納米藥物開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

1、納米新藥開(kāi)發(fā)與應(yīng)用,田衛(wèi)群 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系,內(nèi)容提要,納米藥物的定義與分類(lèi)納米藥物的優(yōu)勢(shì)納米技術(shù)在藥物傳遞控制釋放方面的優(yōu)勢(shì)研究案例1-抗腫瘤藥物載藥納米微球的制備與表征應(yīng)用實(shí)例研究案例2-量子點(diǎn)及其應(yīng)用,Introduction,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無(wú)法攻克的疑難雜癥有癌癥、心臟病、艾滋病、糖尿病、老年癡呆癥與中風(fēng)等。未來(lái)希望可運(yùn)用納米科技包括納米機(jī)器人、納米藥物、生物芯片、納米顯微鏡等應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，可幫助人類(lèi)成功

2、克服上述疾病，延長(zhǎng)人類(lèi)壽命。,主編 徐輝碧,納米藥物的定義,納米藥物是指以納米級(jí)高分子納米粒( nano-particles，NP)、納米球 ( nano-spheres， NS)、納米囊( nano-capsules，NC)等為載體，與藥物以一定方式結(jié)合在一起后制成的藥物，其粒徑可能超過(guò)100nm，但通常應(yīng)小于500nm。納米藥物也可以是直接將原料藥物加工制成的納米粒。,納米粒在藥劑學(xué)中的分類(lèi),藥劑學(xué)中將納米粒分成納米載體與納米

3、藥物，其尺寸界定于1～1000 nm之間。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，而納米藥物則是指直接將原料藥物加工成納米粒。理想的納米粒子應(yīng)具有： (1)具有較高的載藥量>30%。具有較高的包封率>80%。 (2)制備與方法簡(jiǎn)便，容易中試放大，工業(yè)化生產(chǎn)。 (3)載體材料可生物降解，無(wú)毒性。 (4)具有適當(dāng)粒徑與粒形。 (5)具有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)控釋時(shí)間。,納米藥物的優(yōu)勢(shì),可進(jìn)入毛細(xì)血管，在血液循環(huán)

4、系統(tǒng)自由流動(dòng)。經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)。可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)。可消除特殊生物屏障對(duì)藥物作用的限制。納米?？蓪⑺幬锼偷教囟ǖ哪繕?biāo)，包括一般藥物不容易抵達(dá)之處。,Targeted Drug Delivery,Advantages of Nanotechnology,Nanotechnology is better suited for drug targeting of individual tissues

5、. Cells and cellular receptors and hence, more suitable for gene and vaccine delivery. It may also be helpful in designing nanoporous membranes for controlled-delivery drug devices.,Advantages of Nanotechnology,Nanos

6、cale powders of antiasthma and analgesic drugs are quickly absorbed in the human body in comparison to the traditional drug delivery systems.Nanotechnology is particularly useful in case of drugs with narrow therapeuti

7、c indices.,研究案例 1,抗腫瘤藥物[ImH][RuCl4-(DMSO)(Im)]（NAMI-A） 聚乳酸羥基乙酸（PLGA）載藥納米微球 制備與表征,選題背景,惡性腫瘤具有極高的致死率，目前治療癌癥的主要方法為手術(shù)、放療和化療，而化療在腫瘤的治療中顯得日益重要。臨床使用的抗腫瘤藥物多為核苷類(lèi)，有較強(qiáng)的毒副作用，且長(zhǎng)期使用容易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。故非核苷類(lèi)抗腫瘤藥物成為目前及今后的研

8、究重點(diǎn)。,許多金屬元素在生命體系中起著關(guān)鍵作用，使用金屬離子及其配合物作為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要方向。1969年發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，對(duì)多種癌癥都具有顯著的藥效。但大劑量的使用順鉑具有較大的毒副作用。,研究目的和意義,近年來(lái)，非鉑類(lèi)金屬抗腫瘤藥物的研究得到了很大的發(fā)展。國(guó)際上普遍認(rèn)為，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。釕的配合物具有高選擇性、低毒副性的特點(diǎn)，且容易吸收并在體內(nèi)很快排泄。,研究目的和意義,釕的系列配合物中

9、， NAMI-A最受關(guān)注。NAMI-A對(duì)腫瘤細(xì)胞 的選擇性來(lái)源于咪 唑配體，穿透性來(lái) 自于DMSO。,圖1 NAMI-A結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖,研究目的和意義,NAMI-A極易水解，難以在一定的濕度和溫度下長(zhǎng)期保存。載藥納米微球不易水解，在一定的環(huán)境下可以長(zhǎng)期保存。,研究目的和意義,納米藥物是醫(yī)藥研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。載藥納米微球具有顆粒度小、比表面大、低毒、高效、緩釋、長(zhǎng)效等特性。釋放后的高分子載體無(wú)毒、不會(huì)長(zhǎng)期積累在體

