R2r2 深紅粒： 次深紅粒： 中等紅粒： 淡紅粒： 白粒 1： 4： 6：

12、 4： 1在Ⅲ中：極深紅粒：暗紅粒：深紅粒：次深紅粒: 中等紅粒：淡紅粒：白粒=1：6：15：20：15：6：1,21,,三種因子中的任何一種在單獨分離時都可以產(chǎn)生3：1的分離比率，而三種因子同時分離時就產(chǎn)生63：1的分離比率。三個因子是相互獨立的，服從Mendel遺傳法則。紅色的深淺程度的差異與所具有的決定紅色因子數(shù)目有關(guān)，而與因子的種類無關(guān)。也即決定紅色的因子的效應(yīng)是疊加的，每個因子的效應(yīng)較小，相互間無顯隱性關(guān)系。

13、,22,多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。,每對基因之間無顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。,每對基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因(minor gene)。若干對微效基因的作用可以積累起來，對表型產(chǎn)生有明顯的累加效應(yīng)(additive effect)，為積累基因or多基因。,多基因假說,遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的多對等位基因。,多基因與主效基因一樣都處在細胞核的染色體上，并且

14、具有分離、重組、連鎖等性質(zhì)。遵循遺傳的基本規(guī)律。,23,多基因遺傳的特點,回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中，子代將向人群的平均值靠攏。,24,親代 純黑膚色 純白膚色 AABB A’A’B’B’,子1代 中

15、黑膚色 AA’BB’,子2代,,,多基因遺傳的特點,25,AABB,AAB’B’,A’A’BB,A’A’B’B’,AABB’,A’A’BB’,AA’BB,AA’B’B’,AA’BB’,,多基因遺傳的特點,26,親代 純黑膚色 純白膚色

16、 AABBCC A’A’B’B’C’C’,,子1代 中黑膚色 AA’BB’CC’,子2代,,27,,數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律,28,1.

17、兩個純種類型雜交后子1代都是中間類型，但他們有一定的變異范圍，這種變異是環(huán)境因素作用的結(jié)果。,親代 AA AA AA × aa aa aa子1代 AaAaAa,,多基因遺傳特點,29,2.兩個中間類型的子1代雜交后，子2代大部分仍然是中間類型，但其變異范圍比子1代更為廣泛。有時會出現(xiàn)極端類型的個體。,30,3、在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多

18、數(shù)個體接近于中間類型，極端變異的個體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響，子代表現(xiàn)的變異范圍將更加廣泛且呈連續(xù)性分布。,,31,第二節(jié) 多基因遺傳病,32,多基因遺傳病對人類的危害,資料：1、我國大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中70~80%是由于遺傳因素所致，2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。,危害——

19、—,患者、后代、家庭、社會……巨大的物質(zhì)和精神負擔,33,,一、易患性與發(fā)病閾值,易感性(susceptibility),在多基因遺傳病中，若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個體患某種病的遺傳因素，這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風險稱易感性。,34,由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，決定一個個體是否容易患多基因遺傳病的可能性的大小，稱為易患性。,在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。,易患性(liability),35,,

20、,一個個體的易患性是難以測定，只能依靠其婚后所生子女的發(fā)病情況做出粗略估計。一個群體中的全部個體的易患性變異就像數(shù)量性狀一樣，呈現(xiàn)正態(tài)分布，大多數(shù)人接近平均值。,36,,,健康者患病者,發(fā)病閾值(threshold)：個體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。,37,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,反之，兩者距離越遠，其群體易患性平均值越低

21、；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。,易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系,38,指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遺傳度(heritability),一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達70%-80%，其環(huán)境因素作用??；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。,39,遺傳度的意義,僅表明多基因遺

22、傳病中遺傳因素作用的相對大小。 群體概念，對個人沒有意義。 針對特定人群、特定環(huán)境，對其他人群和環(huán)境沒有意義。,40,哮喘病遺傳度為80％精神分裂癥為80％高血壓遺傳度為62％冠心病遺傳度為65％糖尿病遺傳度（幼年型）為75％糖尿病遺傳度（老年型）為35％唇裂＋腭裂遺傳度為76％,41,病情越重，再發(fā)的風險越大。,三、多基因病的遺傳特點,有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病

23、率常遠低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%,近親婚配時子女發(fā)病風險增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關(guān),有些多基因病的發(fā)病率有種族差異,隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降,42,某些多基因遺傳病患者不同級別親屬的發(fā)病風險,43,某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異,44,四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計,(一) 多基因遺傳病的發(fā)病風險與遺傳率密切相關(guān),群體發(fā)病率0.1%-1%遺傳率70%-80%,,一

