抗菌藥不良反應(yīng)及其防治基本原則趙教授

1、抗菌藥不良反應(yīng)機(jī)理及其防治基本原則,中山大學(xué)臨床藥理研究所 趙香蘭2007.6.9,一、國內(nèi)抗菌藥的不良反應(yīng)概況,我國抗菌藥的使用情況十分廣泛，個別方面已有濫用的地步 WTO調(diào)查：中國住院患者抗菌藥使用率高達(dá)80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國際僅30%）,1984~1998 期刊報(bào)告抗菌藥不良反應(yīng)病例（共17000例）,抗菌藥物不良反應(yīng)個案占ADR總數(shù)比

2、 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,臨床藥師熟悉藥品不良反應(yīng)的意義,1. 藥品安全性是合理用藥基本要素之一，醫(yī)師、藥師、護(hù)士、病人等共同參與用藥過程，盡可能防止或減少不良反應(yīng)的發(fā)生；2. 有利于及時發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，促進(jìn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的實(shí)施

3、；3. 藥師查房或處方點(diǎn)評中的主要切入點(diǎn)，深入發(fā)展臨床藥學(xué)工作；4. 對臨床應(yīng)用藥品進(jìn)行質(zhì)量評估的依據(jù)。,二、常用抗菌藥的主要不良反應(yīng),（一） ß-內(nèi)酰胺類1. 青霉素類：臨床表現(xiàn)： 過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、過敏性休克等，以皮疹最常見） 皮疹：氨芐西林（10%~20%） 過敏性休克：青霉素（0.004 %~0.015%), 病死 率 5% ~10%

4、 胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。 阿莫西林（約3%）,神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦病）——見于高劑量應(yīng)用或腎功能減退患者 局部刺激性： 靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)2. 頭孢菌素類： 過敏反應(yīng)：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。 胃腸道反應(yīng)： 口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見。 局部刺激性：肌注時

5、局部肌肉疼痛 血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢 哌酮、拉氧頭孢、頭孢替坦、頭孢美唑）,孔戴艷等（2001)收集文獻(xiàn)報(bào)道共330例變態(tài)反應(yīng)131例（39.7%）腎毒性130例（34.9%）其中頭孢拉定引起血尿78例血液系統(tǒng)27例(8.18%)消化系統(tǒng)11例(3.33%)神經(jīng)系統(tǒng)9例(2.73%)（2006）SFDA公布頭孢曲松與鈣制劑合用引起新生兒死亡。,頭孢拉定靜滴致血尿1

6、8例 譚志萍等（藥物不良反應(yīng)雜志2002.（6）.371） 本文報(bào)道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上成人 血尿出現(xiàn)時間分布,頭孢拉定靜脈滴注引起血尿報(bào)道血尿多發(fā)生于靜滴后或連續(xù)用藥的第2、3天,原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 藥液濃度較高，4-6克溶于250ml0.9生理鹽水 藥物過敏

7、 藥品質(zhì)量 不同廠家產(chǎn)品差異機(jī)理： 1. 頭孢拉定80%—-90%原形從腎排出，藥物濃度過高，沉積腎小管內(nèi)，阻塞及損傷腎小管 2. 間質(zhì)性腎炎,亞胺培南/西司他丁鈉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)臨床癥狀： 精神癥狀：譫妄、興奮躁動、神經(jīng)恍惚、語無倫次、手舞足蹈、幻視、幻覺失眠、定向力差 神經(jīng)癥狀：肌痙攣、四肢抽搐、神志不清等癲癇樣

8、發(fā)作機(jī) 理： 尚未完全清楚，主要為亞胺培南作用（單用與合用無明顯差別）抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的γ 氨基丁酸（GABA),影響因素： 用法、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生 率高（2g/d,發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率10.3%)患者病理及生理狀況： 已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腎功能損害者較多見 老年人宜減量，嬰幼兒或12歲以下兒

9、童慎用,頭孢孟多、頭孢哌酮等致低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應(yīng)機(jī)理 羧酶（carboxylase) *前凝血酶原

10、 凝血酶原(preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑環(huán)與前凝血酶原相似，羧酶錯誤地與抗生素結(jié)合,含甲硫四唑頭孢菌素,,,,,,乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶

