骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療進(jìn)展

1、骨關(guān)節(jié)炎的非手術(shù)治療,北京大學(xué)第三醫(yī)院 張克,世界衛(wèi)生組織（WHO) 確定,2001— 2010年 10年內(nèi) 對骨與關(guān)節(jié)疾病的防治要求之一：降低人群中25%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），骨質(zhì)疏松，骨關(guān)節(jié)炎（OA）的預(yù)期發(fā)病率,OA的現(xiàn)狀：,OA是世界上最常見的關(guān)節(jié)病 隨年齡增大，患病率迅速上升 65歲以上人群大多數(shù)受影響 75歲以上人群80%受影響,骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué),地點(diǎn)普查人數(shù)

2、骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率上海1345113%汕頭204010.8%北京206338.7%78.5%（60歲以上）,我國第四次人口普查 (1990)60歲以上已達(dá)8.59%60歲以上的總?cè)丝谠谥袊堰_(dá)1億,OA的病殘,在美國50歲以上男性中，OA是僅次 于缺血性心臟病導(dǎo)致工作能力喪失 的第二位原因 膝骨關(guān)節(jié)炎：發(fā)達(dá)國家，中年以上 人群慢性致殘的主要原因,OA的特點(diǎn),老

3、年性，人口老齡化是該病迅速增長的主要原因；主要病變始于關(guān)節(jié)軟骨軟骨細(xì)胞不能合成正常的透明質(zhì)酸和聚氨基葡萄糖（Glycosaminoglycans)產(chǎn)生的短鏈蛋白多糖聚合 物從膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上逸出，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)軟化并失 去彈性，喪失強(qiáng)度；OA使關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙,骨關(guān)節(jié)炎的分類,原發(fā)性 繼發(fā)性,,,手指,脊柱,局限性：,髖,膝,足,全身性：,三個(gè)以上的關(guān)節(jié)受累,局限于某一部

4、位，如,繼 發(fā) 性,外傷性先天性 局部性（髖臼發(fā)育不良） 全身性（粘多糖體?。┐x性（痛風(fēng)，假性痛風(fēng)）骨壞死各種關(guān)節(jié)炎后遺癥（RA，AS，TB化膿性，血友病等）,AS(Ankylosing spondylitis)強(qiáng)直性脊柱炎,骨關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn),慢性關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)僵硬，彈響繼發(fā)性滑膜炎引起的腫脹關(guān)節(jié)活動受限（特別是游離體）關(guān)節(jié)畸形,X 線 表 現(xiàn),關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生關(guān)節(jié)間隙變窄軟骨下骨硬化，囊性變與

5、腐蝕關(guān)節(jié)損毀和畸形,骨關(guān)節(jié)炎的非藥物治療,科普教育參加疾病俱樂部社會組織的醫(yī)學(xué)咨詢活動與電話熱線降低體重有氧操理療活動關(guān)節(jié)的鍛煉,,增強(qiáng)肌力的鍛煉輔助器械彈撥髕骨糾正內(nèi)翻、外翻的矯形支具職業(yè)治療保護(hù)關(guān)節(jié)，節(jié)省能量日常生活中應(yīng)用的輔助工具,,,骨關(guān)節(jié)炎的非藥物治療,科普教育參加疾病俱樂部社會組織的醫(yī)學(xué)咨詢活動與電話熱線降低體重有氧操理療活動關(guān)節(jié)的鍛煉,,增強(qiáng)肌力的鍛煉輔助器械彈撥髕骨糾正內(nèi)翻、外

6、翻的矯形支具職業(yè)治療保護(hù)關(guān)節(jié)，節(jié)省能量日常生活中應(yīng)用的輔助工具,,,飲食與體重,一. 肥胖增加了對關(guān)節(jié)的壓力（尤期是膝關(guān)節(jié)） 生長因子失衡（在某種意義上更重要）減輕 體重既能減輕癥狀，又能改善關(guān)節(jié)功能，只 要減輕幾公斤體重，就可以 OA的癥狀二. 大劑量維生素C可使膝OA進(jìn)展減慢三倍。 Vit D下降時(shí)OA進(jìn)展較快,危 險(xiǎn) 因 素,膝關(guān)節(jié)手術(shù)史 關(guān)節(jié)外傷

7、史 職業(yè)性跪、蹲過度 重體力勞動、職業(yè)性運(yùn)動員等易發(fā)病,理療、體療師的工作,1、活動關(guān)節(jié)的鍛煉2、增強(qiáng)肌力的鍛煉3、彈撥髕骨4、保護(hù)關(guān)節(jié)，節(jié)省能量5、家庭用理療器具6、幫助病人正確應(yīng)用輔助工具,堅(jiān)持18個(gè)月有氧操后療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療,Ettinger WH:JAMA,277:25—31,1997,關(guān)節(jié)炎診治最新進(jìn)展全國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育 17,神經(jīng)肌肉的調(diào)控：,關(guān)節(jié)活動需肌梭內(nèi)纖維的傳入

