骨關節(jié)炎的藥物治療進展

1、骨關節(jié)炎的非手術治療,北京大學第三醫(yī)院 張克,世界衛(wèi)生組織（WHO) 確定,2001— 2010年 10年內 對骨與關節(jié)疾病的防治要求之一：降低人群中25%的類風濕性關節(jié)炎（RA），骨質疏松，骨關節(jié)炎（OA）的預期發(fā)病率,OA的現狀：,OA是世界上最常見的關節(jié)病 隨年齡增大，患病率迅速上升 65歲以上人群大多數受影響 75歲以上人群80%受影響,骨關節(jié)炎的流行病學,地點普查人數

2、骨關節(jié)炎發(fā)病率上海1345113%汕頭204010.8%北京206338.7%78.5%（60歲以上）,我國第四次人口普查 (1990)60歲以上已達8.59%60歲以上的總人口在中國已達1億,OA的病殘,在美國50歲以上男性中，OA是僅次 于缺血性心臟病導致工作能力喪失 的第二位原因 膝骨關節(jié)炎：發(fā)達國家，中年以上 人群慢性致殘的主要原因,OA的特點,老

3、年性，人口老齡化是該病迅速增長的主要原因；主要病變始于關節(jié)軟骨軟骨細胞不能合成正常的透明質酸和聚氨基葡萄糖（Glycosaminoglycans)產生的短鏈蛋白多糖聚合 物從膠原網狀結構上逸出，導致軟骨基質軟化并失 去彈性，喪失強度；OA使關節(jié)疼痛和功能障礙,骨關節(jié)炎的分類,原發(fā)性 繼發(fā)性,,,手指,脊柱,局限性：,髖,膝,足,全身性：,三個以上的關節(jié)受累,局限于某一部

4、位，如,繼 發(fā) 性,外傷性先天性 局部性（髖臼發(fā)育不良） 全身性（粘多糖體?。┐x性（痛風，假性痛風）骨壞死各種關節(jié)炎后遺癥（RA，AS，TB化膿性，血友病等）,AS(Ankylosing spondylitis)強直性脊柱炎,骨關節(jié)炎臨床表現,慢性關節(jié)痛關節(jié)僵硬，彈響繼發(fā)性滑膜炎引起的腫脹關節(jié)活動受限（特別是游離體）關節(jié)畸形,X 線 表 現,關節(jié)邊緣骨質增生關節(jié)間隙變窄軟骨下骨硬化，囊性變與

5、腐蝕關節(jié)損毀和畸形,骨關節(jié)炎的非藥物治療,科普教育參加疾病俱樂部社會組織的醫(yī)學咨詢活動與電話熱線降低體重有氧操理療活動關節(jié)的鍛煉,,增強肌力的鍛煉輔助器械彈撥髕骨糾正內翻、外翻的矯形支具職業(yè)治療保護關節(jié)，節(jié)省能量日常生活中應用的輔助工具,,,骨關節(jié)炎的非藥物治療,科普教育參加疾病俱樂部社會組織的醫(yī)學咨詢活動與電話熱線降低體重有氧操理療活動關節(jié)的鍛煉,,增強肌力的鍛煉輔助器械彈撥髕骨糾正內翻、外

6、翻的矯形支具職業(yè)治療保護關節(jié)，節(jié)省能量日常生活中應用的輔助工具,,,飲食與體重,一. 肥胖增加了對關節(jié)的壓力（尤期是膝關節(jié)） 生長因子失衡（在某種意義上更重要）減輕 體重既能減輕癥狀，又能改善關節(jié)功能，只 要減輕幾公斤體重，就可以 OA的癥狀二. 大劑量維生素C可使膝OA進展減慢三倍。 Vit D下降時OA進展較快,危 險 因 素,膝關節(jié)手術史 關節(jié)外傷

7、史 職業(yè)性跪、蹲過度 重體力勞動、職業(yè)性運動員等易發(fā)病,理療、體療師的工作,1、活動關節(jié)的鍛煉2、增強肌力的鍛煉3、彈撥髕骨4、保護關節(jié)，節(jié)省能量5、家庭用理療器具6、幫助病人正確應用輔助工具,堅持18個月有氧操后療效優(yōu)于標準的藥物治療,Ettinger WH:JAMA,277:25—31,1997,關節(jié)炎診治最新進展全國繼續(xù)醫(yī)學教育 17,神經肌肉的調控：,關節(jié)活動需肌梭內纖維的傳入

