生理性止血過程

1、生理性止血過程,生理性止血過程,血管收縮：反射性、血管肌源收縮、血小板釋放活性物質。血小板止血栓的形成：1-2s內聚集、粘附內皮膠原上。血液凝固：啟動凝血系統(tǒng)?！“逶谏碇寡齻€過程中居于中心地位。,血液凝固,是指血液流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。實質是血漿中的可溶性纖維蛋白原轉變成不溶性的纖維蛋白的過程。纖維蛋白交織成網，把血細胞和血液其他成分網絡在內，從而形成血凝塊。其實，血凝塊形成并不是完結，纖維組織

2、進一步增生，長入血凝塊，這才達到永久性止血。 血液凝固是一系列復雜的酶促反應過程，需要多種凝血因子的參與。,凝血過程,血液凝固是由凝血因子按照一定順序相繼激活而生成的凝血酶，最終使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白的過程。大體分為：凝血酶原激活復合物的形成、凝血酶的激活、纖維蛋白的生成三個步驟。,凝血因子,血漿與組織中直接參與血液凝固的物質，統(tǒng)稱凝血因子。共14種，按照羅馬數字編號FⅠ～FⅩⅢ（FⅥ實際是FⅤ的活化成分所以不再單列）、高分子

3、量激肽原、前激肽釋放酶；,幾個凝血因子名稱,FⅠ ：纖維蛋白原FⅡ ：凝血酶原FⅢ：組織因子FⅣ：鈣離子FⅧ：抗血友病因子FⅨ：血漿凝血活酶FⅩⅢ：纖維蛋白穩(wěn)定因子。,凝血因子特點,多數凝血因子都是以無活性的酶原形式在血液中存在，一系列的凝血因子相繼被酶解激活(激活的凝血因子代號上加a表示)就產生一個逐級放大的效果。凝血因子多數在肝臟合成（FⅢ組織因子、FⅣ鈣離子、FⅤ例外），其中FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成都需要維生素K

4、參與。,,除FⅣ外都是蛋白酶。FⅡ、 FⅦ 、FⅨ、FⅩ、 FⅪ 、FⅫ 都是絲氨酸蛋白酶。除FⅢ（組織因子）外，其他都存在于新鮮血漿中。FⅢ 、FⅤ、 FⅧ、高分子量激肽原為輔因子的作用，可使相應絲氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上萬倍。,凝血過程,凝血酶原激活物的形成：分別通過內源性和外源性途徑，之后進入共同途徑---在（血小板或者損傷組織提供的）磷脂膜上形成FⅩa-Ⅴa-Ca++-磷脂的復合物（凝血酶原激活物），凝血酶

5、的形成：凝血酶原激活物激活凝血酶原(FⅡ)為凝血酶(FⅡa)，凝血酶再使得纖維蛋白原FⅠ分解，纖維蛋白單體繼而聚合，在FⅩⅢ以及Ca++的參與下，交聯形成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體凝塊，這樣就形成比較牢靠的血凝塊堵住破口。,內源性途徑：,是指參與凝血的因子全部來源于血液。當血管損傷，血液與帶有負電荷的膠原或者其他異物接觸，FⅫ首先被激活，繼而FⅪ→FⅨ→FⅧ逐級激活，最后激活FⅩ，成為FⅩa，之后就是進入共同途徑。內源性途徑最初的FⅫ表

6、面激活還有HMW-K和Pre-K的參與，FⅪ活化以后的每一步都有Ca++的參與（鈣離子，即FⅣ，實際上參與凝血過程中除了內源性途徑最初兩步外的所有過程，）。,分解說明,FⅫ → FⅫa， FⅫa主要激活FⅪ → FⅪa啟動內源性途徑，此過程叫表面激活；高分子量激肽原作為輔因子參與表面激活，可加速表面激活。FⅫa同時還激活前激肽釋放酶，前激肽釋放酶再反過來促進FⅫa的形成。 FⅫa、激肽釋放酶也可激活纖溶酶原。FⅪa在鈣離子存在下激活

7、FⅨ → FⅨa， FⅨa在鈣離子的作用下與FⅧ在活化的血小板提供的磷脂表面結合成復合物（凝血因子FⅩ酶復合物，激活物） → FⅩa。,分解說明,FⅧa作為輔因子參與FⅨa → FⅩa激活速度提高20萬倍。FⅧ正常時與vWF以非共價鍵結合成復合物，防止被蛋白C滅活。FⅧa 、FⅨa是FⅩ重要激活物的組成成分。如兩者缺少可導致FⅩ激活物生成障礙，表現凝血過程緩慢，輕微外傷導致出血不止。如血友病。,外源性途徑：,所謂外源性，即始動因子是

