抗菌藥物作用機制與常見不良反應

1、抗菌藥物作用機制與常見不良反應,藥學中心 litoto,主要內容,常用抗菌藥物分類常用抗菌藥物作用機制抗菌藥物常見的不良反應關注FDA藥物警戒信息,抗菌藥物的分類,抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合成藥品,抗菌藥物的作用機制,影響細胞壁的生成-- β-內酰胺類,繁殖期殺菌作用,影響細胞壁的生成--β-內酰胺類,β-內酰胺類作用于粘肽合成的第三階段—粘肽多糖鏈的交鏈,影響核酸生物合成—喹諾酮類,抑制DNA回旋酶（

2、拓撲異構酶Ⅱ） --形成負超螺旋抑制拓撲異構酶Ⅳ --姐妹染色體的分離,繁殖期殺菌作用,影響蛋白質的合成-大環(huán)內酯類,可逆結合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D移酶，也即抑制氨?；?tRNA從A位移至P位,抑制肽鏈的延伸,速效抑菌劑,影響蛋白質的合成-氨基糖苷類,作用于核糖核蛋白體（rRNA）的30s亞基，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放 依靠其離子的吸附作用，吸附

3、在菌體表面，造成細胞膜的損傷,靜止期殺菌作用,,不良反應,藥品不良反應(Adverse Drug Reaction,簡稱ADR): 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應?！蠖x限定為質量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應。,不良反應產生的原因,(一) 藥物方面：1. 正常的藥理效應。2.毒性3. 雜質: 目前的藥品標準對于某些有害物質只是限度檢查,且項目有限。4. 制劑質量。5. 添加劑

4、：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑,不良反應產生的原因,(二) 機體方面：種族：與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應存在性別差異。年齡：小兒及老年人個體差異病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害,不良反應產生的原因,（三) 用藥方面 藥物相互作用：為藥物不良反應產生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。

5、 合用5種藥物 4.2% 6 ~10種 7.4% 11~15種 24.2% 16~20種 40.0% 21種以上 45.0%,不良反應產生的原因,（四) 上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ

6、期：2000例）觀察時間短病種單一受試對象的局限：多為18～50歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物?！笠恍┌l(fā)生率低于1%的不良反應、需要較長時間應用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。,β-內酰胺類的主要不良反應,過敏反應（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過敏性休克中樞神經系統(tǒng)反應：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結腸炎（二重感染）局部刺激性： 靜脈炎、注射部

7、位疼痛及硬結血液系統(tǒng)：血細胞減少/增多，凝血功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應型）腎功能障礙雙硫侖反應,β-內酰胺類的主要不良反應,1. 過敏反應：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過敏性休克,青霉素類過敏反應的發(fā)生機制,青霉素類抗生素過敏反應主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內酰胺環(huán)打開后產生青霉噻唑基。②青霉烯酸。青霉素的另一個中間降解產物青霉烯酸所產生。,由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團的衍生物，因

8、此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青霉素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應。,提示：青霉素類應現(xiàn)用現(xiàn)配，短時間內滴注完畢，盡量減少降解產物的產生使用生理鹽水作為溶媒,頭孢菌素類過敏反應的發(fā)生機制,當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產物都是以側鏈R1為主的衍生物，因此可以認為R1的結構對過敏反應的專屬性將起著重要作用，而母核及側鏈R2并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質，也可引起過敏。,提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉

9、過敏反應。頭孢菌素的皮試液應用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒,頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應,如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結構中，R1側鏈結構相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進行頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護下使用藥物。,β-內酰胺類的主要不良反應,2. 中樞神經系統(tǒng)：青霉素腦病——中樞神經系統(tǒng)反應（反射亢進，知覺障礙，幻覺

10、，抽搐，昏睡等）碳青霉烯類神經毒性：（精神癥狀）譫妄，興奮躁動，神經恍惚，語無倫次，手舞足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差（神經癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作,青霉素腦病的發(fā)生機制,,i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能不全,,血藥濃度增高,,血漿蛋白結合力↓,游離藥濃度↑,,腦脊液濃度高（＞8μ/ml),,直接刺激大腦皮質（青霉素腦?。?碳青霉烯類的中樞神經毒性,機制為抑制中樞神經系統(tǒng)中的γ氨基丁酸（GABA）,碳