8、神經和關節(jié)本體感受器受體間的相互協調康復鍛煉可改善對神經肌肉的控制加強股四頭肌的鍛煉可以減輕疼痛、改善功 能及生活質量,OA的藥物治療,目的： 止痛、改善關節(jié)功能理想目標：幫助、有利于關節(jié)軟骨的修復,據美國統(tǒng)計： 美國65歲以上老年人占總人口的13%，50歲以上老年人 占總人口的25% 其中 25-50%的老人受疼痛的困擾

9、 他們中約1/5的人每周需服止痛劑 其中，3/5的人持續(xù)服用鎮(zhèn)痛劑6個月以上,OA的藥物治療,老年人用藥物特點：,對藥物耐受性低，易產生不良反應老年人常伴有高血壓、糖尿病、冠心病，腎功能不全等，往往同時服用多種藥物，易發(fā)生藥物間交叉反應,OA的藥物治療,OA的藥物治療,一. 非甾體類抗炎藥（NSAIDs),抗炎止痛效果是肯定的 約有15-20%出現胃腸潰瘍 其中70%在胃，約2-4%出現出血、穿孔 >70歲

10、的女性加上有心臟病，潰瘍病史者 危險因子呈相加,防止并發(fā)癥的措施：,H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑米索前列醇和奧美拉唑。如：澳濕克中加的就是米索前列腺。避免同時服用兩種以上NSAIDs, 因其不良反應用有相加作用。,環(huán)氧化酶（COX)的兩種異構體被識別：,COX-1是正常功能的基礎（表達于胃腸道、腎和血小板）COX-2在炎癥反應時出現原來的NASID類藥物造成嚴重不良反應是因為不能選擇性抑制COX-2所致，從而揭開了NASIDs

11、藥物反應的本質。,目前所有的NSAIDs類藥物按照他們對COX抑制情況分為：,COX-1特異性選擇：如阿斯匹林等COX非特異性選擇：如：消炎痛、炎痛痛、炎痛喜康等COX2傾向性選擇：如：萘丁美酮，瑞力芬，莫比可等COX2特異性選擇：昔布類，如：塞來昔布（西樂葆），羅非昔布（萬絡），,按1999年5月美國西雅圖召開的美國老年醫(yī)學會的推薦,對老年病人的止痛藥物是對乙酰氨基酚，對老年人的骨骼肌肉疼痛的使用比較安全有效。,二、關節(jié)腔內注

12、射皮質激素,1、在控制患者癥狀方面療效明顯2、長期應用對關節(jié)軟骨修復不利，特別是對負重 關節(jié)軟骨的作用，可發(fā)生基質囊性變和斷裂等3、對骨關節(jié)炎已有軟骨破壞者，注射更應慎重。,二、關節(jié)腔內注射皮質激素,1、有炎癥伴有滲出的2、先行抽吸，再注藥3、可以單獨應用，也可以與其它口服藥合并應用4、不能長期、反復多次應用,三、 透明質酸鈉關節(jié)內注射,透明質酸屬粘多糖類化合物，與蛋白質結合成糖蛋白 1934年，Meyer

13、首先從牛眼玻璃體中分離而得； Meyer:HA具有強的保護水分的作用（1g可保持 500ml水），關節(jié)液中所含粘多糖幾乎全是透明 質 酸，起潤滑作用；,三、 透明質酸鈉關節(jié)內注射,潤滑及保護軟骨的作用Abatangelo等對狗行前十字韌帶切除術，造成軟骨退行性變，考察關節(jié)內注射HA對病變的改善作用。結果提示HA 對軟骨具有保護和促進修復作用。Abatangelo G, Botti P , Bue

14、 MD, et al. Intraarticular sodium hyaluronate injections in the Pon-nuki experimental model of osteoarthritis in dogs.,三、 透明質酸鈉關節(jié)內注射,潤滑及保護軟骨的作用組織生化學研究發(fā)現，當關節(jié)軟骨發(fā)生退行性變時，軟骨基質發(fā)生降解，向滑液中釋放蛋白聚糖片斷， 而這種現象可被HA抑制，提示HA對PGA的生成

15、和降解具有重要作用Kikuchi T, et al. Effect of sodium hyaluronate (SL-1010) on glycosaminoglycan synthesis and release in rabbit articular cartilage. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,三、 透明質酸鈉關節(jié)內注射,對關節(jié)疼痛的緩解作用Gotoh等給大鼠關節(jié)腔內注入透明質酸酶（HAa

