大腸癌治療進(jìn)展

1、大腸癌治療進(jìn)展,,發(fā)病情況的變化,◆發(fā)病率趨上升 美國占惡性腫瘤的第二位，上海第三位 ◆年齡趨向老齡化 70年代中位年齡50歲，90年代65歲 ◆部位趨向近側(cè)結(jié)腸,20年結(jié)腸癌分布變化,61~70 年 71~80年升結(jié)腸 9% 19%橫結(jié)腸 8%

2、 18%降結(jié)腸 12% 8%乙狀結(jié)腸 34% 29%直腸 37% 26% 引自Am Surg 1983;49:62,概念需要改變,？50%的大腸癌可通過直腸指檢發(fā)現(xiàn)， 75

3、~80%的大腸癌可通過硬管乙狀結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)。！在任何有結(jié)腸癌癥狀的病人中必須行全結(jié)腸鏡檢查。！近端結(jié)腸癌同時伴有息肉。,遺傳與大腸癌,家族性大腸腺瘤病( FAP) :由于APC基因突變所致。20歲時約50%,45歲時約90%發(fā)生癌變.遺傳性非息肉病性大腸癌(HNPCC或Lynch綜合征):常無息肉樣的前期病變，為一組錯配修復(fù)基因（MMR）突變所致.在全部大腸癌中占1/20,一級親屬的患病率約80%~85%.,HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn):

4、,1. 家族中只少有3例組織學(xué)證實之大腸癌，而且其中1例應(yīng)為其他2例之一級親屬，家族性腺瘤病應(yīng)除外; 2. 至少有連續(xù)二代發(fā)病; 3. 有1例大腸癌應(yīng)在50歲之前被診斷。,大腸腺瘤與大腸癌,腺瘤-腺癌順序（Adenoma-carcinoma Sequence） 80%的大腸癌系由大腸腺瘤演變而來。 從腺瘤演變成癌平均歷對約10~15年。 檢出大腸腺瘤予以摘除可

5、以預(yù)防大腸癌的 發(fā)生?！瓺eNovo ’癌 (‘ DeNovo ’ carcinogenesis) 大約10%的大腸癌由大腸粘膜上皮直接癌變而來。,環(huán)氧化酶（COX）與大腸癌,COX-2表達(dá)與生存率的關(guān)系 COX-2染色范圍在較晚期的腫瘤，在較大的腫瘤和在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例較大. 5年生存率在沒有COX-2表達(dá)的病例為 92%,而在有COX-2表達(dá)的病例為41%. COX-2表

6、達(dá)可能與生存率有關(guān).,早期診斷---早期發(fā)現(xiàn),高危人群的干預(yù)及其意義 50歲以上每年查一次FOB，每3-5年查一次結(jié)腸鏡。摘除腺瘤對癌的發(fā)生可達(dá)到干預(yù)目的。血CEA↑、癌旁黏膜增殖細(xì)胞核抗原（PCNA ） ↑ 、P53表達(dá)陽性對判斷愈后有意義。,早期大腸癌的概念及分型,早期大腸癌指癌局限于粘膜和粘膜下層。一般認(rèn)為局限于粘膜層的癌（粘膜內(nèi)癌），無淋巴和血道轉(zhuǎn)移，只要局部完整切除即可達(dá)到根冶目的。而侵犯粘膜下層的癌（粘膜下癌，Sm

7、癌），約有10%的淋巴轉(zhuǎn)移和5%的血道轉(zhuǎn)移。根據(jù)結(jié)腸鏡所見，早期大腸癌可分為隆起型、扁平型和平坦凹陷型三型。隆起型大腸癌又可分為有蒂、亞蒂和廣基三型。,影像學(xué)診斷,內(nèi)鏡超聲（EUS）對直腸乙狀結(jié)腸癌術(shù)前分期正確率可達(dá)89%,評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的正確性達(dá)77%,敏感性和特異性分別為77%和76%.CT虛擬結(jié)腸鏡查出結(jié)直腸癌的敏感性可達(dá)92%18–氟化脫氧葡萄糖正電子發(fā)射攝影（18FDG-PET）在不能解釋的術(shù)后CEA升高而常規(guī)的影像學(xué)