11、 戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O* 戒酒硫?yàn)橐胰┟摎涿敢种苿?,,,,,,(-),氨基糖苷類腎毒性： 主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細(xì)胞（早期尿中可見ß2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）耳毒性：前庭功能失調(diào)： 臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉

12、素=阿米卡星=新霉素>奈替米星,近年（2002）一篇耳毒性報(bào)道68例應(yīng)用慶大霉素患者 用法用量：80mg im 或靜滴 每日2次，連用≥5天 結(jié)果： 18例（26%）發(fā)生聽力下降，主要 表現(xiàn)在高頻區(qū) 18例聽力損傷者總量平均為1013mg， 低于全組平均用量,耳毒性機(jī)理：1、劑量相關(guān)說：藥物分布 內(nèi)耳淋巴藥濃度高

13、 血藥濃度 內(nèi)耳淋巴藥濃度 內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞 （功能損害） 內(nèi)、外毛細(xì)胞（器質(zhì)損害） 永久性耳聾 影響因素： 連用氨基糖苷類抗生素； 與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬古霉素）； 腎功能減退、老年人；劑量大，療程長 2、 遺傳基因突變： 線粒體DNA 1555G突變，母系遺傳，

14、對藥物致聾的易感性。,,,,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應(yīng)較輕、嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。主要的不良反應(yīng)有:胃腸道反應(yīng)：紅霉素較多見，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動有關(guān)。新大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)：卡拉霉素 10.6% 羅紅霉素 3

15、.1%, 阿齊霉素 9.6%；16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素胃腸道反應(yīng)也比紅霉素輕,氟喹諾酮類（沙星類）近年來較廣泛應(yīng)用的人工合成抗菌藥不良反應(yīng)發(fā)生率約10%（有報(bào)道高達(dá)13.8%）主要不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，其發(fā)生率各報(bào)道差異大 消化系統(tǒng) ：4.3%-20.0% 神經(jīng)系統(tǒng)：2.0%-16%其它不良反應(yīng)：造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、全血減少泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能損害過敏反應(yīng)：皮疹、

16、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性 休克光敏反應(yīng)、軟骨損傷及肌腱炎,氟喹諾酮類藥物治療1191例感染性不良反應(yīng)發(fā)生率 自溫州醫(yī)學(xué)院報(bào),喹諾酮類藥物不良反應(yīng) 周莜青等（國外醫(yī)學(xué)抗生素分冊 2004.12)“解放軍全軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫資料： 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)報(bào)告共452例。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)68例，包括： 嚴(yán)重皮疹(45.5%)

17、 肝損害 (7.4%) 心血管癥狀(20.6%) 腎損害(5.9%) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(19.1%) 頭痛(4.0%) 消化系統(tǒng)癥狀(13.2%) 過敏性休克(2.9%) 高熱(11.8%) 聽力下降（1.5%)尚未見國內(nèi)臨床報(bào)道的對軟骨毒性。,,三、抗菌藥不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)理,,（一）變態(tài)反應(yīng)機(jī)理：變態(tài)反應(yīng)是抗

18、菌藥物最常見的不良反應(yīng)之一，幾乎每種抗菌藥都可以發(fā)生，僅輕重差異機(jī)理： 在接觸藥物藥物（半抗原） 產(chǎn)生各型抗體 全抗原 致敏

19、體內(nèi)蛋白 致敏淋巴細(xì)胞（偶體外） 各型變態(tài)反應(yīng),,,,,,,,,,青霉素本身不是過敏原而是生產(chǎn)或儲存中產(chǎn)生的高分子雜質(zhì)。高分子雜質(zhì)<1‰可減少或避免過敏反應(yīng)，特別是嚴(yán)重反應(yīng)。,各型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,

20、1、對大腦皮質(zhì)直接刺激——青霉素2、抑制腦中GABA與其受體結(jié)合——亞胺培南/西司他丁、氟喹諾酮類3、精神癥狀：氯霉素、青霉素（普魯卡因青霉素）、環(huán)絲氨酸、異煙肼等4、其他：甲硝唑,機(jī) 理：,,i.v.青霉素劑量過大或滴速過快,,血藥濃度增高,,血漿蛋白結(jié)合力↓,游離藥濃度↑,,腦脊液濃度高（＞8μ/ml),,腦膜刺激癥（青霉素腦病）,G A B A,GABA受體,,結(jié)合,,降低中樞興奮性,功能下降、興奮性升高,,亞安培南/西