8、組織因子FⅢ（一種跨膜糖蛋白，存在多數組織細胞內，而不是血液中，細菌內毒素、免疫復合物、腫瘤壞死因子等均可刺激血管內皮細胞和單核細胞表達組織因子。），暴露于血液中而啟動的凝血過程，又稱組織因子途徑。血管損傷暴露的組織因子在Ca++的參與下和FⅦ形成復合物，并使FⅦ激活為FⅦa，并進一步激活FⅩ成為FⅩa，進入共同途徑。另可同時激活FⅨ，在進一步激活FⅩ成為FⅩa（內源性）。,,在生理情況下，直接與血液循環(huán)接觸的血細胞和內皮細胞不表達組織

9、因子。但約0.5%的FⅦ處于活化狀態(tài)。當血管損傷時，暴露出組織因子與FⅦa結合成FⅦa-組織因子復合物，后者進一步激活FⅩ成為FⅩa。組織因子是FⅦ、FⅦa受體定位，又是作為輔因子能使FⅦa催化FⅩ激活增加1000倍。,,生成FⅩa反過來FⅦ生成更多的FⅩa。FⅦa-組織因子復合物在鈣離子存在情況下還能激活FⅨ → FⅨa， FⅨa在鈣離子的作用下與FⅧ在活化的血小板提供的磷脂表面結合成復合物（凝血因子FⅩ酶復合物，激活物） →

10、 FⅩa。同時也能反饋激活FⅦ。因此，FⅦa-組織因子復合物的形成，使內外源性凝血途徑相互聯系和促進，共同完成凝血。,凝血酶原激活物及凝血酶原激活,內外源性途徑達到共同途徑：形成FⅩa-Ⅴa-Ca++-磷脂的復合物（凝血酶原激活物）。凝血酶原激活成凝血酶。FⅤa作為輔因子，可使FⅩa激活凝血酶原的速度提高10000倍。,凝血酶的生理作用,凝血酶是一個多功能凝血因子。主要是將纖維蛋白原轉變成纖維蛋白單體。凝血酶激活FⅩⅢ，在鈣離

11、子參與下將纖維蛋白單體聚合不溶的交聯纖維蛋白多聚體凝塊。凝血酶還可激活FⅤ、FⅧ、FⅪ，正反饋。凝血酶使血小板活化提供磷脂。,體內生理性凝血機制,當組織和器官損傷，暴露出組織因子和膠原，分別可啟動內外源性凝血途徑，但以外源性途徑最重要。先天缺FⅫ、高分子量激肽原、前激肽釋放酶患者幾乎不出血，說明不重要，生理情況下以組織因子啟動為重要。但內源性凝血途徑可在外源性作用下起了“截短的”放大作用，最終產生大量凝血酶。FⅧ、FⅨ缺乏可有

12、明顯出血。,凝血啟動和放大,整個凝血過程呈現巨大放大現象。通過外源性途徑僅能生成少量凝血酶，但這些凝血酶可激活FⅤ、FⅧ、FⅪ和血小板活化作用而產生放大效應，通過“截短的”內源性途徑生成大量的凝血因子FⅩ酶復合物， 進而激活足量的FⅩa和凝血酶，最終完成纖維蛋白原的轉化。例如1分子FⅪa最終可產生上億分子的纖維蛋白。,血液凝固的調控,日常生活中常有輕微血管損傷，有低水平凝血系統(tǒng)激活，但血液凝固在時間上和空間上收到嚴格的調控。這是一

13、個多因素綜合作用結果，其中血管內皮細胞在防止血液凝固反應的蔓延中其中重要作用。1、內皮細胞的抗凝作用。2、纖維蛋白的吸附、血流的稀釋和單核-巨噬細胞的吞噬作用。3、生理性抗凝物質。,1、內皮細胞的抗凝作用。,內皮細胞屏障功能，避免血液凝血因子和血小板與內皮下的膠原和組織因子接觸，避免凝血系統(tǒng)及血小板激活。具有抗凝血和抗血小板作用。內皮細胞合成硫酸乙酰肝素，能與血中抗凝血酶結合滅活凝血酶、FXa等多種活化凝血因子。內皮細胞合成凝血酶