8、檢查陰性的病例的陽性預(yù)斷價值為89%,陰性預(yù)斷價值為100%,電子內(nèi)鏡和放大電子內(nèi)鏡,多功能電子內(nèi)鏡具有大量像素獲得了優(yōu)良的分辨率，通過實時的顏色定量分析和圖像提取處理，能描繪出息肉、癌及癌變周圍正常粘膜的細(xì)微差異，得出較好的對比圖像，使其對病灶的自動診斷成為可能，尤其對提高大腸微小癌的檢出率有重要意義。高分辨率放大內(nèi)鏡（F200z/CF230I）,可放大圖像100倍，能直接觀察到細(xì)胞水平的結(jié)構(gòu)，見到腺管的開口,可直接判斷鑒別正常腸粘膜

9、、化生性息肉、腺瘤性息肉或早期大腸癌。,早期大腸癌的內(nèi)鏡特征,（1）色調(diào)變化:病灶較周圍組織發(fā)紅或發(fā)白；（2）出血：癌組織脆；易發(fā)生接觸性出血，炎性腸粘膜也易發(fā)生出血，但多為多發(fā)性；（3）表面構(gòu)造：正常的粘膜紋理完全消失，病灶邊緣與正常粘膜相交處略微隆起，呈現(xiàn)獨特的鋸齒狀外觀及圈狀改變；（4）白斑：在病灶周邊可見到黃色小白點，相互聯(lián)成環(huán)，此為反應(yīng)性增生上皮所致;（5）血管中斷像：表面型癌灶內(nèi)正常血管網(wǎng)消失；（6）粘膜集中像：粘膜向凹陷型

10、癌灶集中的現(xiàn)象;（7）腫瘤內(nèi)異常隆起性病變（Polyp-on-Polyp）,色素內(nèi)鏡（Chromoscopy）,常用色素為盧戈液和美藍(lán)二種。局部噴灑盧戈液后，由于正常腸粘膜的顆粒細(xì)胞中含有糖原而變黑，癌組織內(nèi)因不含糖原不變黑，反呈現(xiàn)黃白色，癌灶即可清楚顯示出來。美藍(lán)染色后局部呈現(xiàn)藍(lán)色網(wǎng)狀則為陰性；暗紅色提示可疑；如為鮮紅、淺紅或深紅，則為陽性，提示有癌變可能.但有些Ⅱ-Ⅲ級不典型增生的腸粘膜，也可染色陽性,超聲內(nèi)鏡（Endoscopic

11、 Ultrasonography:EUS）,超聲腸鏡通常能清晰地 顯示腸壁的5層結(jié)構(gòu)（U1-U5）,第1、3、5層為高回聲，第2、4層為低回聲，各層依次代表U1=粘膜表層，U2=粘膜深層+粘膜肌層，U3=粘膜下層+粘膜固有肌層間的境界，U4=固有肌層一粘膜下層固有肌層間的境界，U5=漿膜，漿膜下層，直腸周圍脂肪,超聲內(nèi)鏡（Endoscopic Ultrasonography:EUS）,癌組織表現(xiàn)為低回聲圖像.大腸癌時EUS表現(xiàn)依解剖層次

12、分為:（1）粘膜癌，腫瘤位于第1，2層，第三層完好；（2）粘膜下層癌，第三層 不規(guī)則或中斷，第4層無改變；（3）固有肌層癌，第3層完全中斷，第4層發(fā)生改變;（4）漿膜和漿膜下癌，第4層完全中段，第5層不規(guī)則或消失，及周圍器官受累 .,EUS對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷,根據(jù)以下特點決定有無腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：（1）低回聲圓或橢圓形結(jié)節(jié)；（2）直徑大于5mm。另外，還需區(qū)別淋巴結(jié)腫大是單發(fā)還是多發(fā)，以及淋巴結(jié)邊界是否清晰。多發(fā)腫大淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率明顯高于

