替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的中國專家共識

1、替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化性心臟 病治療的中國專家共識（2013年）,心內(nèi)五科 劉曉明,前言,血小板活化和聚集在動脈粥樣硬化血栓形成的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，也是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治療貫穿冠心病治療始終。目前，臨床常用口服抗血小板藥物均是在上游抑制血小板活化，而血小板膜蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）作用在血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，是最強(qiáng)的抗血小板藥物。作為一種非肽類小分子GPI，

2、替羅非班在ACS極經(jīng)皮介入治療（PCI）的患者中積累了大量臨床研究證據(jù)，并在我國臨床中廣泛應(yīng)用。,2,血小板的生理功能,,3,血小板粘附,血小板釋放、分泌,血小板聚集,血小板凝塊,抗血小板藥物分類及作用機(jī)理,,,,,,,,,,GP IIb/IIIa,,,,,,GP IIb/IIIa,,,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAR,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,抵克力得氯吡格雷新型ADP阻滯劑,

3、阿司匹林,,腺苷,,,,,,,,,,,,,ADP,AMP,前列環(huán)素,,,,潘生丁,西洛他唑,攝取,,,,,血小板活化途徑與抗血小板藥物,沙雷格酯,,,Vorapaxar,一、作用機(jī)制,GP IIb/IIIa受體由α(GPIIb)和β(GPIIIa)兩個亞基以非共價鍵結(jié)合而成，70%隨機(jī)分布在血小板膜表面，30%分布在與細(xì)胞膜相連的小管系統(tǒng)和胞漿α顆粒膜上。當(dāng)血小板活化以后，所有GP IIb/IIIa受體都分布到細(xì)胞膜上。血小板受到激動

4、劑（腺苷二磷酸、腎上腺素、膠原等）的刺激而活化后其受體構(gòu)像發(fā)生改變，與纖維蛋白原及其他配體的親和力增加，通過纖維蛋白原與血小板GP IIb/IIIa受體結(jié)合，使相鄰血小板橋聯(lián)在一起，這是血小板聚集的最后共同通路。阿昔單抗是第一個用于臨床的GPI，但阿昔單抗具有免疫原性、不可逆性和非特異性。小分子GPI包括依替巴肽和替羅非班。,5,二、藥理學(xué)特性,替羅非班是小分子非肽類酪氨酸衍生物，劑量依賴性的抑制GPIIb/IIIa受體介導(dǎo)的血小板聚

5、集。替羅非班靜脈給藥后達(dá)峰時間小于30分鐘，在人體血漿結(jié)合率約為65%。半衰期為1.5-2小時，通過腎臟（40-70%）和膽道清除。尿液和糞便中的替羅非班主要是原形藥物。[5]停藥后在4小時血小板功能恢復(fù)50%。腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替羅非班的半衰期延長3倍。此類患者出血風(fēng)險明顯增加，劑量應(yīng)減半。,三、給藥途徑與劑量,替羅非班常規(guī)為靜脈內(nèi)給藥，也可以冠狀動脈內(nèi)給藥，推薦使用方法如下：

6、 根據(jù)患者的出血風(fēng)險和血栓負(fù)荷選擇劑量。,3.1靜脈內(nèi)給藥,PCI患者：建議起始推注劑量10-25ug/kg（3分鐘內(nèi)），(體重*1/5-體重*1/3)。維持滴注速率0.075-0.15 ug/kg /min(體重*1/10-體重*1/5)，通常維持36小時，可適當(dāng)延長。,,非PCI患者：起始30分鐘滴注速度0.4 ug/kg /min(約體重*1/2)；維持滴注速率0.1 ug/kg /min，(約體重*1/8)維持48-1

7、08小時。 腎功能不全患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于30ml/min的患者劑量減半。,3.2 冠狀動脈內(nèi)給藥,PCI中冠狀動脈內(nèi)推注替羅非班的推薦劑量：10-25 ug/kg推注，可分次推注，此后靜脈滴注0.075-0.15 ug/kg /min，維持36小時或適當(dāng)延長。 研究提示替羅非班聯(lián)合血栓抽吸治療優(yōu)于單用血栓抽吸，冠狀動脈血流改善和心電圖ST段降低更顯著，但6個月終點事件沒有差異。,四、禁忌癥與慎用,五、輔助治療,需使用

8、GPI的患者往往同時需抗凝治療，包括PCI中和PCI后。目前，常用抗凝藥物有普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LWMH）和磺達(dá)肝癸鈉。,5.1 PCI中抗凝治療：,建議替羅非班聯(lián)合UFH劑量為50-70u/kg（約2000-5000 U），將ACT調(diào)整到200–250 s。可考慮靜脈給予低分子肝素，如依諾肝素0.5ml/kg。 不建議替羅非班與比伐盧定常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用。,5.2 PCI后抗凝治療：,建議給予低分子肝素。 采用股動脈穿