10、內(nèi)、副作用小。,研究?jī)?nèi)容,合成具有抗腫瘤活性的藥物NAMI-A，并對(duì)其進(jìn)行初步表征分析。通過(guò)雙乳化法，以聚合物PLGA為載體，膽酸鈉為乳化劑，將合成的NAMI-A藥物制備成納米微球。,表征分析部分結(jié)果一、紫外光譜圖,圖2 NAMI-A紫外光譜圖 圖3 納米微球紫外光譜圖,,二、紅外光譜,圖4 NAMI-A藥物的紅外光譜圖 吸收峰：

11、3346、3136 、1579、1414 、1312 、1064和771 cm-1,二、紅外光譜,圖5 NAMI-A納米微球紅外光譜圖 藥物吸收峰：3424，1580，1398 ，1298 ，1088 和 669 cm-1 PLGA吸收峰：3326，2400，1750

12、 ，1100 cm-1,三、粒度分析——高速機(jī)械攪拌,圖6 納米微球粒度分析圖 平均粒徑：155.9 μm,,三、粒度分析——超聲乳化1 min,圖7 納米微球粒度分析圖 平均粒徑：23.8 μm,,表征

13、部分三、粒度分析——超聲乳化5 min,圖6 NAMI-A納米微球粒度分析圖 平均粒徑：133nm,應(yīng)用實(shí)例：醫(yī)用納米材料,細(xì)微而分散的藥物，可加速藥效釋放并降低劑量。分散度高并有良好彈性的生物相容性材料在開(kāi)發(fā)制備新型人工關(guān)節(jié)替代物方面具有奇特優(yōu)勢(shì)，這些通常是混入納米顆粒的陶瓷材料。,納米晶膠原基骨材料,納米骨材料把它植入體內(nèi)填充各類(lèi)型的骨缺損，其網(wǎng)

14、狀結(jié)構(gòu)可生長(zhǎng)出很多新生的骨細(xì)胞，所有填充的納米骨材料，最后會(huì)降解消失 我國(guó)第一項(xiàng)納米醫(yī)藥產(chǎn)品骨缺損部能完全被新生骨取代。,納米顆粒分散及涂覆主要應(yīng)用于化妝品及藥品。液狀分散的配方被廣泛用于局部涂覆于人體的表皮，因?yàn)樗鼈儽葌鹘y(tǒng)的涂覆吸收速度快而且完全。,應(yīng)用實(shí)例：藥劑方面的應(yīng)用,美容美發(fā)護(hù)理劑疾病檢測(cè)指示劑抗菌劑納米礦物中藥納米導(dǎo)向劑,美容美發(fā)護(hù)理劑,納米氧化鋅粉末無(wú)毒、無(wú)味、對(duì)皮膚無(wú)刺激性；分解、不變質(zhì)、

15、熱穩(wěn)定性好；為白色，可以簡(jiǎn)單地著色；,疾病檢測(cè)指示劑,納米粒子微細(xì)結(jié)構(gòu)使其對(duì)環(huán)境中的化學(xué)或物指針的變化極為敏感，因此可對(duì)人體內(nèi)的病原體作出早預(yù)測(cè)。,抗菌劑,納米氧化鋅粉末在陽(yáng)光下，尤其在紫外線的照射下，在水和空氣中能自行分解出自由移動(dòng)的帶負(fù)電的電子（e-）,同時(shí)留下帶正電的空穴（h+）。,納米礦物中藥,研究表明，礦物中藥制成納米粉末后，藥效大幅度提高，并具有高吸收率、劑量小的特點(diǎn)。利用納米粉末的強(qiáng)滲透性將礦物中藥制成貼劑或含服劑

16、，避開(kāi)胃腸吸收時(shí)體液環(huán)境與藥物反應(yīng)引起不良反應(yīng)或造成吸收不穩(wěn)定。,納米導(dǎo)向劑,將以納米磁性顆粒為載體的藥物注入人體后，藥物在外磁場(chǎng)的作用下會(huì)聚集于體內(nèi)的局部，從而可在對(duì)人體的整體副作用很小的情況下對(duì)病理位置進(jìn)行高濃度的藥物治療。,應(yīng)用實(shí)例：醫(yī)療系統(tǒng)的應(yīng)用,利用納米材料制造微型的機(jī)器人或納米級(jí)的半導(dǎo)體材料。納米機(jī)器人DNA感應(yīng)器納米彩虹標(biāo)簽,納米機(jī)器人,“納米蜘蛛”機(jī)器人的大小僅有4納米，比人類(lèi)頭發(fā)直徑的十萬(wàn)分之一還小。該機(jī)器人的

