hpv與宮頸病變

1、人乳頭瘤病毒與宮頸病變,人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus, HPV),病因HPV感染和宮頸病變 （流行病學）HPV感染及致癌的臨床病理過程（自然史） 篩查HPV檢測及臨床意義預防與治療HPV疫苗,What causes cervical cancer?,一、宮頸癌的病因學研究,1800’s 與性行為相關1960’s~80’s 感染因子（HSV-2)1980’s~90’

2、s 發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌相關1990’至今 確認HPV為宮頸癌的主要病因,HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌 發(fā)生的必要因素 無論是實驗室亦或流行病學證據(jù)均 證實了這一觀點 ——IARC,,HPV Virology,,,,,HPV 刺激細胞增殖,非增殖細胞,,,,,,,,,HPV,p53,,pRB,,G

3、0: quiescent state,G1: gap phase,G2: gap phase,G1: gap phase,G2: gap phase,Cells exit cycle here,M phase: mitosis,M phase: mitosis,S phase: DNA synthesis,S phase: DNA synthesis,Non-stop proliferation,P53+E6 pRB

4、+E7,,,人乳頭瘤病毒（HPV）,>200 型 （皮膚/粘膜上皮細胞）30-40種分型與肛門生殖道病變有關。15-20種分型有致癌傾向（高危型，HR）HPV 16 、18 與大多數(shù)宮頸癌相關。非致癌性類型（低危型，LR）HPV6、11主要與肛門外生殖器疣相關。,1、Epidemiology,全球HPV感染率 9%-13%約 6.3億人感染每年新發(fā)病例3千萬終身累積感染率 80%多見于青春期和年輕婦女（15

5、～25歲）正常宮頸HPV感染率 5％~50%（國內(nèi)11％～37％）,WHO, 2001 Scheurer et al, Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al, Sex Transm Dis 1999 CDC 2004,HPV感染途徑,性交直接皮膚接觸

6、產(chǎn)道,微創(chuàng),受體,HPV感染的結局,HPV感染非常普遍但這種感染通常是“一過性”的 或稱“一過性HPV攜帶狀態(tài)” 90％ 可以自行清除（4～6個月） 低危型HPV－－平均時間為8.2個月 高危型HPV－－平均時間為13.5個月 10％高危型HPV持續(xù)性感染 3％HPV感染婦女可能發(fā)展為宮頸癌,HPV感染的危險因素,性行為 （ 過早性生活，多性伴）免疫抑制（HIV、腎移植

7、）吸煙其它STI的協(xié)同感染口服避孕藥HLA多態(tài)性營養(yǎng)避孕套的使用,HPV感染與宮頸病變,49.3萬cancers,1千萬 HSIL,3千萬 LSIL,3億 無臨床癥狀的 HPV感染,HPV與宮頸病變,HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染可引起宮頸癌前病變（CIN）和宮頸癌（CC） CIN1—30% CIN2—55% CIN3—65%

8、 CC—99.7%,HPV與宮頸癌,99.7%的宮頸癌鱗癌腺癌HPV16、18型占70% CC HSIL LSILHPV16 43~56% 34～52％ 16～29％HPV18 14~22% 6～10％ 5～12％,,Northern Africa,North

9、America/Europe,South Asia,HPV Type,*A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607)1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.,Prevalence of HPV Types in Cervi

10、cal Cancer,地域分布,HPV16、18感染無明顯的地區(qū)差異HPV45－－非洲西部HPV39、59－－中南美洲HPV52、58－－中國婦女中檢出率較高 （>30%宮頸癌）,Pap smear,Koilocytes,,,,,,,,,外陰和肛周生殖器疣,,濕疣的圖片,宮頸濕疣,,陰道上皮內(nèi)瘤變I,,,HPV - Behind the Scenes...,,