9、刺的患者可考慮拔出鞘管前2小時停用普通肝素，拔出鞘管后給予治療劑量LWMH。 采用橈動脈穿刺的患者，可直接于術(shù)后2小時給予LMWH。 可考慮持續(xù)給予治療劑量的普通肝素泵入(50-60 IU/kg)，監(jiān)測APTT(50-70s)。,六、不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)是出血，還可能出現(xiàn)的非出血性不良反應(yīng)有惡心、發(fā)熱、頭痛、過敏反應(yīng)等。臨床中需嚴(yán)密監(jiān)測血小板計數(shù)。,6.1出血,替羅非班導(dǎo)致的出血多為輕微出血，發(fā)生率約為10%，嚴(yán)重出血罕見（1%-

10、2%），例如顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包積血、肺出血和脊柱硬膜外出血等。GUSTO V研究中GPI并沒有增加顱內(nèi)出血發(fā)生率，RESTORE研究報道的顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.1%。當(dāng)患者面臨外科手術(shù)時，替羅非班停藥后血小板功能很快恢復(fù)，不會增加圍手術(shù)期出血發(fā)生率。對所有使用替羅非班的患者應(yīng)評估出血風(fēng)險，建議使用CRUSADE評分，對評分為高危的患者謹(jǐn)慎選擇適應(yīng)證和藥物劑量。規(guī)范治療可更大程度降低出血風(fēng)險。,CRUSADE出血風(fēng)險評價表,注

11、: 血管疾病病史指PAD或卒中病史,,風(fēng)險分級,6.2 血小板減少癥,血小板減少癥的定義為：血小板計數(shù)小于10萬/ul或較用藥前下降50%以上?？赡艿臋C(jī)制為免疫反應(yīng)，替羅非班誘導(dǎo)GPIIb/IIIa受體變形后針對新的暴露位點形成抗體。GPI類藥物的發(fā)生率為0.5%-5.6%[10]。替羅非班臨床研究報道的血小板減少癥發(fā)生率為0.5%-2%，明顯低于阿昔單抗。一般停藥后，平均2.1天血小板計數(shù)可恢復(fù),6.3預(yù)防和處理建議,充分評估患者

12、的出血風(fēng)險，建議采用CRUSADE評分。所有患者在給藥前、負(fù)荷劑量后6小時常規(guī)檢測血常規(guī)，包括血小板計數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。此后，每天復(fù)查。 如果發(fā)生輕微出血，可不必停藥，臨床嚴(yán)密觀察并處理原發(fā)疾病和對癥治療。如發(fā)生消化道出血給予PPI。一旦發(fā)生嚴(yán)重出血和血栓性血小板減少癥，停用GPI。如血小板計數(shù)低于1萬/ul或發(fā)生嚴(yán)重出血時，輸注血小板，補(bǔ)充纖維蛋白原，可選擇輸注新鮮血漿和冷沉淀。對于嚴(yán)重血小板減少癥患者，停藥后血小板計數(shù)持

13、續(xù)不恢復(fù)時可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每天監(jiān)測，直至血小板計數(shù)恢復(fù)正常范圍。,七、替羅非斑的臨床研究證據(jù),研究提示GPI能降低ACS和PCI患者的缺血事件。近期研究還評價了PCI上游給予替羅非班治療的價值。以下對替羅非班在不同類型冠心病治療的臨床研究證據(jù)進(jìn)行回顧。,7.1 ST段抬高心肌梗死,在常規(guī)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療前，多項研究證實GPI（早期主要是阿昔單抗）在直接PCI的臨床獲益，近年國內(nèi)外研究證實替羅非班有益[11，12] 。

14、11. Van’t Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Funck RC, van Werkum W,Dambrink JH, Suryapranata H, van Houwelingen G, Ottervanger JP, Stella P,Giannitsis E, Hamm C. Pre-hospital initiation of tirofiban in p

15、atients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME2): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:537–546. 12. 沈杰，張奇，張瑞巖，等. 急診冠狀動脈支架術(shù)聯(lián)合國產(chǎn)替羅非斑治療急性ST段抬高性心

