藥理學李慶平2藥動學

1、PHARMACOLOGY QP LI,藥物代謝動力學,Pharmacokinetics,研究藥物的體內(nèi)過程及藥物濃度隨時間變化的規(guī)律,PHARMACOLOGY QP LI,YOU SHOULD KNOW,藥動學的概念、研究內(nèi)容和方法？藥物的跨膜轉運、體內(nèi)過程及影響因素？如何估算藥物的體內(nèi)過程并指導臨床合理用藥？,PHARMACOLOGY QP LI,藥物的體內(nèi)過程－ADME,PHARMACOLOGY QP LI

2、,,Schematic representation of the ADME process of a drug . Drug was absorbed from the sites of administration into the systemic circulation, in which they reversiblely bind to albumin or other proteins. The bound drug is

3、 inactive, therefore it is limited its systemic distribution, metabolisum and excretion. Only free drug is able to cross membrane to reach tissues, sites of drug action and be metabolized or excreted.,,PHARMACOLOGY QP L

4、I,藥物的跨膜轉運,非載體轉運 濾過（水溶性擴散） 簡單擴散（脂溶性擴散） 載體轉運主動轉運易化擴散膜動轉運（胞吞、胞吐）,PHARMACOLOGY QP LI,藥物的跨膜轉運,以被動轉運-簡單擴散為主跨膜轉運速度符合Fick定律影響因素：膜通透性、面積、血流量藥物分子大小、濃度梯度、脂溶性分子量小、脂溶性大、極性小的藥物易于跨膜轉運,,弱酸性藥物

5、 弱堿性藥物HA H+ + A- BH+ H+ + B [H+] [A] [H+] [B]Ka= Ka= [HA

6、] [BH+] [A] [B]pKa=pH-log pKa=pH-log [HA]

7、 [BH+] [A] [B]pH- pKa=log pKa-pH=log [HA]

8、 [BH+] [A-] [BH+]10pH-pKa= 10pKa-pH= [HA] [B]當pH=pKa，[HA]

9、=[A+] 當pH=pKa，[B]=[BH+],,,,,,,,,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,藥物的pKa與跨膜轉運,pKa：50%的藥物離子化時溶液的pH值當溶液的pH 以數(shù)學值增減時，藥物的離子化程度以指數(shù)值相應變化弱酸性藥物易于在胃中吸收、弱堿性藥物易于在腸中吸收,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLOGY QP LI,pH對水楊酸解離的影響,,,PHARMACOLOG

10、Y QP LI,離子障（ion trapping）,離子型藥物難以跨膜轉運，被限制在膜的一側溶液pH 的微小變化，可明顯改變藥物的離子化程度由于細胞內(nèi)外pH 的差別，弱堿性藥物細胞內(nèi)液濃度較高，弱酸性藥物細胞外液濃度較高,Lipid mucosal barrier acts as an ion trapping . Ion trapping is significant for many weak acid or base dr

11、ugs. For example, when a weak acid drug (pKa=4.4) is dissolved in the gastric juice (ph=2.4), its concentration difference of ionized drug between both sides of lipid mucosal barrier is 100,000 times because the PH value

12、 of plasma is 7.4. Acidic drugs are well absorbed in the acidic medium of the stomach, however it is better for the absorptions of basic drugs in the alkaline medium of the small bowel.,,離子障,(ion trapping),,PHARMACOLOGY

13、 QP LI,吸收（absorption）-藥物自用藥部位轉運進入血液循環(huán)的過程,胃腸道給藥 口服: 首過消除(first pass elimination) 舌下、直腸給藥呼吸道給藥經(jīng)皮給藥： 透皮吸收注射給藥： 靜注（滴）、肌注、動脈給藥,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLOGY QP LI,分布（distribution）-藥物由血液向組織間液和細胞內(nèi)液轉運的過

14、程,特點器官血流量與再分布（redistribution）組織選擇性血藥濃度與靶器官藥物濃度影響因素血漿蛋白結合生理屏障（血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障）其它因素,,PHARMACOLOGY QP LI,血漿蛋白結合與藥物分布,-酸性藥物－白蛋白 -堿性藥物－α1酸性糖蛋白、球蛋白、 白蛋白,PHARMACOLOGY QP LI,血漿蛋白結合特點,血漿