11、,,,,,,,,,,HPV 16, 18, 31, 33, 35, +,,,,Atypical or LGSIL,,“High Risk”,Atypical squamous cells,Normal cell,,,Pap smear,Pap smear,Invasive squamous carcinoma,Clinical Spectrum of Genital Infections,,,CIN 2,3,Invasive Cance

12、r,The Life-cycle of HPV Infection,Shedding of virus-laden skin cells,Infection,Basal epithelial cells,,,,Dead epithelial cells,HPV puts on its protein capsule,HPV replicates,,,,,HPV hidden within the epithe

13、lial cells,,,二、宮 頸 癌 的 預 防,正常的宮頸,輕度的細胞學或組織學異常,CIN,宮頸癌,Schiffman and Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;(31):14.,,HPV,進 展,消 退,清 除,感 染,浸　潤,,HPV感染的宮頸,一 級 預 防,,二 級 預 防,,篩檢策略：HPV 檢測, p16 , 或其他,,疫苗,篩查,篩查方法,傳統(tǒng)細胞學檢查（Pap

14、smear）液基細胞學檢查（LBC） HPV 檢測 3–5% 的醋酸后肉眼觀察（VIA）碘染色后肉眼觀察（VILI）,1、宮頸細胞學篩查,Developed by Dr. George N. Papanicolaou in 1940’sMost common cancer screening testKey part of annual gynecologic examinationHas greatly reduced

15、cervical cancer mortality in U.S.,Ferris et al. Modern Colposcopy. 2004: 2-4, 49.Photo accessed from http://www.cytology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm,存在的問題,敏感性：70-75%（43.5％）, 特異性：75-85%準確度低和重復性差液基細胞學漏診15～35％

16、無法預測患病風險重復檢查增加經(jīng)濟和心理負擔假陰性面臨醫(yī)療糾紛,ACOG Practice Bulletin. 2005;61:3,Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S. % # womenNever screened

17、 50% 6280>5 yrs since screened10% 1260False Negative Pap 30% 3770Errors in follow up 10% 1260Total 100% 12,560,Sawaya Obstet Gynecol 1999,,,,英國首相布萊爾的岳母因子宮頸癌被醫(yī)院誤診而打算

18、起訴醫(yī)院。,2、HPV檢測,病因明確客觀敏感性高陰性預測值高,HPV檢測方法,肉眼觀察細胞學或組織學分子技術雜交捕獲法（Hybrid Capture 2，HC2）原位雜交PCR法,HPV檢測,HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV檢測的最好方法－－提高婦女健康和防治宮頸癌的一場新革命FDA唯一認證可同時檢測13種高危型別HPV DNA檢測高度病變的敏感性達88％～100％陰性預測值可達99％

19、如細胞學和HPV均為陰性，可延長篩查間隔至3～5年高度重復性可報告病毒負荷（virus loading）實驗室要求簡單，大樣本檢測,,,HPV檢測的臨床意義,宮頸癌篩查細胞學ASCUS的分流宮頸病變治療后隨訪,（一） HPV檢測與宮頸癌篩查,HPV感染與宮頸癌直接關系被確認HPV檢測有高度的敏感性 88～100％（＞Pap, 聯(lián)用可達100％）HPV檢測陰性預測值（NPV）幾達100％HPV（＋）是宮頸病變的重要依據(jù)

20、 HPV（＋）是CIN2、3的重要條件低危HPV（＋）或高危HPV（－）則極少或不發(fā)生CC（5～8年）,HC2用于篩查是合理的 --（IARC, 2004.4),發(fā)現(xiàn)HR-HPV(+)而Pap(-)的婦女，預測高度病變的風險濃縮高風險人群，便于進行有效的監(jiān)控，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌 可將篩查間隔延長至3～5年一次，由此降低的檢查成本遠遠高于采用HPV檢測所增加的費用,,,,,,,,6%,4%