14、調節(jié)蛋白，與蛋白質C系統(tǒng)滅活FⅤa、FⅧa。內皮細胞合成組織因子途徑抑制劑，和抗凝血酶等抗凝物質。,,內皮細胞合成前列環(huán)素和一氧化氮，抑制血小板聚集。通過以上，內皮細胞可滅活自凝血部位擴散來的活化凝血因子，防止血栓擴大到完整內皮細胞部位。內皮細胞合成、分泌組織型纖溶酶原激活物，降解已形成的纖維蛋白，保證血管通暢。,2、纖維蛋白的吸附、血流的稀釋和單核-巨噬細胞的吞噬作用。,纖維蛋白和凝血酶有高度親和力，85-90%被纖維蛋白吸附，

15、防止擴散。進入循環(huán)的活化凝血因子被血液稀釋，并被抗凝物質和單核巨噬細胞吞噬。,3、生理性抗凝物質。,體內生理性抗凝物質可分為三類：分別抑制維生素k依賴的凝血因子（FⅦa除外）、激活的輔因子Ⅴa、Ⅷa以及外源性凝血系統(tǒng)。1、絲氨酸蛋白酶抑制物；2、蛋白質C系統(tǒng)；3、組織因子途徑抑制物。,1、絲氨酸蛋白酶抑制物；,抗凝血酶：負責滅活60-70%的凝血酶。肝素輔因子Ⅱ：負責滅活30%的凝血酶。抗凝血酶由肝臟和血管內皮細胞產生，能與內源

16、性途徑產生的蛋白酶如凝血酶（FⅡa），和凝血因子FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa等分子活性中心結合而抑制其活性。但在缺乏肝素的情況下，抗凝血酶的作用慢而弱，但與肝素結合，作用增強2000倍。但正常體內只有內皮細胞的硫酸乙酰肝素與抗凝血酶結合發(fā)揮作用。,2、蛋白質C系統(tǒng)；,凝血過程，FⅤa和FⅧ a是 FⅩ和凝血酶激活的限速因子。蛋白質C系統(tǒng)可滅活FⅤa和FⅧ a。蛋白質C系統(tǒng)包括蛋白質C、凝血酶調節(jié)蛋白、蛋白質S。蛋白質C在肝臟合成。

17、蛋白質C以酶原存在，當凝血酶離開損傷部位，而與正常細胞表面凝血酶調節(jié)蛋白結合后激活蛋白質C，后者滅活FⅤa和FⅧ a，抑制FⅩ和凝血酶原激活，避免凝血擴大。,,蛋白質C還能促進纖維蛋白溶解作用。蛋白質S是活化蛋白質C的的輔因子，使蛋白質C滅活FⅤa和FⅧ a大大增強。,3、組織因子途徑抑制物。,組織因子途徑抑制物是一種糖蛋白，目前認為是體內主要抗凝物質。主要由內皮細胞產生，是外源性凝血途徑的特異性抑制物。只有結合FⅩ a，才能結

18、合FⅦa-組織因子復合物，抑制其活性。,4、硫酸乙酰肝素,由內皮細胞產生，覆蓋在內皮細胞表面。能與血中抗凝血酶結合滅活凝血酶、FXa等多種活化凝血因子。組織因子途徑抑制物可與硫酸乙酰肝素結合，注射肝素可引起內皮細胞結合的組織因子途徑抑制物釋放，達到抗凝作用。,肝素（低分子肝素）的抗凝作用原理,是一種酸性粘多糖，主要由肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生。肺、心、肝和肌組織內含量豐富。 主要通過加強抗凝血酶的活性而發(fā)揮間接抗凝作用。此外還

19、可刺激血管內皮釋放組織因子途徑抑制物，達到抗凝作用。還能與血小板結合，不僅可抑制血小板表面凝血酶、還能抑制血小板聚集與釋放低分子肝素只能與抗凝血酶結合，對FⅩ a抑制作用大于對凝血酶的抑制。,枸櫞酸鈉抗凝作用原理,血液凝固中Ca++參加多個環(huán)節(jié)，故通過枸櫞酸鈉結合Ca++作為體外抗凝劑。枸櫞酸鈉結合Ca++而除去血漿Ca++，從而起到抗凝作用。,華法令抗凝作用原理,維生素K 拮抗劑（華法令）可抑制FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ等維生素K依賴

20、凝血因子的合成，因而在體內具有抗凝作用。,阿司匹林類（阿司匹林、波立維等）,抗血小板功能、抗聚。,纖維蛋白的溶解,生理情況下止血栓纖溶在空間和時間上都受到嚴格控制：活動亢進可提前溶解血栓引起出血傾向，活動低下加重血栓栓塞，不利于血管再通。纖溶系統(tǒng)包括纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物、纖溶抑制物（包括纖溶酶原激活物抑制劑、纖溶酶抑制劑）。纖溶分為纖溶酶原激活與纖維蛋白（或纖維蛋白原）的降解。,纖溶酶原、纖溶酶、,正常情況下，血漿中纖溶

