結(jié)腸癌內(nèi)科治療基本策略潘宏銘

1、一、結(jié)腸癌輔助治療基本策略,輔助化療的研究推動結(jié)腸癌治療的進步,5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6 個月不劣于12 個月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似,1960 1990 1998 2001 2002,開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用,,輔助化療進入5-FU時代,術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4,輔助化療進入后5-FU時代,伊立替康、奧沙利鉑、卡培

2、他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）,FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5,,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256

3、a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,Risk Assessment,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,Interpretation of Literature: Chemotherapy in Stage II Colon Cancer,Presented By Zsofia Stadler at 2

4、015 ASCO Annual Meeting,ASCO RecommendationsBenson et al: ASCO Consensus Statement JCO 2004,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,6,,ESMO指南推薦與NCCN不盡相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者

5、不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項高風險因素*的II期患者中，可以考慮進行輔助化療（IIB）,*復發(fā)的高危因素包括： ，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）,,Ⅱ期輔助化療的風險評估MMR（DNA錯配修復基因）檢測,8,MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益,H-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM. 200

6、3;349:247-57,MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定） ：5-FU無獲益,MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益,9,ESMO指南：MMR的療效預(yù)測價值不明,在做治療決策時MSI / MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測的價值。,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,,主要研究終點: DFS 優(yōu)效性次要終點: 安全性, OS化療均為期24周,含奧沙利鉑方案的研究推動III期腸癌輔助化療的變更,F

7、OLFOX4,LV5FU2,Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后,1.André et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NS

8、ABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后,XELOXA 3,R,R,R,11,ESMO指南對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似,奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類的雙藥方案為優(yōu)選FOLFOX4和XELOX優(yōu)于FLOX口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選伊立替康聯(lián)合5-FU無證據(jù)支持,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64

9、-vi72.,2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱,氟尿嘧啶單藥在III期結(jié)腸癌輔助化療推薦級別的變更,2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類,2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案 (de Gramont),,,13,,,,ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥,靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應(yīng)作為

10、優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費可能更少,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,14,Saltz et al. JCO 2007Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未報道,,NCCN指南

11、: 不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療,伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦,輔助化療可選的化療方案,FOLFOX： 奧沙利鉑＋5FU持續(xù)滴注FLOX：奧沙利鉑＋5FU推注CAPOX （XELOX）：奧沙利鉑＋卡培他濱FOLFIRI：伊立替康＋5FU持續(xù)滴注XELIRI：伊立替康＋卡培他濱卡培他濱單藥5FU＋CF替吉奧,？,III期結(jié)腸癌輔助化療小結(jié),Ⅲ期結(jié)腸癌均應(yīng)接受術(shù)后輔助化療，氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈

12、5-FU單藥應(yīng)優(yōu)選持續(xù)靜脈輸注，口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用XELOX或mFOLFOX6為結(jié)腸癌輔助化療一類優(yōu)選方案6個月輔助化療是腸癌術(shù)后輔助化療的標準方案,二、晚期結(jié)腸癌治療基本策略,2015 ESMO指南：改善mCRC生存的關(guān)鍵,Van Cutsem E, et al. ‘The ESMO consensus on metastatic CRC – 2015’ (presented at W

13、CGC 2015); available at http://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,提高一線治療的療效—個體化選擇最佳治療,提高“治愈的機會”——轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部消融治療）,采用“治療的延續(xù)”——在不同線數(shù)的治療中選擇最優(yōu)化的治療方案,晚期結(jié)直腸的可持續(xù)治療

14、 決策與戰(zhàn)術(shù)：“5M”,1st Line,Maintenance,2nd Line,3rd Line,…,轉(zhuǎn)移灶切除的可能性? 化療劑量強度? 分子特征 (RAS status, BRAF status)?治療周期?,維持治療?劑量調(diào)整?OPTIMOX?,化療方案 (impact of prior exposure)?靶向藥物, if any?生存時間與QOL?,治療目標?保持 PS?治療的作用?,Resecti

15、on, Ablation, Radiosurgery, Radioembolization,While choice of 1st line therapy effects subsequent management, in many if not most patients, it may not be a critical decision,Metastectomy轉(zhuǎn)移灶切除可能性,可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶潛在可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶

16、不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶,可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素,多個轉(zhuǎn)移灶>3最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間200ng/ml,有以上一項者建議先術(shù)前化療,2、Multi-agents exposure /multi-lines“暴露于所有三藥” （11項III期研究，5768例患者）,Grothey & Sargent, JCO 2005,最佳的聯(lián)合治療方案,聯(lián)合 = 最佳FOLFOX，XELOX與FOLF

17、IRI都可選用IFL，XELIRI和IROX 不是最好的聯(lián)合治療方案考慮提高二次手術(shù)切除率需考慮化療方案的毒性，患者耐受性等,ESMO指南推薦：潛在心臟病風險患者的一線首選方案--雷替曲塞,心臟病史（Cardiac History)心絞痛既往心肌梗死既往血運重建或者冠狀動脈手術(shù)（經(jīng)皮冠狀動脈介入/冠狀動脈搭橋）心律失常心衰癥狀性高血壓或既往使用過5FU/卡培他濱經(jīng)歷過胸痛等癥狀患者,3.Monoantibody：V

18、EGF/EGFR抑制劑,在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物大大改善了不可切除mCRC患者的總生存期,1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H,

19、et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676.6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546.8. Van Cutsem E, e

20、t al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.12. Venook A, et al. 2014 ASCO

21、Abstract LBA3.13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488.*KRAS野生型腫瘤；注：此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來自頭對頭的臨床研究.,過去20年間，隨著新藥問世以及治療策略的多樣化，晚期不可切除晚期結(jié)直腸癌的中位生存期為約30個月13,Beyond KRAS (exon 2): Additional RAS mutations in mC

22、RC,*Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4,‘New’ RAS mutations within the KRAS (exon 2) wt population,New RAS mt~10%,KRAS (exon 2) mt~40%,RAS wt*~50%,59 61,117 146,,,,,Anti-PD1 (Pembrolizumab),Objective

23、Response Rate62% MMR-deficient CRC0% MMR-proficient CRC,Le et al, NEJM 372;26, 2015,4. Management Toxicities,,器官功能,肝功能在轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中，肝功能不全與多發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)基礎(chǔ)肝臟疾病(如病毒性或藥物性)肝轉(zhuǎn)移性腫瘤會顯著影響經(jīng)肝代謝藥物的濃度伊立替康不能用于膽紅素> 2 mg/dL的患者,器官功能,腎功能

24、腎負責代謝大部分抗腫瘤藥物奧沙利鉑不用于肌酐清除率< 20 mL/min的患者肌酐清除率下降的患者服用卡培他濱后毒性增加肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量給藥肌酐清除率<30 mL/min的患者禁忌給藥,伴隨疾病,患者的伴隨疾病會顯著影響其轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療方案的選擇 例如在有基礎(chǔ)性糖尿病性外周神經(jīng)病變的患者中使用奧沙利鉑應(yīng)謹慎在有基礎(chǔ)性腸道疾病或接受過盆腔手術(shù)/放療的患者中使用伊利替康應(yīng)