甾體激素重點(diǎn)

1、第七章,甾體激素Steroid Hormones,第一節(jié). 概述,1.甾體激素定義： 指含有甾體母核的激素,主要有性激素和腎上腺皮質(zhì)激素.是維持生命,調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要活性物質(zhì).應(yīng)用： 分泌不足的補(bǔ)充治療;免役調(diào)節(jié); 皮膚疾病及生育控制等,2.甾體結(jié)構(gòu):環(huán)戊烷并多氫菲或全氫菲,3.分類(lèi),(1)按藥理活性分類(lèi)： 性激素：雌激素、孕激素 雄激素、蛋白同

2、化激素 腎上腺皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素,,,,(2)按結(jié)構(gòu)分類(lèi),雄甾烷類(lèi)（19C原子）,雌甾烷類(lèi)（18C原子）,孕甾烷類(lèi)（21C原子）,4.命名,①先確定母核名稱(chēng)：雌甾、雄甾、孕甾②取代基：-X、-OH、-CH3、-R寫(xiě)在母核名稱(chēng)之前，注明取代基的位置及構(gòu)型(αβ)③烯、羰基、羧酯基寫(xiě)在母核名稱(chēng)之后，注明位置,,半合成原料: 薯芋皂苷元,,第二節(jié) 雌激素類(lèi)及其拮抗劑,一.天然雌

3、激素 活性: 雌二醇 > 雌酚酮 > 雌三醇,1.結(jié)構(gòu)特征,①雌甾烷母核②C3-酚-OH，C17-含氧（OH or =O）③A環(huán)為芳環(huán),2.通性,① C3-酚OH: 弱酸性 遇Fe 絡(luò)合顯色②氧化：仲醇OH（C17-OH）易被氧化， 不能口服，易在消化道破壞， 故制成透皮貼劑、栓劑或肌注。③易成酯：C3-OH、C17-OH在體內(nèi)易 與葡萄糖醛酸或H2SO4結(jié)合成酯， 其酯水溶

4、性增大，很快由尿排出體外， 作用時(shí)間短。,3+,二.雌激素的結(jié)構(gòu)改造,目的: ①使作用時(shí)間延長(zhǎng)；②穩(wěn)定性增強(qiáng)，可口服。 （一）成酯——長(zhǎng)效,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,油溶劑 肌肉注射,（二）引入C17-α…C≡CH ——口服,C17引入α-乙炔基， 17位仲醇→叔醇， 不易被氧化代謝， 位阻增加， 避免了16-α-羥基化酶的代謝作用， 穩(wěn)定性↑ 能口服.,三.構(gòu)效關(guān)系,①雌激素的基本結(jié)構(gòu)要求為：A環(huán)為芳

5、香環(huán)，無(wú)19角甲基，C3-酚羥基、C17有含氧功能基，（C3-OH，C17-OH與受體形成氫鍵，從而與受體結(jié)合）；若無(wú)OH則與受體的親和力↓，如雌酚酮的作用弱，活性為雌二醇的1/5～1/10。②C17- β-OH活性最強(qiáng)，其差向異構(gòu)體C17- α-OH為其1/100～1/200。③C17引入α-CH3或α-C≡CH，活性不變，且可口服。④成酯或成醚（易水解的醚）可達(dá)延效目的。,五.非甾體雌激素,己烯雌酚,,,,,六.雌激素拮抗劑,

6、氯米酚： 卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，治療雌激素依賴(lài) 型乳腺癌 P299雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松,第三節(jié) 雄激素類(lèi),一、天然雄激素: 睪丸素,,雄甾酮 睪丸酮(素) 雄烯三酮,作用:雄性化作用，蛋白同化作用，抗雌激素作用,?促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟?蛋白同化作用 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋

7、白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長(zhǎng),體重增加?抗雌激素作用,抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢、垂體功治療子宮功能性出血,1.結(jié)構(gòu)特征：,①具有雄甾烷母核②C3、C17位有O原子， 這些氧原子可以是OH或-C=O,,,2.性質(zhì),① C3=O與NH2-NHR成腙反應(yīng) 與NH2-OH成肟反應(yīng)②成酯：C17-OH與體內(nèi)的硫酸、葡萄糖醛酸成酯③氧化：,二、雄激素的結(jié)構(gòu)改造,（一）成酯或成醚——長(zhǎng)效 丙酸睪酮