13、孤立淋巴結(jié)；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊界多清晰，炎性腫大淋巴結(jié)邊界多模糊。,EUS對大腸癌的意義,（1）進(jìn)行大腸癌的術(shù)前分期；（2）超聲指導(dǎo)下原發(fā)腫瘤或腫大淋巴結(jié)進(jìn)行活檢；（3）與消化道其他良性疾病進(jìn)行鑒別,早期大腸癌的確定診斷,早期大腸癌一般是指0.5～2cm左右的微小病變，光憑內(nèi)鏡所見難以與良性腺瘤作出鑒別，最終依賴病理組織學(xué)檢查確定，常用的活檢方法有兩種：一是活檢鉗咬取，二是“全瘤”摘除術(shù)。一般來說對內(nèi)鏡下有完全摘除可能的病變可施行息肉摘除

14、。而進(jìn)展期癌內(nèi)鏡無摘除可能的病變則進(jìn)行咬取活檢，如對內(nèi)鏡摘除可能的病變施行咬取活檢，有可能遺漏一部分腫瘤內(nèi)癌的病灶。,內(nèi)鏡下的粘膜切除術(shù)（Endoscopic Mucosal Resection:EMR）,EMR是通過在粘膜下注射高滲鹽水，造成粘膜層與下面的組織分離，使原來平坦或凹陷性病變形成人工隆起，應(yīng)用圈套摘除息肉的方法，可以安全的切下2-3CM大小的包括粘膜下層的粘膜病變。,EMR的適應(yīng)癥,（1）平坦凹陷型病變疑為腫瘤者；（2）

15、側(cè)方伸展型腫瘤 （lateral spreading tumor，LST ）；（3）隆起型癌及粘膜下實質(zhì)性腫瘤，類癌等包括正常粘膜切除的場合,早期大腸癌的外科治療,早期大腸癌系指癌浸潤深度局限于粘膜及粘膜下層者，即m癌及Sm癌。 m癌因不存在轉(zhuǎn)移，完全切除原發(fā)病灶即可。帶蒂Sm癌適合腸鏡治療者可行息肉摘除術(shù)，直腸下部病變，可進(jìn)行種種的局部切除，結(jié)腸病變可根據(jù)腫瘤的形態(tài)、大小決定開腹腸管切除術(shù)。近年來開展的腹腔鏡下手術(shù)及經(jīng)肛內(nèi)鏡手術(shù)（

16、Transanal endoscpoic microsurgery TEM）,直腸粘膜內(nèi)癌的手術(shù)原則,癌腫局部切除后病理檢查證實為粘膜內(nèi)癌，切緣無癌織殘留，則可認(rèn)為治療已徹底，不必再補加手術(shù)。如切緣陽性，則仍需但再次將殘留的癌組織局部切率除。直腸粘膜內(nèi)癌的治愈率與年生存率幾乎可達(dá)100%。,直腸經(jīng)粘膜下癌的手術(shù)原則,直腸粘膜下癌如果切緣陽性，癌腫粘膜下浸潤較廣泛，淋巴管有癌栓，癌腫為中低分化時原則上應(yīng)追加手術(shù)。當(dāng)癌腫下緣距肛門上緣有安全