21、司他丁 氟喹諾酮類,,腦中藥物濃度過高,,（抑制）,,氟喹諾酮類中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的比率： 氟羅沙星 ＞曲伐沙星＞格帕沙星＞諾氟沙星＞司氟沙星＞環(huán)丙沙星＞依諾沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星動物實(shí)驗(yàn)引起驚厥： 環(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星 該驚厥可用安定對抗（2004.）,精神癥狀：機(jī)制未明其 它：硝唑類可致抽搐，機(jī)制未明，可能與

22、 腦脊液濃度高有關(guān),替硝唑禁用于有器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)患者甲硝唑，慎用,（三）引起凝血機(jī)制異常的抗菌藥及其機(jī)理,凝血酶原減少,,與Vit K合成有關(guān),血小板凝集功能異常,凝血酶原減少機(jī)理1、抑制腸內(nèi)菌群，Vit K 減少2、干擾Vit K 參與的羧化反應(yīng),前凝血酶原 Vit K,,羧酶,凝血酶原,含甲硫四唑環(huán)頭孢菌素（頭孢哌酮、頭孢曼多及拉氧頭孢）結(jié)構(gòu)與前凝血酶原相似，羧酶錯誤地與抗生素結(jié)合 依賴 Vit

23、 K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低,血小板凝集功能下降,血小板（膜受體）,,▲ADP(＋),血小板凝集,▲ADP(＋)為誘導(dǎo)血小板凝集激動因子,藥 物（與膜結(jié)合阻斷ADP與膜上特異性受體結(jié)合）,,藥物：青霉素G、羧芐西林、替卡西林、舒他西林、拉氧頭孢等。,注意：與抗血小板凝集藥聯(lián)合用藥時，要注意出血傾向,（四）抗菌藥肝損害,1、直接對肝細(xì)胞的毒性：,四環(huán)素：干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，脂蛋白合成↓,,脂類肝內(nèi)沉積,,脂肪肝,抗結(jié)核

24、藥：利福平、異煙肼、PAS、 吡嗪酰胺、乙硫異煙胺,異煙肼,,乙?；?異煙酸,,乙酰肼（肝損害）,乙?；齑x型者，肝損害較多見,2、變態(tài)反應(yīng)型肝損害 紅霉素酯化劑（郁膽型黃疸） 呋喃唑酮、呋喃妥因 β-內(nèi)酰胺類 氟喹諾酮類 林可霉素3、直接毒性與變態(tài)反應(yīng)兼有：磺胺類

25、,（五）抗菌藥腎損害,腎功能損害因素： 1、腎小管病變 —— 與藥物通過腎小管濃度高有關(guān) 2、變態(tài)反應(yīng) —— 間質(zhì)性腎炎 3、腎血流灌注減少：腎血管收縮、腎皮質(zhì)缺血、腎小球?yàn)V過率減少 4、結(jié)晶阻塞腎小管或尿路：血尿、梗塞型腎病,腎小管損害： 氨基糖苷類、多粘菌素、一代頭孢（頭孢噻吩，頭孢唑啉等），與用量有關(guān),氨基糖苷,刷邊膜的磷脂肌醇（腎小管細(xì)胞）,,結(jié)合沉積,溶酶體,,形

26、成髓樣小體,溶酶體膜破裂,,線粒體損害，細(xì)胞死亡,,臨床上尿中可見β2微球蛋白、管型及溶酶體水解酶,,,,結(jié)晶阻塞腎小管： 與藥物在尿中溶解度有關(guān)，多見于劑量大、療程長 磺胺：酸性尿時可析出結(jié)晶（堿化尿液） 氟喹諾酮類：中性及堿性尿（PH＞7）時易析出結(jié)晶 阿昔洛韋： 用藥期間宜多飲水，保持24小時排尿量1200ml 以上腎血流灌注減少： 兩性霉素B:,（四）藥

27、物不良反應(yīng)類型及防治,（一）藥物不良反應(yīng)類型及防治原則A型（量變型異常）：由藥理作用增強(qiáng)所致特點(diǎn)：可預(yù)測，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低。停藥或減量后癥狀可減輕，藥物不良反應(yīng)以A型多見，包括肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)及局部刺激性等。,,防治原則：注意個體對藥物反應(yīng)及時調(diào)整劑量或停藥、換藥；特殊生理人群（兒童、老年人、妊娠及哺乳婦等）和病理狀態(tài)下注意選擇藥物及用藥劑量；對可預(yù)示毒性反應(yīng)的指標(biāo)要常規(guī)監(jiān)測（如肝、腎功能