24、級親屬發(fā)病率(f ) = √群體發(fā)病率(P),,如：精神分裂癥的群體發(fā)病率1%，遺傳率80%，則患者一級親屬發(fā)病率= √1% = 10%,45,Edward公式不適合的情況：遺傳度>80% or 1% or <0.1%,例如，原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳度為62％，患者一級親屬的發(fā)病率從圖中可看出為16% ，如果按公式f＝√p，√0.06＝24.5％，這時該公式就不再適用。,,,,,46,（二）多基因病有家族聚集

25、傾向,如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級親屬的發(fā)病率為4%，二級親屬的發(fā)病率為0.7%，三級親屬的發(fā)病率為0.3%。,隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降,47,（三）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風險越高。,如：生育了一個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風險為4%；如生育了兩個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風險為10%。,48,（四） 患者病情越重，親屬發(fā)病風險越高。,基因的累加效應(yīng)-因為病情嚴重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會帶有較

26、多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風險也相應(yīng)地增高。,單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風險為2.46%單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風險為4%雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風險為5.6%,49,,50,,女性患者一級親屬,51,（五）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時，親屬再發(fā)風險與性別有關(guān),當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高；與此相反，

27、群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應(yīng) 。,52,例如 先天幽門狹窄男性發(fā)病率為0.5%，女性患病率為0.1%，男性比女性患病率高5倍。男性先證者后代中兒子患病率為5.5%，女兒的患病率是2.4%；而女性先證者后代中兒子患病率高達19.4%，女兒患病率達到7.3%。該結(jié)果說明，女性先證者比男性先證者帶有更多的易感基因。,53,常見的慢性疾病：原發(fā)性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病 、

28、精神分裂癥、哮喘、癲癇；,常見先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。,常見多基因病,常見多基因病舉例：,54,一、精神分裂癥（schizophrenia，SP）,1、臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)意志活動減退、缺乏幻覺、妄想和緊張缺乏自知力,常見多基因病舉例：,55,常見多基因病舉例：,56,57,2、遺傳因素,SP與遺傳有關(guān)的依據(jù)：

29、患者子女患病機率為35%一68%，正常人群僅為0.86％一1％。遺傳度：70%-80%。同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍。,常見多基因病舉例：,58,主要易感基因： DRD基因(多巴胺D2受體基因) 5-HTRA2（5-羥色胺受體基因） HLA KCNN3（鉀離子通道蛋白）,遺傳因素：染色體異常：脆性染色體、易位、部分三體、倒位、缺失、非整倍體；基因突變。,常見多基因病舉例：,59,,,60,3、環(huán)境因素,

30、環(huán)境因素：妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息、社會環(huán)境等。,常見多基因病舉例：,61,二、糖尿?。╠iabetes mellitus）,1、臨床表現(xiàn)胰島素依賴型糖尿?。↖DIM） 常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情。非胰島素依賴型糖尿?。∟IDIM） 常發(fā)生于中年以后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。,常見多基因病舉例：,62,2、遺傳

31、因素,與遺傳有關(guān)的依據(jù)：家族史：25-50% 近親結(jié)婚遺傳度：75%同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,常見多基因病舉例：,63,糖尿病的候選基因,核基因胰島素基因：定位于11p15，3個外顯子、2個內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個位點的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。胰島素受體基因：定位于19p13，22個外顯子和21個內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合。葡萄糖激酶（GCK）基因：定位于7p，10個外顯子，多發(fā)生

32、錯義突變，GCK結(jié)構(gòu)改變，酶活性降低。GCK的突變可導(dǎo)致一種青少年起病的成年型糖尿病 HLA多態(tài)性：各種HLA等位基因本身并不一定直接導(dǎo)致糖尿病，但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作用。,常見多基因病舉例：,64,線粒體基因mtDNA中tRNA基因3243位點A→G突變與NIDDM相關(guān)。,常見多基因病舉例：,65,3、環(huán)境因素,常見多基因病舉例：,66,肥胖：使外周靶組織的細胞膜胰島素受體減少，而且伴有受體后缺陷，使胰島素的生物效應(yīng)降低

33、，導(dǎo)致血糖升高 感染：柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、腦心肌炎病毒致胰島感染，B細胞破壞 拮抗激素：胰高血糖素其它：應(yīng)激 、缺乏體力活動、藥物等,常見多基因病舉例：,67,環(huán)境因素：過敏源、呼吸道感染、職業(yè)病、藥物、運動、神經(jīng)精神因素等。 遺傳因素：多基因遺傳 染色體上的基因與哮喘相關(guān)，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。,常見多基因病舉例：,三、 哮喘(bronchial asthma):,6

34、8,目前對多基因的常見復(fù)雜病的遺傳基礎(chǔ)研究非常引人注目，且進展迅速。許多事實證明多因子疾病中存在著單基因的遺傳形式（monogenic forms of multifactorialdiseases）這是多基因遺傳病研究非常重要的發(fā)展趨向。,常見多基因病舉例：,全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗證的基因與疾病的關(guān) 聯(lián)研究，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。更多致病靶基因的確定和克隆將為多基因遺傳病的診斷、治療帶來機遇