17、發(fā)明是對(duì)幾年前“蜘蛛分子”機(jī)器人的改進(jìn)與升級(jí)，其功能更加強(qiáng)大?？茖W(xué)家們已經(jīng)研發(fā)出這種機(jī)器人的生產(chǎn)線，希望未來(lái)能大量生產(chǎn)，并期望此機(jī)器人利用于醫(yī)療事業(yè)，以幫助人類(lèi)識(shí)別并殺死癌細(xì)胞以達(dá)到治療癌癥的目的。,納米機(jī)器人消滅癌細(xì)胞虛擬圖,研究案例 2 量子點(diǎn)—納米彩虹標(biāo)簽,納米量子點(diǎn)是一種嶄新的材料。具有熒光標(biāo)定特性，目前廣泛地應(yīng)用于各種臨床前生醫(yī)檢測(cè)、細(xì)胞行為的長(zhǎng)期追蹤與觀察、以及腫瘤標(biāo)定的研究上。目前量子點(diǎn)的用途相當(dāng)廣泛，在生醫(yī)

18、工程上可制成各種熒光標(biāo)簽，應(yīng)用于生物檢測(cè)的“基因條形碼”或“蛋白質(zhì)條形碼”。,何謂量子點(diǎn)？,量子點(diǎn)（quantum dots, QDs）是納米級(jí)半導(dǎo)體材料；它的電子排列相當(dāng)緊密，由于量子限量化效應(yīng)可以激發(fā)出不同顏色的熒光；例如硒化鎘（CdSe）粒徑在2.1 nm 時(shí)發(fā)出藍(lán)色熒光，粒徑5 nm時(shí)發(fā)出綠色熒光，當(dāng)粒徑接近10nm 時(shí)，它所激發(fā)的熒光就接近紅色。,(A)在樣本瓶中，量子點(diǎn)的顏色有如彩色染劑。,(b)在石英瓶中，量子點(diǎn)有

19、熒光色彩特性,(c)在細(xì)胞培養(yǎng)皿中，各式量子點(diǎn)被林紙質(zhì)包覆后的熒光表現(xiàn)。,量子點(diǎn)與功能性分子結(jié)合,許多研究團(tuán)隊(duì)把親水性修飾后的量子點(diǎn)與特定的DNA、抗體、多肽 、蛋白質(zhì)或生物分子結(jié)合，發(fā)展出許多新式的疾病檢測(cè)技術(shù)。常見(jiàn)的結(jié)合方式有： （1）雙功能鍵連接法； （2）硅烷化連接法； （3）疏水性吸引力連結(jié)法； （4）靜電吸引力連接法； （5）納米珠子包覆法等。,,照亮癌細(xì)胞,使用6 種不同粒徑的量子點(diǎn)搭配10 種不同的發(fā)射光強(qiáng)度

20、，發(fā)展出光學(xué)卷標(biāo)，預(yù)計(jì)可用來(lái)編譯各種核酸或蛋白質(zhì)的序列。量子點(diǎn)也可做為體內(nèi)分子在磁共振造影及正電子放射斷層造影時(shí)的對(duì)比標(biāo)志，或用于癌癥的診斷和藥物治療效果的評(píng)估上。例如：把抗癌藥物與納米量子點(diǎn)結(jié)合后送入細(xì)胞，由觀察細(xì)胞內(nèi)有無(wú)量子點(diǎn)熒光得知抗癌藥物能否進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而觀測(cè)抗癌藥物對(duì)細(xì)胞的毒殺狀況。,量子點(diǎn)送入纖維母細(xì)胞的10X顯微鏡影像，其中綠色熒光是量子點(diǎn)熒光表現(xiàn)，不規(guī)則灰色結(jié)構(gòu)是細(xì)胞。,,量子點(diǎn)與HER-2（human epid

21、ermal growth factor receptor-2）蛋白質(zhì)的結(jié)合物顯微鏡暗視野圖，其中綠色點(diǎn)狀物是量子點(diǎn)熒光表像。,科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞特別喜歡吃納米顆粒，這有助于跟蹤癌細(xì)胞在人體內(nèi)的活動(dòng),Conclution,納米量子點(diǎn)是倍受注目的新領(lǐng)域，研究方向以檢測(cè)疾病、腫瘤、基因?yàn)橹?。隨著后基因組時(shí)代的來(lái)臨，利用量子點(diǎn)的發(fā)熒光特性和基因藥物對(duì)疾病的專(zhuān)一性，基因藥物與量子點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)物“多功能靶向性基因藥物”的研發(fā)，未來(lái)將在新藥的開(kāi)發(fā)或疾病