15、蛋白結合-結合型、游離型 D D + P DP [DP] [D] = [PT] [KD] + [D]結合是可逆的結

16、合型暫時失去活性 結合型不易跨膜轉運特異性低，可飽和，有競爭現(xiàn)象,,,,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,代謝 metabolism -使體內(nèi)藥物化學結構和活性改變的過程,目的： 活性高 活性低 極性低 極性高部位： 肝臟、胃腸道、皮膚、腎步驟：I相 改變活性（氧化

17、、還原或水解） II相 改變水溶性（結合 ）,,,,PHARMACOLOGY QP LI,,催化生物轉化的酶 專一性酶（如AChE、MAO等） 非專一性酶（微粒體混合功能氧化酶、肝藥酶、單加氧酶）血紅蛋白類黃素蛋白類磷脂類主要是細胞色素P450（cytochrome P450, CYP),PHARMACOLOGY QP LI,肝藥酶催化的總反應式和步驟,在酶促反應中底物RH2在NADP

18、H2(還原型輔酶 II)為供氫體和O2參與下底物RH2經(jīng)單加氧反應形成羥化產(chǎn)物，（故又稱肝藥酶為細胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)） 催化反應后底物RH2由單加氧作用使其羥化為RHOH，剩下的一個氧原子接受NADPH2供氫體的H2生成水。,PHARMACOLOGY QP LI,,Cytochrome P450 cycle in drug oxidations. O2: oxygen RH2: parent d

19、rug; RHOH: product.,PHARMACOLOGY QP LI,細胞色素P-450酶系統(tǒng) （肝藥酶、單加氧酶）,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLOGY QP LI,藥酶特點與意義,選擇性低個體差異大（與遺傳多態(tài)性有關）活性有限，且易被誘導或抑制，導致藥物作用的耐受或敏化,,PHARMACOLOGY QP LI,影響因素,肝血流量肝血流依賴性藥物（首關消

20、除明顯）轉化速率高肝藥酶活性肝藥酶依賴性藥物 （易受誘導劑抑制劑影響）轉化速率較低、個體差異大,PHARMACOLOGY QP LI,排泄（excretion）-藥物排出體外的過程,部位：腎臟、膽汁、乳汁、呼吸道、汗 腺、胃腸道等腎臟排泄特點：極性高、水溶性大者易于排出改變尿液pH可改變排泄速度近曲小管主動轉運的藥物有競爭現(xiàn)象排泄速度與量受腎功能影響膽汁排泄與肝腸循環(huán),PHARMAC

21、OLOGY QP LI,,,PHARMACOLOGY QP LI,體內(nèi)藥量變化的速率過程,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學過程,PHARMACOLOGY QP LI,體內(nèi)藥量變化的速率過程,時量關系與時量曲線速率類型（藥物消除動力學）藥動學基本參數(shù)連續(xù)恒速給藥-給藥方案設計,PHARMACOLOGY QP LI,藥－時關系（時－量關系）,藥物濃度－時間曲線吸收分布相、代謝排泄（消除）相峰值濃度（Cmax)達峰時

22、間(Tpeak、Tmax)MEC、MTC、治療窗AUC,PHARMACOLOGY QP LI,,,,,AUC,PHARMACOLOGY QP LI,體內(nèi)藥量變化的速率過程,時量關系與時量曲線速率類型（藥物消除動力學）藥動學基本參數(shù)連續(xù)恒速給藥-給藥方案設計,PHARMACOLOGY QP LI,藥物消除動力學-藥物轉運與轉化過程中血藥濃度的變化規(guī)律,一級動力學（first-order kinetics)零級動力學

23、 (zero-order kinetics) dC = - kCn dt,,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLOGY QP LI,一級速率（一級動力學）（first-order kinetics),藥物轉運速率與血藥濃度成正比（線性動力學），體內(nèi)藥物按恒比消除單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間