21、酶以無活性的纖溶酶原存在。纖溶酶原主要由肝臟產生，嗜酸性粒細胞也可長生少量。纖溶酶原在激活物下轉變成纖溶酶。,纖溶酶原激活物,纖溶酶原激活物有組織型纖溶酶原激活物（t-pA)和尿激酶型纖溶酶原激活物。組織型纖溶酶原激活物（t-pA)產生部位：血管內皮細胞尿激酶型纖溶酶原激活物產生部位：腎小管、集合管上皮細胞,,正常情況下， t-pA對纖溶酶原激活作用較低，在纖維蛋白存在下， t-pA對纖溶酶原親和力大大增加1000倍，有利于纖維

22、蛋白生成即刻啟動纖溶和局限在血凝塊內。此外， FⅫa、激肽釋放酶也可激活纖溶酶原。,纖維蛋白與纖維蛋白原的降解,纖溶酶最敏感的底物是纖維蛋白與纖維蛋白原。將纖維蛋白與纖維蛋白原被分解為許多可溶性小肽，成為纖維蛋白降解產物，部分有抗凝作用。纖溶酶是血漿活性最強的蛋白酶，特異性較低，除分解纖維蛋白與纖維蛋白原外，還能分解FⅡ、 FⅤ、 FⅧ 、FⅩ、 FⅫ等凝血因子。當纖溶亢進時，可因凝血因子大量分解和纖維蛋白原降解產物的抗凝作用而有

23、出血傾向。,抗纖溶酶——纖溶抑制物,體內可有多種物質抑制纖溶系統(tǒng)活性，主要有纖溶酶原激活物抑制物-1和α2-抗纖溶酶。纖溶酶原激活物抑制物-1主要由血管內皮細胞產生，通過與t-pA和尿激酶結合而使之滅活。α2-抗纖溶酶產生于肝細胞，通過與纖溶酶結合成復合物而抑制其活性。因此，纖溶酶半衰期很短，約0.1-0.5s。但在血凝塊中， α2-抗纖溶酶被纖維蛋白占領，不能滅活纖溶酶。,纖溶調控,正常情況下，由于血管內皮細胞分泌的纖溶酶原激活

24、物抑制物-1的量10倍于組織型纖溶酶原激活物（t-pA)，加之α2-抗纖溶酶對纖溶酶的滅活作用，血液中纖溶活性很低。當血管壁有纖維蛋白時，細胞分泌t-pA增多，同時由于纖維蛋白對t-pA和纖溶酶親和力較高， t-pA、纖溶酶、纖維蛋白的結合，避免纖溶酶原激活物抑制物-1和α2-抗纖溶酶的滅活。這樣，保證有血栓的地方既有適度的纖溶過程，又不至于全身纖溶亢進。維持凝血和纖溶動態(tài)平衡。,出血時間（BT）,生理性止血是多種因子和機制相互作用，

25、維持精確平衡的結果。臨床上常用小針刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后測定出血延續(xù)時間，稱出血時間。正常人不超過9分鐘。反應生理性止血功能狀態(tài)，生理性止血功能減退時，可有出血傾向；生理性止血功能過度激活，則可導致血栓形成。,凝血時間（CT）,將靜脈血放入玻璃管中，自采血開始到血液凝固所需時間稱為凝血時間。正常人為4-12分鐘。主要反映自FⅫ凝血因子被異物表面（玻璃）激活到纖維蛋白形成所需時間。,PT（血漿凝血酶原時間）,是檢測外源性

26、凝血途徑凝血因子有無缺陷的敏感篩查指標，是體外完全模擬外源性凝血的全部條件，測定血漿凝固所需的時間，用以外源性凝血因子是否正常。國際標準化比值（INR=病人的PT值/正常對照的 PT值，一般0.8-1.2）方法：在抗凝血漿中加入足夠量的組織凝血活酶（含有組織因子），和適量鈣離子，即可滿足全部外源性凝血的全部條件。從加鈣離子到血漿完全凝固所需時間即為血漿凝血酶原時間。,PT意義,較正常對照延長或縮短3秒為異常。延長見于先天性凝血因子Ⅱ