8、神經(jīng)和關(guān)節(jié)本體感受器受體間的相互協(xié)調(diào)康復(fù)鍛煉可改善對神經(jīng)肌肉的控制加強(qiáng)股四頭肌的鍛煉可以減輕疼痛、改善功 能及生活質(zhì)量,OA的藥物治療,目的： 止痛、改善關(guān)節(jié)功能理想目標(biāo)：幫助、有利于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù),據(jù)美國統(tǒng)計(jì)： 美國65歲以上老年人占總?cè)丝诘?3%，50歲以上老年人 占總?cè)丝诘?5% 其中 25-50%的老人受疼痛的困擾

9、 他們中約1/5的人每周需服止痛劑 其中，3/5的人持續(xù)服用鎮(zhèn)痛劑6個(gè)月以上,OA的藥物治療,老年人用藥物特點(diǎn)：,對藥物耐受性低，易產(chǎn)生不良反應(yīng)老年人常伴有高血壓、糖尿病、冠心病，腎功能不全等，往往同時(shí)服用多種藥物，易發(fā)生藥物間交叉反應(yīng),OA的藥物治療,OA的藥物治療,一. 非甾體類抗炎藥（NSAIDs),抗炎止痛效果是肯定的 約有15-20%出現(xiàn)胃腸潰瘍 其中70%在胃，約2-4%出現(xiàn)出血、穿孔 >70歲

10、的女性加上有心臟病，潰瘍病史者 危險(xiǎn)因子呈相加,防止并發(fā)癥的措施：,H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑米索前列醇和奧美拉唑。如：澳濕克中加的就是米索前列腺。避免同時(shí)服用兩種以上NSAIDs, 因其不良反應(yīng)用有相加作用。,環(huán)氧化酶（COX)的兩種異構(gòu)體被識別：,COX-1是正常功能的基礎(chǔ)（表達(dá)于胃腸道、腎和血小板）COX-2在炎癥反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)原來的NASID類藥物造成嚴(yán)重不良反應(yīng)是因?yàn)椴荒苓x擇性抑制COX-2所致，從而揭開了NASIDs

11、藥物反應(yīng)的本質(zhì)。,目前所有的NSAIDs類藥物按照他們對COX抑制情況分為：,COX-1特異性選擇：如阿斯匹林等COX非特異性選擇：如：消炎痛、炎痛痛、炎痛喜康等COX2傾向性選擇：如：萘丁美酮，瑞力芬，莫比可等COX2特異性選擇：昔布類，如：塞來昔布（西樂葆），羅非昔布（萬絡(luò)），,按1999年5月美國西雅圖召開的美國老年醫(yī)學(xué)會的推薦,對老年病人的止痛藥物是對乙酰氨基酚，對老年人的骨骼肌肉疼痛的使用比較安全有效。,二、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注

12、射皮質(zhì)激素,1、在控制患者癥狀方面療效明顯2、長期應(yīng)用對關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)不利，特別是對負(fù)重 關(guān)節(jié)軟骨的作用，可發(fā)生基質(zhì)囊性變和斷裂等3、對骨關(guān)節(jié)炎已有軟骨破壞者，注射更應(yīng)慎重。,二、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)激素,1、有炎癥伴有滲出的2、先行抽吸，再注藥3、可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以與其它口服藥合并應(yīng)用4、不能長期、反復(fù)多次應(yīng)用,三、 透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射,透明質(zhì)酸屬粘多糖類化合物，與蛋白質(zhì)結(jié)合成糖蛋白 1934年，Meyer

13、首先從牛眼玻璃體中分離而得； Meyer:HA具有強(qiáng)的保護(hù)水分的作用（1g可保持 500ml水），關(guān)節(jié)液中所含粘多糖幾乎全是透明 質(zhì) 酸，起潤滑作用；,三、 透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射,潤滑及保護(hù)軟骨的作用Abatangelo等對狗行前十字韌帶切除術(shù)，造成軟骨退行性變，考察關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA對病變的改善作用。結(jié)果提示HA 對軟骨具有保護(hù)和促進(jìn)修復(fù)作用。Abatangelo G, Botti P , Bue

14、 MD, et al. Intraarticular sodium hyaluronate injections in the Pon-nuki experimental model of osteoarthritis in dogs.,三、 透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射,潤滑及保護(hù)軟骨的作用組織生化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性變時(shí)，軟骨基質(zhì)發(fā)生降解，向滑液中釋放蛋白聚糖片斷， 而這種現(xiàn)象可被HA抑制，提示HA對PGA的生成

15、和降解具有重要作用Kikuchi T, et al. Effect of sodium hyaluronate (SL-1010) on glycosaminoglycan synthesis and release in rabbit articular cartilage. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,三、 透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射,對關(guān)節(jié)疼痛的緩解作用Gotoh等給大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入透明質(zhì)酸酶（HAa