8、 苯丙酸睪酮,油溶劑，肌肉注射,（二）17位引入α-CH3 ---- 口服,甲基睪丸素（甲睪酮）,四、蛋白同化激素,雄激素結(jié)構(gòu)改造, 蛋白同化作用↑ 雄性化作用↓ 蛋白同化作用與雄性化作用不能完全分開(kāi)蛋白同化激素: 蛋白同化活性明顯大于雄性化活性 按照臨床劑量服用時(shí)，基本上不產(chǎn)生男性化副作用的雄激素為蛋白同化激素,1.氯司替勃 2.苯丙酸諾龍睪丸

9、素的 4-Cl取代. 除去19-角甲基,雄性化作用↓（ 1/20）蛋白同化作用↑,蛋白同化作用↑ 12倍雄性化作用↓（1/2）,3.美雄酮( △1-甲基睪丸素) 4.康復(fù)龍（羥甲烯龍）,2 位引入共軛雙鍵,5.康力龍(司坦唑醇) 6.內(nèi)酯龍:A環(huán)引入O原子蛋白同化作用為丙酸睪丸酮的30倍。,五.雄激素的拮抗劑治療雄激素分泌過(guò)多的一些疾病如前列腺癌、多毛癥 非那雄胺

10、 氟他胺,六．ＳＡＲ,?5-α-H雄甾烷，C3、C17位含氧功能基為雄激素的 基本結(jié)構(gòu)。?17-β-OH有雄性化作用，而17-α-OH則無(wú)活性。?17-β-OH酯化或醚化則長(zhǎng)效。?17位引入α-CH3能口服，且雄性化作用增強(qiáng)。?17位引入α-C≡CH，具有孕激素活性。?去19-角甲基，則雄性化作用↓，蛋白同化作用↑?C4、C9位引入鹵原子，蛋白同化作用↑? A環(huán)上引入共軛雙鍵或引入0原子，蛋白同化作

11、用↑,第四節(jié).孕激素類(lèi) 一.天然的孕激素:,黃體酮(妊娠酮),17,18,19,20,21,1.結(jié)構(gòu)特征：,①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共軛③C20=O2.性質(zhì)： C=O成腙、成肟反應(yīng)3.作用：先兆性、習(xí)慣性流產(chǎn)等,二. 合成的孕激素,孕酮類(lèi)孕激素：19-去甲睪酮類(lèi)孕激素：,,孕激素活性↓,孕激素活性↑,黃體酮,,,,睪丸素,妊娠素,炔諾酮,,,孕激素活性,孕激素活性↑,(一)孕酮類(lèi)孕激素：

12、口服,避孕,乙酸孕酮 甲孕酮,甲地孕酮,氯地孕酮,,,,,(二)19-去甲睪酮類(lèi)孕激素：口服,避孕,炔諾酮 庚酸炔諾酮(長(zhǎng)效),強(qiáng)諾酮,左炔諾孕酮（18-甲炔諾酮）,,,,三. 孕激素拮抗劑（抗早孕、流產(chǎn)的作用）,米非司酮(Ru486)巴黎Roussel Uclaf公司研制出的抗早孕藥,米非司酮作用機(jī)制,? 黃體酮與宮內(nèi)黃體酮受體結(jié)合，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生

13、長(zhǎng)、發(fā)育。 ?米非司酮和子宮內(nèi)黃體酮的受體結(jié)合，親和力為黃體酮的五倍，但無(wú)孕激素活性，阻礙了黃體酮與受體結(jié)合，致使子宮內(nèi)膜脫落，引起流產(chǎn)。 ?與米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宮收縮。,四 . 口服避孕藥的類(lèi)型：,①抑 雌激素（合成的）：炔雌醇、炔雌環(huán)戊醚制排 孕激素：黃體酮的衍生物:甲孕酮卵 睪酮類(lèi)孕激素:炔諾酮② 致流產(chǎn)：孕激素拮抗劑：米非司酮（抗早孕）③ 抗著