16、肌梗死的臨床療效和安全性. 中華心血管病雜志，2007，35（11）：1005-1009,治療建議：,STEMI接受直接PCI的患者無論是否置入支架，出現(xiàn)下列情況建議給予替羅非班：血栓負(fù)荷重、血流慢或者無復(fù)流或血栓性并發(fā)癥，或沒有接受足量有效雙聯(lián)抗血小板治療的患者。 如無禁忌證，擬行直接PCI的STEMI患者也可常規(guī)給予替羅非班。 高危STEMI患者可在轉(zhuǎn)運行直接PCI的上游給予替羅非班。 對已給予雙聯(lián)抗血小板治療并使用比伐盧定抗

17、凝的患者不建議常規(guī)給予GPI。,7.2 不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死（UA/ NSTEMI）,7.2.1保守治療患者 研究證實在保守治療的ACS患者，與安慰劑比較使用GPI有益。 治療建議：早期保守治療的UA/ NSTEMI患者，盡管給予氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治療仍然有缺血癥狀復(fù)發(fā)，可在診斷性造影前給予替羅非班。,7.2.2 早期PCI治療的患者,治療建議： 早期介入治療的UA/ NSTEMI患者，如僅給予阿司匹林和抗凝

18、治療，建議在PCI前或PCI中選擇替羅非班作為聯(lián)合治療。 如果患者已接受雙聯(lián)抗血小板治療，但存在下列高危因素，如肌鈣蛋白陽性、糖尿病以及明顯ST段下降，并且出血危險不高，可上游給予替羅非班。 對于血栓低危而出血高危的患者，且已服用雙聯(lián)抗血小板治療，不建議給予上游替羅非班。 如果患者在PCI術(shù)前至少6小時已給予氯吡格雷600mg負(fù)荷，并且PCI術(shù)中選擇比伐盧定抗凝，不建議常規(guī)使用替羅非斑。,7.2.3給藥時間的研究,盡管，目前研究證

19、據(jù)還不充分，對于血栓高危而出血風(fēng)險低的患者仍可早期給藥[30]。 30. Liu T, Xie Y, Zhou YJ,et al Effects of upsteam tirofiban versus downstream tirofiban on myocardial damage and 180-day clinical outcomes in high-risk acute coronary syndromes pat

20、ients undergoing percutaneous coronary interventions. Chin Med J (Engl). 2009 Aug 5;122(15):1732-7.,7.3 擇期PCI患者,治療建議： 某些高?；颊咝袚衿赑CI可臨時給予替羅非班，例如未經(jīng)充分雙聯(lián)抗血小板治療或造影中發(fā)現(xiàn)血栓。,7.4 冠狀動脈內(nèi)給藥的研究證據(jù),Friedlan等[37]的薈萃分析納入10項GPI研究，其中2項為替羅非班

21、研究，結(jié)果提示冠狀動脈內(nèi)給藥能提高PCI術(shù)后血流再灌注，減少短期目標(biāo)血運重建和死亡率。但是對中長期預(yù)后沒有影響，出血發(fā)生率相似。治療建議： 建議常規(guī)靜脈使用替羅非班給藥，也可冠狀動脈內(nèi)給藥。,7.5 抗血小板治療的“橋接”,在接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，如面臨外科手術(shù)或有創(chuàng)操作，為避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥，可能需術(shù)前停用抗血小板治療。原則上，治療策略需綜合考慮患者的血栓風(fēng)險、出血危險、手術(shù)的部位和性質(zhì)等，由多學(xué)科共同協(xié)商決定。,7.5 抗

22、血小板治療的“橋接”,在極高?；颊?，尤其是置入支架數(shù)周內(nèi)的患者，外科術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板治療具有一定風(fēng)險。通常可采取橋接治療，即停用口服抗血小板藥物后給予短效抗栓藥物，其中替羅非班可作為選擇之一，盡管沒有臨床研究證據(jù)。對于等待冠狀動脈旁路移植手術(shù)的高危冠心病患者，通常在術(shù)前需停用口服抗血小板藥物，此時建議給予替羅非班作為橋接治療。替羅非班應(yīng)在術(shù)前4小時前停用，嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)術(shù)前8小時停用。,總結(jié),替羅非班是抑制血小板聚集的最

23、后共同通路，是一類較強(qiáng)的抗血小板治療藥物。大規(guī)模臨床試驗證實替羅非斑在高危冠心病患者中對改善近期死亡率和缺血性并發(fā)癥發(fā)生率有益，尤其是STEMI行直接PCI患者和NSTEMI行介入治療的患者。對這些患者首先應(yīng)充分評估出血風(fēng)險，給予恰當(dāng)劑量，保證抗栓療效的同時避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥。關(guān)于替羅非班的使用還有很多臨床問題，如在擇期PCI患者的使用和用藥最佳時機(jī)等沒有完全解決。此外，新型抗血小板藥物即將在中國上市，GPI的地位還需進(jìn)一步探討。,請在