28、，白細(xì)胞數(shù)等）；聯(lián)合用藥時要注意藥物相互作用。,,2. B型（質(zhì)變型異常）：與藥物正常的藥理作用無關(guān)，難預(yù)測。 常規(guī)毒理篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低、死亡率高。如各型過敏反應(yīng)，遺傳素質(zhì)特異反應(yīng)（如溶血性貧血、易感性耳聾等） 防治原則： 仔細(xì)詢問病史家族史，禁用相關(guān)藥物； 藥物皮試。,（二）抗菌藥不良反應(yīng)的防治,要嚴(yán)格選用藥品的適應(yīng)癥，不要濫用藥物，因?yàn)槊恳环N抗菌藥物應(yīng)用后均可發(fā)生毒性反應(yīng)或過敏反應(yīng)；非處方藥（OTC藥）亦存在潛

29、在的不良反應(yīng)，只是安全性有一定差異而已。例如抗菌藥軟膏或滴眼液也可致過敏反應(yīng)。要熟悉藥物使用說明書，對新上市的藥品尤為重要，用藥前要充分了解其可能發(fā)生的不良反應(yīng)及其防治對策。對生理上特殊的人群如兒童、老年人、妊娠與哺乳婦和病理狀況（如肝、腎功能）要注意選擇藥物的合理性和用藥劑量，對說明書上指明“慎用”藥物，要權(quán)衡用藥“利、弊”后選用。,,3. 要常規(guī)詢問病史、家族史及當(dāng)前存在的慢性病及用藥情況。特別要注意藥物過敏史、家庭遺傳缺陷史（如

30、G6PD缺乏、耳聾易感者等）、禁忌癥以及藥物相互作用存在的可能性，并應(yīng)重點(diǎn)向患者指出該藥應(yīng)特殊注意的事項(xiàng)，例如氟喹諾酮類藥物可引起的心臟毒性（Q-T間期延長），因此應(yīng)避免用于Q-T間期延長的患者或與其他可能導(dǎo)致Q-T間期延長的藥物（如胺碘酮、西沙必利等）伍用。,,4. 毒性較強(qiáng)的抗菌藥如氨基糖苷類、萬古霉素類、氯霉素類、兩性霉素B及多粘菌素類等，應(yīng)嚴(yán)格選用，劑量及療程必須適當(dāng)，在療程中要密切觀察一切不良反應(yīng)及其先兆癥狀，及作相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢

31、查（如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等）。有條件者應(yīng)定期檢測血藥濃度。,,5. 氨基糖苷類、氟喹諾酮、亞胺培南/西司他丁等靜脈注射速度不宜過快，以免發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。潔霉素、氯潔霉素、兩性霉素B、萬古霉素等靜脈滴注過快可引起心臟驟停。6. 抗菌藥物發(fā)生輕度毒性反應(yīng)時，可繼續(xù)用藥或調(diào)整劑量；發(fā)生中度或重度毒性反應(yīng)時應(yīng)及時減量或停藥并對癥處理。并根據(jù)病情需要改用其他抗菌藥。大多數(shù)抗菌藥物毒性于停藥后可減輕或消失。,,7. 對抗菌藥的過敏反應(yīng)

32、要著重預(yù)防，特別是防止過敏性休克的發(fā)生，在用藥前必須詳細(xì)詢問其既往史，包括：①以往是否應(yīng)用過青霉素或氨基糖苷類藥物；用藥后有無過敏反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱等；②對其他食物和藥物有無過敏史；③個人有無變態(tài)反應(yīng)性疾?。虎芗易逯杏袩o過敏反應(yīng)式等。青霉素類抗生素：皮試有肯定價值其他抗菌藥：尚未肯定,,8. 抗菌藥物長期大量使用?？砂l(fā)生二重感染（菌群交替癥）。廣譜抗菌藥及聯(lián)合用藥時較易發(fā)生，應(yīng)防止濫用。,,治療原則： 停藥，對癥處理；