14、床：雙炔失碳酯,,,第五節(jié)　腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺分泌的生命必需的激素，稱(chēng)腎上腺皮質(zhì)激素，　按生理作用分為兩大類(lèi)：糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。 一．糖皮質(zhì)激素 作用：　維持糖代謝，使蛋白質(zhì)分解為肝糖，貯存在肝中，　同時(shí)具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抗免疫、抗休克作用，　也有較弱的潴鈉排鉀作用。 副作用　依賴(lài)性；腎上腺皮質(zhì)功能衰退；水腫。,可的松 氫化可的松,結(jié)構(gòu)特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4

15、,5共軛③17-β-醇酮側(cè)鏈（17-β－羥甲基酮基）④17-α-OH⑤C11-OH或C11=O,黃體酮,特征反應(yīng):,二．鹽皮質(zhì)激素,作用：維持鹽代謝、潴Na+排K+，保持體內(nèi)電解質(zhì)平衡?；钚暂^強(qiáng)的鹽皮質(zhì)素：　　　醛甾酮　　　　　　　　去氧皮甾酮,,結(jié)構(gòu)特征：,①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共軛③17-β-醇酮側(cè)鏈（17-β-羥甲基酮基）④無(wú)C17-α-OH,C11有氧或有C17-α-OH,C11無(wú)氧,三．糖皮質(zhì)激素

16、的結(jié)構(gòu)改造,目的：①抗炎作用增加②局部抗炎作用增加③潴鈉作用減弱（水腫副作用減弱）,可的松,引入△1,2：得到潑尼松（強(qiáng)的松）， 抗炎作用比可的松強(qiáng)4倍，副作用↓,潑尼松,可的松,,氫化可的松的結(jié)構(gòu)改造：,引入:①△1,2： 氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）②△1,2、6-α-CH3： 甲潑尼龍(甲基氫化潑尼松)③△1,2、16-α-OH、9-α-F 去炎松(曲安西龍)引入16-α-OH

17、，抗炎活性↓，而有排Na作用 引入9-α-F，抗炎活性↑↑，潴Na+↑④16、17位OH成縮酮，同時(shí)21-OH成酯: 去炎舒松(曲安奈德),氫化潑尼松,甲潑尼龍,去炎松(曲安西龍),去炎舒松,⑤去炎舒松引入6-α-F: 氟輕松　　　(抗炎活性↑↑，作用↑100倍 , 潴Na+↑↑)⑥ △1,2、9-α-F 、16-α-CH3：地塞米松　?。ㄗ饔谩?0～40倍，潴Na+↓↓）⑦ △ 1,2、9-α-F 、16-β

18、-CH3：倍他米松　　?。ㄗ饔帽鹊厝姿蓮?qiáng)2.5倍）⑧布地奈德：無(wú)F取代，副作用↓↓； 局部應(yīng)用：治療牛皮癬; 噴霧吸入：治療哮喘,氟輕松,地塞米松,倍他米松,布地奈德,丙酸氟替卡松: 吸入劑; 治療哮喘,,軟藥,結(jié)構(gòu)修飾,①C21-OH→C21-OCOCH3 乙酸酯 穩(wěn)定性增加②C21-OH→C21-OCOCH2CH2COONa 琥珀酸酯單鈉

19、鹽 水溶性↑ 注射劑③ C21-OH →C21-OPO(ONa)2 磷酸酯鈉鹽水溶性↑ 注射劑,醋酸氟輕松,地塞米松琥珀酸鈉,四.抗炎激素構(gòu)效關(guān)系,1.引入△1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I則活性↓3.引入6-α-F、9-α-F 、活性↑ ↑ ，潴Na+作用↑ 局部抗炎。4.引入16-α-OH，潴Na+作用顯著↓(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性↑

20、,潴Na+作用↓6.16-α-OH、17-α-OH成縮酮，親脂性↑，對(duì)皮膚的 滲透性↑，局部抗炎作用↑。,復(fù)習(xí)思考題：,1、典型藥物的結(jié)構(gòu):雌二醇.睪丸素.黃體酮.炔諾酮 .氫化可的松.地塞米松2、天然的雌激素、雄激素、孕激素、糖皮質(zhì)素的結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特征是什么？3、如何使天然雌激素、雄激素的口服穩(wěn)定性增加?作用時(shí)間延長(zhǎng)?舉例說(shuō)明4、如何使雄激素的蛋白同化作用增加?舉例說(shuō)明5、合成的孕激素的結(jié)構(gòu)類(lèi)型有哪些？每類(lèi)舉2例藥物6