24、遞減；t1/2恒定；大多數(shù)藥物以一級動力學消除,PHARMACOLOGY QP LI,一級動力學（first-order kinetics),由 dC = - kCn ，當n=1， dt dC = - keC1 = -keC, 積分得 Ct = C0e-ket dt

25、 ke lnCt = lnC0 - ket logCt = logC0 - t 2.303,,,,,,,,dC,,dt,= - K

26、eC,PHARMACOLOGY QP LI,logCt = logC0 - t,Ke2.303,,PHARMACOLOGY QP LI,一級動力學消除與累積量,半衰期 體內(nèi)殘留 被消除 反復用藥 個數(shù) 藥量(%) 藥量(%) 累積量（%） 1

27、 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5

28、 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56

29、 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,,,,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLOGY QP LI,零級速率（零級動力學 ） (zero-order kinetics),藥物消除速率與血藥濃度無關，

30、血藥濃度按恒速（恒量）消除非線性消除t1/2可變，隨C0的增減而延長或縮短單位時間消除的藥量相等劑量增加，連續(xù)多次給藥血藥濃度超比例上升，易蓄積中毒,PHARMACOLOGY QP LI,零級動力學 (zero-order kinetics),由 dC dC = - kCn ，當 n = 0，

31、= - k0 dt dt 積分得： Ct = C0 – k0t,,,,,dC,,dt,= -K0,,PHARMACOLOGY QP LI,Ct = C0 – k0t,PHARMACOLOGY QP LI,一級、零級動力學與Css,Css

32、 Dose,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,混合速率（米式速率）,小劑量給藥為一級速率，大劑量為零級速率，體內(nèi)速率過程依血藥濃度而變一級動力學和零級動力學是米式速率的兩個極端,dC Vmax · C = － dt

33、 Km ＋ C,,,PHARMACOLOGY QP LI,藥動學基本參數(shù),半衰期（t1/2）消除速率常數(shù)（Ke)生物利用度(F)表觀分布容積（Vd）清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）,PHARMACOLOGY QP LI,半衰期與消除速率常數(shù),半衰期（ t1/2）血藥濃度下降一半的時間消除速率常數(shù)（ke、K）單位時間內(nèi)消除藥物的百分數(shù)基本恒定，反映藥物消除的快慢與半衰期呈反比,,PHARMACOLOGY

34、QP LI,半衰期（ t1/2）血藥濃度下降一半的時間,一級動力學：半衰期恒定 C0 2.303 t = log × 當Ct=1/2 C0時， Ct ke 2.303

35、 2.303 0.693 t1/2 =log2× = 0.301× = ke ke ke,,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,半衰期（ t1/2）血藥濃度下降一半的時間,零級動力學：半衰期隨血藥濃度

36、而變 Ct = C0 – Kt 當 Ct = 1/2 C0時， t 即為 t1/2 1/2C0 =

37、 C0 - K t1/2 C0 則： t1/2 = 0.5 K,,PHARMACOLOGY QP LI,t1/2的意義,反映機體消除藥物的能力及快慢程度可據(jù)此分析藥物的消除時間和達Css時間按t1/2的長短將藥物分為5類：超短效為

38、t1/2≤1 h，短效為1－4 h，中效為4－8 h，長效為8－24h，超長效為>24 h肝腎功能不良者，因使Ke值變小而相應延長藥物的t1/2，需調(diào)整用藥劑量或給藥間隔,PHARMACOLOGY QP LI,生物利用度(F)藥物吸收進入體循環(huán)的相對量和速率,A(進入體循環(huán)的量) F = ×100%

39、 D（口服劑量）,,PHARMACOLOGY QP LI,生物利用度(F)血管外給藥后藥物吸收進入體循環(huán)的分量和速率,藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量 血管外給藥后的AUC 絕對生物利用度 = ×10

40、0% 血管內(nèi)給藥后的AUC 受試藥物AUC 相對生物利用度 = ×100% 標準藥物AUC藥物的吸收速度：可用Cmax和Tmax衡量,,,PHARMACOLOGY QP LI,PHARMACOLO