11、青霉烯類的中樞神經毒性,亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力大于其它β-內酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。大多發(fā)生于已有中樞神經系統(tǒng)疾患（腦損害/癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關（建議不超過4g/d）。 美羅培南<亞胺培南，前者可用于治療腦膜炎,β-內酰胺類的主要不良反應,3. 腎損害：青霉素類：間質性腎炎，病因不明，可能是過敏反應對腎臟的損傷頭孢菌素類：主要是藥物濃度依賴的，而非過

12、敏性損傷。損傷部位是腎臟的近曲小管細胞，而間質性腎炎較少見。引起血尿、蛋白尿、管型尿，嚴重的會導致少尿甚至無尿。,頭孢菌素致腎損害,對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時程、代謝過程、排泄速度、合并用藥等因素有關。所有頭孢菌素在大劑量應用時均有產生腎毒性的可能。主要是第一代頭孢菌素（注射用頭孢拉定等），但頭孢唑肟鈉、頭孢他啶，頭孢吡肟等等注射劑型的第三代頭孢菌素在腎功能不全患者中也需調整劑量,β-內酰胺類的主要不良反應,含甲

13、硫四氮唑側鏈的頭孢菌素致低凝血酶原癥雙硫侖反應：面部潮紅，頭痛，腹痛，惡心嘔吐，出汗，心悸，胸悶，呼吸困難，煩躁，血壓下降，心電圖異常等,頭孢菌素致低凝血酶原癥機理 羧酶（carboxylase)

14、 （頭孢哌酮、拉氧頭孢）前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin) vit K 凝血酶

15、 （影響腸道細菌）,含甲硫四氮唑頭孢菌素,,,,,,建議關注長期使用抗凝藥物的患者的凝血功能,（頭孢曲松、頭孢哌酮，拉氧頭孢） 乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O甲硫四氮唑環(huán)為乙醛脫氫酶抑制劑，導致體內乙醛的蓄積,,,,,,,(-),頭孢菌素致雙硫侖反應

16、機理,建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。,大環(huán)內酯類的主要不良反應,消化道反應：紅霉素較多見，阿奇霉素也有報道，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。肝損害：在正常劑量時，對肝臟的毒害較小，長期大量應用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復。但經酯化后的紅霉素（如羅紅霉素、琥乙紅霉素）對肝臟的毒性更大。（變態(tài)反應型）心臟毒

17、性：QT間期延長（紅霉素、克拉霉素）,同服維生素B6可緩解惡心、嘔吐癥狀,氨基糖苷類的主要不良反應,腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞，嚴重時可導致少尿、氮質血癥、嚴重的腎衰及無尿對腎組織有很高的親和力，可通過細胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質中，導致近曲小管細胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調節(jié)轉運過程受阻，可產生腎小管腫脹甚至壞死。,建議：應控制劑量，減慢給藥速度（至少60min），避免血藥濃度過度升高每日一次給藥，療程不

18、宜過長，避免血藥濃度長時間升高避免與其他腎毒性藥物合用腎功能不全者慎用,氨基糖苷類的主要不良反應,耳毒性：（前庭神經）臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調；（耳蝸聽神經）耳鳴、聽力減退及永久性耳聾耳毒性劑量相關說：藥物分布 內耳淋巴藥濃度高，半衰期長遺傳基因突變： 線粒體DNA 1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。,建議：監(jiān)測高頻聽力，監(jiān)測前庭毒性，監(jiān)測腎功能,氨基糖苷類的主要不良反應,過敏反應，過敏性休克神經肌肉麻痹：血壓下

19、降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹,氨基糖苷類致神經肌肉麻痹,可能是由于藥物與突觸前膜鈣結合部位結合，抑制神經末梢乙酰膽堿釋放，造成神經肌肉接頭傳遞阻滯。在臨床上常被誤診為過敏性休克，應提高警惕。搶救時應立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補充血容量等其他搶救休克的措施。,建議：使用氨基苷類藥物的患者應避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無力的患者禁用。,喹諾酮類的主要不良反應,消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）過敏反應：皮疹、哮喘、急

20、性喉頭水腫、過敏性 休克中樞神經毒性：與GABA受體結合導致中樞神經系統(tǒng)興奮。靜脈給藥更易發(fā)生，建議已有中樞神經系統(tǒng)疾患慎用（環(huán)丙沙星>莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：QT間期延長（莫西沙星）,喹諾酮類的主要不良反應,神經肌肉阻斷：重癥肌無力癥狀加重影響血糖：莫西沙星的風險最高泌尿系統(tǒng)：結晶性血尿（結晶阻塞腎小管）軟骨損傷及肌腱炎（孕婦、