16、s)，透明質(zhì)酸被降解，滑液粘度降低，再注入一種內(nèi)源性致痛物質(zhì)---舒緩激肽，發(fā)現(xiàn)大鼠對疼痛的敏感性明顯增強(qiáng)，盡管關(guān)節(jié)軟骨未發(fā)生明顯改變。,三、 透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射,對關(guān)節(jié)疼痛的緩解作用Shimizu等發(fā)現(xiàn)事先關(guān)節(jié)腔內(nèi)給與HA可抑制尿酸鹽對狗關(guān)節(jié)所致的疼痛,而事后給予則沒有效果。Shimizu N,et al. Analgesic effect of high molecular weight sodium hyaluronate

17、 (SL-1010) on sodium urate-induced knee pain in beagles. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用,1、有隨機(jī)對照試驗(yàn)證明透明質(zhì)酸鈉比安慰劑有效2、與NSAIDs效果相似3、不及皮質(zhì)激素起效快4、維持療效時(shí)間比激素長5、營養(yǎng)保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨,Kirwan:Clin rheumatol 11:769,1997,RCT ( Random Co

18、mpare Test ) 隨機(jī)對照研究,透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的應(yīng)用對象,1、輕、中度OA患者2、應(yīng)用NSAIDs有禁忌癥者3、應(yīng)用NSAIDs無效或有反應(yīng)者,四、輔助藥物的治療：,軟骨素和氨基葡萄糖一項(xiàng)三年的隨訪，服用氨基葡萄糖患者膝部骨關(guān)節(jié)炎很少出現(xiàn)有放射學(xué)表現(xiàn)的病情進(jìn)展[附]：膝關(guān)節(jié)間隙每年減少1mm,可以作為反映膝OA自然病程指標(biāo)。,在1999年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會上指出：,硫酸氨基葡萄糖對軟骨合成與降解過程之間的平衡具

19、有正性影響，能夠增加作為軟骨重要組成成份的aggrecans含量，同時(shí)，有效降低基質(zhì)細(xì)胞溶解酶含量,硫酸氨基葡萄糖同時(shí)具有癥狀改善和結(jié)構(gòu)修復(fù)雙重作用，從而為OA的治療不僅僅停留在對癥治療。國內(nèi)正在臨床觀察總結(jié)的鹽酸氨基葡萄糖也屬此類產(chǎn)品。,五、緩解疼痛的生物制劑：,TNF α阻滯劑—— enbrel重阻可溶性蛋白溶合體TNF α—InfiliximabIL—1受體拮抗劑金屬蛋白酶拮抗劑IL—10化學(xué)合成藥： Diacerin

20、( 大黃酸為主要成分，抗IL—1，用于OA）,保守治療,氨基葡萄糖硫酸軟骨素脈沖式電磁場激光照射超劑量抗氧化維生素針刺療法不成熟或沒有定論或難以評論,最新的美國疼痛學(xué)會推薦的OA藥物治療指南- 2002年3月15日,口服 對乙酰氨基酚 COX-2特異性抑制劑 非選擇性NSAIDs+胃保護(hù)劑（米索前列醇與質(zhì)子泵抑制劑） 其它純鎮(zhèn)痛劑（曲馬多、阿片類等）關(guān)節(jié)腔注射 糖皮質(zhì)激素

21、 透明質(zhì)酸鈉局部治療 各種霜?jiǎng)?、乳膠劑,,,美國疼痛協(xié)會最新臨床治療指南,美國疼痛協(xié)會（American Pain Society,APS）2002年3月15日在巴爾的摩重新制定了由關(guān)節(jié)炎引起的急慢性疼痛的臨床治療指南第一個(gè)跨學(xué)科的，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的關(guān)節(jié)炎疼痛臨床治療指南治療方法：強(qiáng)調(diào)綜合治療，包括疼痛的評估藥物治療營養(yǎng)與運(yùn)動病人和家庭的教育,APS對關(guān)節(jié)炎疼痛的治療指南,中重度OA、RA引起的關(guān)節(jié)

22、疼痛：COX-2特異性抑制劑：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)且無胃腸道不良反應(yīng)。非選擇性NSAIDs：對乙酰氨基酚和COX-2抑制劑無效，而且無NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素時(shí)使用。同時(shí)服用一個(gè)胃腸保護(hù)藥物有可能減輕胃腸道的損傷。,APS對關(guān)節(jié)炎疼痛的治療指南,阿片類藥物：對COX-2特異性抑制劑和非特異性NSAIDs無效的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎疼痛外科手術(shù)：藥物治療無效和功能嚴(yán)重受損患者,具有上消化道危險(xiǎn)因素的骨關(guān)節(jié)炎選用NSAIDs時(shí)應(yīng)首選COX-2

23、特異性抑制劑,塞來昔布 羅非昔布,COX-2特異性抑制劑對血小板凝集與出血時(shí)間無影響,傳統(tǒng)的NSAIDs具有抗血小板凝集與延長出血時(shí)間的弊病，一般要在手術(shù)前2周即停用，這些缺點(diǎn)對COX－2特異性抑制劑就不存在。,COX-2特異性抑制劑特點(diǎn),療效同傳統(tǒng)NSAIDs 安全性高， 沒有因抑制 COX-1引起的胃粘膜副作用 無抗血小板凝集與延長出血時(shí)間的作用，,無需在術(shù)前停用,Lipsky, et al. J Rheumatol. 199