41、GY QP LI,表觀分布容積（Vd） （apparent volume of distribution）,靜注一定量藥物（D）在分布達到平衡或穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥物總量按血藥濃度（C）推算，理論上應占有的體液容積 D(靜注藥物總量) Vd =

42、 C0(血藥濃度),,PHARMACOLOGY QP LI,表觀分布容積（Vd）,,,,,logC D Vd=

43、 C0 C0 t,,PHARMACOLOGY QP LI,表觀分布容積（Vd）,意義反映藥物在體內(nèi)的分布情況, Vd值越大，藥物進入組織越多；間接反映藥物與血漿蛋白的結合情況；可

44、推算預達某一血藥濃度所需的藥物總量,PHARMACOLOGY QP LI,多次用藥與給藥方案設計,穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）常用給藥方案連續(xù)恒速給藥（靜滴）間斷給藥（靜注、肌注、口服…）負荷量 (loading dose, Dl)與維持量（maintenance dose, Dm) 給藥,PHARMACOLOGY QP LI,穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）,PHARMACOLOGY QP LI,理想分次給藥方案,不同給藥間隔時間（τ

45、）與Css的關系不同給藥劑量與Css的關系,PHARMACOLOGY QP LI,,PHARMACOLOGY QP LI,,PHARMACOLOGY QP LI,Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs. In the figure: (A) a drug i

46、s adiminstered in one dose at interval of t1/2 , and (B) a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2.,PHARMACOLOGY QP LI,房室模型,PHARMACOLOGY QP LI,二室模型,logC

47、 C=Ae-αt + Be-βt t,,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,影響藥效的因素、合理用藥原則,精神因素與安慰劑（placebo）效應個體差異(individual variation)遺傳多

48、態(tài)性：快代謝型與慢代謝型耐受性(tolerance)與快速耐受性(tachyphylaxia)耐藥性（drug resistance, 抗藥性）停藥癥狀（withdrawal symptoms)藥物配伍禁忌及相互作用,PHARMACOLOGY QP LI,要點回顧,1. 藥物跨膜轉運的主要方式，pKa、pH對藥物 跨膜轉運的影響2. 藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、生物轉化、 排泄）及影響因素3. 首關消除、藥

49、物血漿蛋白結合、肝藥酶、腎 排泄、肝腸循環(huán)的概念與意義4. 一級動力學消除與零級動力學消除的特點 與意義5. 生物利用度、消除半衰期、表觀分布容積、 及時量曲線特點與意義,PHARMACOLOGY QP LI,一級動力學消除與累積量,0.693 At = A0e-ket, ∵ ke = , t = n· t1/2

50、 t ∴ At=A0e-0.693 · n = A0(1/2)n 當n=5時，At≈3%A0，體內(nèi)藥物已基本消除干凈；按t1/2給藥，根據(jù) At=A0（1- e-ket） =A0[1- (1

51、/2)n ] 經(jīng)5個t1/2后，給藥速度與消除速度相等，血 藥濃度可達穩(wěn)態(tài)（Css）,,PHARMACOLOGY QP LI,連續(xù)恒速給藥-恒速靜滴與Dl,RA=RE=Css·CL=Css·Vd·Ke , Ass= Css Vd RA RA RA .1.44t1/2

52、Css = = = Vd.ke Vd.0.693/t1/2 Vd RA RA Dl = Ass= CssVd = =

53、 = 1.44 t1/2 RA Ke 0.693/t1/2在靜脈滴注開始時，將第一個t1/2內(nèi)靜滴量的1.44倍的劑量靜脈推注，然后開始恒速靜滴，可即刻達到Css.,,,,,,PHARMACOLOGY QP LI,連續(xù)恒速給藥-間隔t1/2給藥與Dl,Ass=Dm + Asse-ket Dm

54、 Dl = Ass = 當給藥間隔時間為t1/2時 1-e-ket Dm Dm Dl = = = 2Dm 1-e-0.693 0.5每隔一個t1/2 給藥，采用首劑加倍的Dl可使血藥濃