27、ⅤⅦⅩ缺乏及纖維蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏主要見于維生素K缺乏、嚴重的肝臟疾病、血液循環(huán)中抗凝物質（肝素、FDP等）纖溶亢進、DIC、口服抗凝劑等；縮短見于血液高凝狀態(tài)和血栓性疾病、口服避孕藥等。,活化部分凝血活酶時間（APTT）,是體外完全模擬內源性凝血的全部條件，測定血漿凝固所需的時間，用以內源性凝血因子是否正常。長短反映了內源性凝血因子因子Ⅷ、Ⅸ和因子XI、12水平，共同途徑FⅡ、FⅠ、FⅤ等。 方法：在抗凝血漿中加入足夠

28、量的活化接觸因子激活劑（如白陶土），和部分凝血活酶（代替血小板磷脂）和適量鈣離子，即可滿足全部內源性凝血的全部條件。主要反映內源性凝血系統(tǒng)狀況，常用于監(jiān)測肝素用量。,,參考值相差10s為異常，參考37+-3.3秒。增高見于先天性血漿因子Ⅷ、Ⅸ和因子XIFⅫ水平減低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏癥；獲得性：DIC、嚴重肝臟疾病。肝素抗凝血治療。降低見于高凝狀態(tài)：如促凝物質進入血液及凝血因子的活性增高等情況：DIC高凝期；血栓疾病

29、、如心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管疾病、肺栓塞、DVT； 妊高癥；腎病綜合征；嚴重燒傷等。,,①對內源凝血途徑因子（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ）缺乏較CT敏感（血小板異常不影響APTT），能檢出Ⅷ：C小于25%的輕型血友病。對凝血酶原、纖維蛋白原缺乏則不夠敏感，故APTT延長的最常見疾病為血友病。此時可進一步作糾正試驗，即于患者血漿中加入1/4量的正常新鮮血漿、硫酸鋇吸附血漿或正常血清（試劑參見凝血酶原消耗試驗的糾正試驗），再作APTT，如正常血漿和吸附血

30、漿能糾正延長的結果而血清不能糾正，則為因子Ⅷ缺乏；如吸附血漿不能糾正，其余兩者都能糾正，則為因子Ⅸ缺乏；如三者都不能糾正，則為病理性循環(huán)抗凝物質。。,,②在使用肝素治療時，多用APTT監(jiān)測藥物用量，一般以維持結果為基礎值的2倍左右（1.5～3.0倍）為宜（75～100s之間）。但應事先檢測所用部分凝血活酶試劑是否對肝素敏感，即向正常人血漿中加入不同量肝素（從每毫升0.1～1.0IU），看其APTT是否相應延長。③血管性血友?。河捎诨颊?/p>

31、vWF缺陷，使FⅧ不穩(wěn)定，導致FⅧ：C活性減低，故APTT延長。不同類型vWD FⅧ：C活性降低不一樣，故APTT延長的程度也不同。,,④異常抗凝物增多；血友病A患者長期輸注FⅧ，可產生FⅧ抑制物，引起APTT延長。一些患者存在狼瘡抗凝物（LAC），使APTT延長。⑤纖溶亢進：原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進（如DIC），產生大量的FDP，使APTT延長,TT凝血酶時間,主要反映纖維蛋白原轉為纖維蛋白的時間。16-18s，較對照延長3s為異常

32、。增高見于血液中存在肝素或類肝素抗凝血物質，如DIC纖溶亢進期，低（無）纖維蛋白原血癥，異常血紅蛋白血癥，血中纖維蛋白（原）降解產物（FDPs）增高；降低無臨床意義。,FIB纖維蛋白原,主要反映纖維蛋白原的含量。增高見于急性心肌梗死減低見于DIC消耗性低凝溶解期、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎、肝硬化；,活化凝血時間ACT,用于檢測內源性凝血途徑功能，常應用檢測體外循環(huán)和腎替代治療時肝素的用量。腎替代治療期間一般維持在180-250s。,D

33、-二聚體,為交聯的纖維蛋白被纖溶酶降解后的產物，提示凝血后的繼發(fā)性纖溶，增高反映了高凝狀態(tài)和纖溶亢進。,常用止血藥物分類（七類）,①作用于血管的止血藥：通過降低毛細血管通透性，從而縮短凝血時間，或者直接作用于血管平滑肌，直接收縮毛細血管、小靜脈及小動脈，例如：垂體后葉素、去甲腎上腺素、卡克洛、酚磺乙胺。,,② 抗纖維蛋白溶解藥：例如：氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸、氨基乙酸、二乙酰胺乙酸 乙二胺、抑肽酶。,,凝血酶類：直接提供凝血酶，例如