21、,2%,0.0%,1,2,3,4,6,7,8,,,,,,HPV positive,HPV negative,9,8%,,,,,,,,,,,5,,,,,,,,,,10,,,,,,,,,,,Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:,Years of follow-up,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Sherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.,,,4.4%,7%

22、,CIN 3+ detected (%),0.24%,0.87%,HPV negative,HPV status at enrollment,,,（二） HPV檢測與ASCUS分流,分流是必要的78％ ASCUS－－陰道鏡檢查正常15%ASCUS/HPV(+)－CIN2/3陰道鏡檢出高度病變的敏感性非100％，HPV(+)&Copl(-)應追蹤，減少漏診ASCUS會給病人帶來恐懼和心理壓力HPV檢測可減少不必要的侵入性

23、檢查避免重復檢查，減少病患的流失,Results based on 8 different studies,HPV檢測在ASCUS婦女中找出高度病變 敏感性－－94.8% （細胞學－－ 81.8%） 特異性－－67.3% （細胞學－－ 57.6%） 陰性預值－－ 99.0% （細胞學－－96.7%） Arbyn

24、et al; JNCI Feb 2004,細胞學ASCUS的分流,HPV檢測通過排除可疑的或低度病變，從而提高診斷的可信度 降低漏診的風險（檢出高度病變的敏感性 90%）把具有潛在患宮頸癌風險的婦女從低風險的婦女中區(qū)分出來，減少陰道鏡檢查及病理活檢率 陰性預測值為 99%，安全地把HPV陰性的婦女重新放回常規(guī)篩查的人群中，減少重復檢查,Should we test women with other abnormal Pap r

25、esults for HPV?,NO.80% of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.Management of

26、 non-ASC abnormal Pap results does not change.,（三） HPV檢測與治療后隨診,CIN治療后復發(fā)率 10％，患CC機會為正常人群4～5倍術后定期隨訪十分重要HPV檢測敏感性＞細胞學(83~95% VS 53~86%)，特異性≈細胞學 術后HPV（＋），提示有殘留病灶及有復發(fā)的可能。陰性預測值高達98％術后6、24個月檢測HPV陰性，提示病灶切除干凈，可減少患者的焦慮，可5年后再進

27、入常規(guī)篩查,HPV檢測方法,快速試紙檢測 (15 分鐘) 檢測: HPV 蛋白樣本量: 一次至少一個最低設備: 家庭或者鄉(xiāng)村診所,快速批量檢測 (2 小時)檢測: HPV DNA樣本量： 每批20-90最低設備: 固定或者移動診所,加熱,,,,,,,,(

28、30分鐘),加試劑 2,(60 分鐘),加試劑 3 (15分鐘),加試劑 4 (15 分鐘),,,,,,,空試管中的 干棉簽,,樣品,轉移到,48孔板,加試劑1,讀出設備,,可見陽性結果輸出,48-份 快速批量檢測試劑盒,,,,,,,,清洗,目標捕獲,加熱,或者,加熱,免疫色譜層析試紙檢測,,,PATH,PATH,HPV感染與精神心理,婦女宮頸HPV檢測陽性，并不意味著她們的配偶不忠實HPV 感染非常常見 – 很多有性生活的

29、婦女會感染HPV大多數(shù)婦女 (約 90%) 能清除 HPV 感染,HPV感染與精神心理,HPV陽性，只表明有感染，并不意味著已引起病變 HPV陽性，無CIN存在，不需要治療宮頸癌只是這種常見感染的一個非常罕見的結局,China,,Lampang,,Argentina,,,,,IARC Multi-centre HPV Prevalence Surveys,,,,,,,Hanoi,,Ho Chi,Minh,,,,,,,,Kor

30、ea,,,Colombia,,Nigeria,,Spain,,,,,Songkla,,Chile,,Italy,,Shenzhen, China,Mexico,Costa Rica,,Shanxi, China,The Netherlands,India,completed under analysis in planning,,Ulaanbataar, Mongolia,Israel,USA,Tu