17、距離時，應(yīng)行保留肛門手術(shù)，切除癌腫遠(yuǎn)側(cè)1cm腸管即可。對于粘膜下癌原則上不主張行Miles手術(shù)，當(dāng)癌腫位于肛管上緣附近，無法行保肛手術(shù)，而又有追加手術(shù)的術(shù)指證時，則寧可暫不行追加手術(shù)，而定期嚴(yán)密復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)病情有進(jìn)展，再行Miles手術(shù)也不晚。,直腸癌的根治性局部切除術(shù),大腸早期癌指癌局限于粘膜和粘膜下層。一般認(rèn)為局限于粘膜層的癌（粘膜內(nèi)癌,m癌），無淋巴和血道轉(zhuǎn)移，只要局部完整切除即可達(dá)到根冶目的。而侵犯粘膜下層的癌（粘膜下癌，sm癌

18、），約有10%的淋巴轉(zhuǎn)移和5%的血道轉(zhuǎn)移。根據(jù)結(jié)腸鏡所見，早期大腸癌可分為隆起型、扁平型和平坦凹陷型三型。隆起型大腸癌又可分為有蒂、亞蒂和廣基三型。,適應(yīng)證,如果局部切除用于根治性目的，必須符合嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)。 腫瘤應(yīng)該分化好; 瘤體不大于3-4cm; 對直腸壁浸潤最小，可以推動; 且沒有脈管、周圍神經(jīng)的浸潤。,直腸粘膜內(nèi)癌的手術(shù)原則,癌腫局部切除后病理檢查證實為粘膜內(nèi)癌，切緣無癌織殘留，則

19、可認(rèn)為治療已徹底，不必再補加手術(shù)。如切緣陽性，則仍需但再次將殘留的癌組織局部切率除。直腸粘膜內(nèi)癌的治愈率與年生存率幾乎可達(dá)100%。,直腸粘膜下癌的手術(shù)原則,直腸粘膜下癌如果切緣陽性，癌腫粘膜下浸潤較廣泛，淋巴管有癌栓，癌腫為中低分化時原則上應(yīng)追加手術(shù)。當(dāng)癌腫下緣距肛門上緣有安全距離時，應(yīng)行保留肛門手術(shù)，切除癌腫遠(yuǎn)側(cè)1cm腸管即可。對于粘膜下癌原則上不主張行Miles手術(shù)，當(dāng)癌腫位于肛管上緣附近，無法行保肛手術(shù)，而又有追加手術(shù)的指證時，

20、則寧可暫不行追加手術(shù)，而定期嚴(yán)密復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)病情有進(jìn)展，再行Miles手術(shù)也不晚。,經(jīng)肛腫瘤切除術(shù),適用于距肛6cm以下直腸，腫瘤直徑<3cm。手術(shù)體位依腫瘤所在位置而定，若腫瘤位于直腸前壁，則應(yīng)取俯臥臀高位，若腫瘤位于直腸后壁或兩側(cè)壁，則應(yīng)取截石位。擴肛后插入肛門自動拉鉤，用組織鉗夾起病變周圍的直腸粘膜，向外牽引，如為粘膜內(nèi)癌，可切除病變周圍1cm, 腸粘膜達(dá)淺肌層即可。粘膜下癌則需行直腸壁全層切除。,經(jīng)骶腫瘤切除術(shù),適用于距肛

21、6-10cm不能經(jīng)肛切除的廣基息肉，直徑2cm以下的早期癌或類癌、血管瘤、骶前良性腫瘤及囊腫等也可用此法局部切除。,經(jīng)肛門括約肌腫瘤切除術(shù),適用于直腸腫瘤位于位于肛管上部，病灶范圍較大，經(jīng)肛門 切除有一定困難。因需切斷肛門括約肌，有創(chuàng)口感染、裂開、骶部瘺及肛門失禁的危險，現(xiàn)已很少應(yīng)用。,肛門內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)（Transanal endoscopic microsurgery，TEM）,:1983年首先由Gerhard Buess創(chuàng)立、德國