16、s)，透明質酸被降解，滑液粘度降低，再注入一種內源性致痛物質---舒緩激肽，發(fā)現大鼠對疼痛的敏感性明顯增強，盡管關節(jié)軟骨未發(fā)生明顯改變。,三、 透明質酸鈉關節(jié)內注射,對關節(jié)疼痛的緩解作用Shimizu等發(fā)現事先關節(jié)腔內給與HA可抑制尿酸鹽對狗關節(jié)所致的疼痛,而事后給予則沒有效果。Shimizu N,et al. Analgesic effect of high molecular weight sodium hyaluronate

17、 (SL-1010) on sodium urate-induced knee pain in beagles. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,透明質酸鈉關節(jié)腔內應用,1、有隨機對照試驗證明透明質酸鈉比安慰劑有效2、與NSAIDs效果相似3、不及皮質激素起效快4、維持療效時間比激素長5、營養(yǎng)保護關節(jié)軟骨,Kirwan:Clin rheumatol 11:769,1997,RCT ( Random Co

18、mpare Test ) 隨機對照研究,透明質酸鈉關節(jié)腔內注射的應用對象,1、輕、中度OA患者2、應用NSAIDs有禁忌癥者3、應用NSAIDs無效或有反應者,四、輔助藥物的治療：,軟骨素和氨基葡萄糖一項三年的隨訪，服用氨基葡萄糖患者膝部骨關節(jié)炎很少出現有放射學表現的病情進展[附]：膝關節(jié)間隙每年減少1mm,可以作為反映膝OA自然病程指標。,在1999年歐洲風濕病防治聯合會上指出：,硫酸氨基葡萄糖對軟骨合成與降解過程之間的平衡具

19、有正性影響，能夠增加作為軟骨重要組成成份的aggrecans含量，同時，有效降低基質細胞溶解酶含量,硫酸氨基葡萄糖同時具有癥狀改善和結構修復雙重作用，從而為OA的治療不僅僅停留在對癥治療。國內正在臨床觀察總結的鹽酸氨基葡萄糖也屬此類產品。,五、緩解疼痛的生物制劑：,TNF α阻滯劑—— enbrel重阻可溶性蛋白溶合體TNF α—InfiliximabIL—1受體拮抗劑金屬蛋白酶拮抗劑IL—10化學合成藥： Diacerin

20、( 大黃酸為主要成分，抗IL—1，用于OA）,保守治療,氨基葡萄糖硫酸軟骨素脈沖式電磁場激光照射超劑量抗氧化維生素針刺療法不成熟或沒有定論或難以評論,最新的美國疼痛學會推薦的OA藥物治療指南- 2002年3月15日,口服 對乙酰氨基酚 COX-2特異性抑制劑 非選擇性NSAIDs+胃保護劑（米索前列醇與質子泵抑制劑） 其它純鎮(zhèn)痛劑（曲馬多、阿片類等）關節(jié)腔注射 糖皮質激素

21、 透明質酸鈉局部治療 各種霜劑、乳膠劑,,,美國疼痛協會最新臨床治療指南,美國疼痛協會（American Pain Society,APS）2002年3月15日在巴爾的摩重新制定了由關節(jié)炎引起的急慢性疼痛的臨床治療指南第一個跨學科的，以循證醫(yī)學為基礎的關節(jié)炎疼痛臨床治療指南治療方法：強調綜合治療，包括疼痛的評估藥物治療營養(yǎng)與運動病人和家庭的教育,APS對關節(jié)炎疼痛的治療指南,中重度OA、RA引起的關節(jié)

22、疼痛：COX-2特異性抑制劑：鎮(zhèn)痛作用強且無胃腸道不良反應。非選擇性NSAIDs：對乙酰氨基酚和COX-2抑制劑無效，而且無NSAIDs胃腸道不良反應的危險因素時使用。同時服用一個胃腸保護藥物有可能減輕胃腸道的損傷。,APS對關節(jié)炎疼痛的治療指南,阿片類藥物：對COX-2特異性抑制劑和非特異性NSAIDs無效的嚴重關節(jié)炎疼痛外科手術：藥物治療無效和功能嚴重受損患者,具有上消化道危險因素的骨關節(jié)炎選用NSAIDs時應首選COX-2

23、特異性抑制劑,塞來昔布 羅非昔布,COX-2特異性抑制劑對血小板凝集與出血時間無影響,傳統(tǒng)的NSAIDs具有抗血小板凝集與延長出血時間的弊病，一般要在手術前2周即停用，這些缺點對COX－2特異性抑制劑就不存在。,COX-2特異性抑制劑特點,療效同傳統(tǒng)NSAIDs 安全性高， 沒有因抑制 COX-1引起的胃粘膜副作用 無抗血小板凝集與延長出血時間的作用，,無需在術前停用,Lipsky, et al. J Rheumatol. 199