22、Richard Wolf公司制作器械，用于治療直腸巨大廣基息肉，繼之推廣到低度惡性的早期腺癌的切除。通過一雙球-插座支撐臂將直腸鏡夾住并固定在手術(shù)臺上。恒定的直腸擴張和立體鏡放大提供廣闊的視野是其獨特的優(yōu)點?？墒褂酶鞣N器械如組織抓鉗、高頻電刀和持針器等。,直腸系膜全切除術(shù)（Total mesorectal excision，TME）,1982年Heald首次強調(diào)TME對降低局部復(fù)發(fā)的重要性TME必須包括三大內(nèi)容：（1）直視下在骶前

23、間隙中進(jìn)行銳性分離；（2）保持盆筋膜臟層完整無損；（3）腫瘤遠(yuǎn)端直腸系膜切除不得少于5cm1992年Heald報道152例直腸癌行TME,局部復(fù)發(fā)率僅2.6%,直腸癌擴大根治術(shù),直腸癌擴大根治術(shù)包括局部淋巴結(jié)的擴大切除和周圍臟器的合并切除，前者包括直腸癌擴大根治術(shù)、完全保留盆腔自主神經(jīng)的擴大根治術(shù)和部分保留盆腔神經(jīng)的擴大根治術(shù)，后者包括全盆腔臟器切除和后盆腔臟器切除術(shù)。,保留盆腔自主神經(jīng)的擴大根治術(shù),⑴淋巴結(jié)切除范圍的分類腹盆腔淋巴

24、結(jié)切除包括向上切除(UD)和向兩側(cè)切除(LD) 。向上切除分為直腸系膜切除(UD1)以及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除(UD4) 。兩側(cè)切除分為直腸系膜切除(LD1) 、沿IIAV切除(LD2)、完全的盆腔淋巴結(jié)切除包括閉孔間隙的完全清除和IIAV及其分支的骨骼化(側(cè)方擴大切除)(LD3), 以及完全盆腔淋巴結(jié)切除結(jié)合IIAV切除(LD4) 。,盆腔保留自主神經(jīng)的分類,保留盆腔自主神經(jīng)分為四個主要類型，包括完全保留自主神經(jīng)(NP1)、保留雙側(cè)盆腔

25、神經(jīng)叢(NP2)、保留單側(cè)盆腔神經(jīng)叢(NP3) 和完全切除自主神經(jīng)(NP4) 。,術(shù)式選擇,每個病人最初均通過指檢或經(jīng)直腸超聲進(jìn)行評價。采用直腸超聲能更準(zhǔn)確地診斷出對其他器官侵犯和盆腔兩側(cè)的淋巴結(jié)侵犯。切除和保留神經(jīng)范圍取決于術(shù)前和術(shù)中對腫瘤分期及定位評估兩個方面。,當(dāng)術(shù)前和術(shù)中評價提示為TNMⅠ期，則進(jìn)行直腸系膜切除和完全保留自主神經(jīng)，向上切除范圍取決于腫瘤部位和T分期。Ⅱ期腫瘤的治療采用擴大雙側(cè)切除和保留雙側(cè)或單側(cè)盆腔神經(jīng)叢。向上

26、切除范圍取決于腫瘤部位和范圍。Ⅲ期腫瘤的治療采用擴大雙側(cè)切除或根據(jù)所浸及淋巴結(jié)范圍IIAV的聯(lián)合切除。保留神經(jīng)和向上切除范圍取決于腫瘤部位和范圍。,當(dāng)CT或MRI檢查或術(shù)中對IIAV和閉孔間隙的觸診發(fā)現(xiàn)沿IIAV或在閉孔間隙中淋巴結(jié)有侵犯時，則切除受影響的一側(cè)或進(jìn)行整個兩側(cè)盆腔切除。在這種情況下，保留單側(cè)盆腔神經(jīng)叢或完全切除。,⑷結(jié)果評價,100%完全保留神經(jīng)的病人和86%的保留雙側(cè)盆腔神經(jīng)叢的病人都能自行排尿，即使保留單側(cè)盆腔神經(jīng)叢

27、，也有61%的病人能自行排尿。關(guān)于性功能方面，擴大根治術(shù)后的勃起障礙為65.5%，而完全保留神經(jīng)術(shù)后的勃起障礙僅為17.5%，部分保留植物神經(jīng)手術(shù)的勃起障礙為37%。射精障礙方面，擴大根治術(shù)后的射精障礙為100%，而完全保留盆腔植物神經(jīng)術(shù)后的射精障礙僅為20%，部分保留盆腔植物神經(jīng)手術(shù)后的勃起障礙為76%。,,APLANP手術(shù)病人總的5年生存率為78%,總的5年無病生存率為76%。APLANP病理TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ期的5年生存率分別為87

28、%、78%和71%。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的5年無病生存率分別為95%、80%和59%。,全盆腔臟器切除術(shù),在5-20%的直腸癌病人可以出現(xiàn)局部進(jìn)展期 (T4期) 癌對其他臟器或組織的直接侵犯。如果腫瘤局限，積極行全盆腔臟器切除術(shù)或后盆腔臟器切除術(shù), 使原來不能切除的病例變?yōu)槟艿玫礁涡郧谐?，可獲術(shù)后5年生存率在50-67%之間。但是，盆腔內(nèi)廣泛手術(shù)切除的并發(fā)癥也高達(dá)39%。,對于進(jìn)展期 (T4期) 癌，術(shù)前作4-6周劑量為40-50Gy的外放射

29、治療，也許能降低直腸癌分期，并可能使得病變從固定轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒印Ｔ诜暖熼_始和結(jié)束時常給予5-FU以提高手術(shù)效果。在合適的恢復(fù)階段(4-6周)后，病人進(jìn)行手術(shù),全盆腔臟器切除術(shù)的適應(yīng)證:,①男性直腸癌侵及膀胱、前列腺、尿道。②男性直腸癌前切除術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)侵及膀胱、前列腺、尿道。③男性Miles術(shù)后會陰部復(fù)發(fā)。④病人一般情況好，無癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,后盆腔臟器切除術(shù)適應(yīng)證,①  女性直腸癌侵及子宮、陰道② 女性直腸癌前

30、切除術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)侵及子宮、陰道。③ 女性直腸癌Miles術(shù)后會陰部復(fù)發(fā)。,直腸癌保肛手術(shù),經(jīng)典的直腸癌根治術(shù)其遠(yuǎn)端必須切除5cm以上，其依據(jù)是基于早期病理學(xué)研究認(rèn)為在少數(shù)直腸癌病人遠(yuǎn)端可浸潤至5cm。后經(jīng)大量病例調(diào)查，發(fā)現(xiàn)壁內(nèi)遠(yuǎn)端浸潤率極低，一般發(fā)生在1cm以內(nèi)，有腸壁內(nèi)遠(yuǎn)側(cè)浸潤者預(yù)后差，無論保肛與否均無法手術(shù)治愈，保肛手術(shù)的遠(yuǎn)期療效與遠(yuǎn)切緣至癌距離的關(guān)系不大。據(jù)此，是目前國內(nèi)外比較一致的看法是保肛手術(shù)下切緣可縮短至2-3cm。,

31、1.保肛手術(shù)適應(yīng)證直腸中下段癌(病變距肛緣上方6cm以上) ，下切緣能達(dá)到2cm以上再加上腫瘤局限好，分化好，腫瘤侵犯腸腔周徑不足1/2。2．手術(shù)方式常用的有前切除(Dixon手術(shù)) 、拖出術(shù)(Bacon手術(shù)及各種改良法) 、Parks手術(shù)(結(jié)-肛吻合術(shù)) 等。,直腸癌輔助放療,術(shù)前放療的優(yōu)點 （1）局部組織血氧供應(yīng)好，對放療的敏感性提高；（2）腫瘤縮小，病變降期，可提高保肛手術(shù)的比例；（3）發(fā)生放射性直腸炎和放射性腸粘連