藥理學-李慶平-7抗心律失常藥

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,,,,In this chapter we will learn,心律失常的電生理學基礎 正常心臟電生理特性 心律失常的發(fā)生機制 抗心律失常藥的基本作用機制和分類 正常心臟電生理特性； 心律失常分類 心律失常的發(fā)生機制；心律失常的治療方法 常用抗心律失常藥 Ⅰ─IV類、其它類,Cardiac Arrhythmias,Occurri

2、ng: 25% of patients treated with digitals; 50% of anesthetized patients; over 80% of patients with acute myocardial infarction.Rhythms: too rapid too slow asynchronous,,Reduce cardiac output;Lethal rhythm dis

3、turbances.,,,,Lifesaving,心律失常對循環(huán)的影響,心率變化： 心動過速→舒張期縮短→冠脈供血↓ 心動過緩→心搏量↓→外周重要臟器供血↓ 心動規(guī)律變化： 房室收縮不協(xié)調,傳導阻滯等→心室充盈量↓心臟收縮功能喪失： 房顫→心室舒張期充盈量↓ →心搏量↓ 室顫→功能上等于停搏,,第一節(jié)心律失常的電生理學基礎,工作肌細胞: 興奮性、傳導性、收縮

4、性，無自律性 特殊傳導系統(tǒng)：興奮性、傳導性、自律性，無收縮性 竇房結、房室結、 房室束支（His束）、 希浦細胞,一、正常心肌電生理,,自律性、傳導性、有效不應期,心臟電生理特性,離子流（INa、ICa、If、IKr、IKs、IKur）,心肌細胞動作電位特征,心臟電生理特性（自律性、傳導性、有效不應期）,,,,Cardiac electrical activity and ECG,心肌細胞的

5、分類： 快反應細胞(工作肌細胞)：包括心房肌、心室肌、希蒲細胞,特點：靜息電位（resting potential , RP）大 （ -80～-95mV）；去極化由Na+內流引起，0相陡，傳導速度快。,,快反應細胞AP and Ion channels,0,1,2,3,4,,,INa,,ICa,IKr,IKs,,,快反應細胞AP and Ion channels,慢反應細胞：包括竇房結、房室結和病變后的快反應細胞。

6、,特點：靜息電位?。?40～-70mV）；0相為慢Ca2+內流，上升速率緩慢，傳導速度慢；4期不穩(wěn)定呈自發(fā)去極化（Ca2+內流引起）。,,竇房結細胞AP的形成,①時間依賴性的K+通道逐漸失活，造成K+外流進行性衰減，是竇房結4期自動除極最為重要離子基礎。②進行性增強的內向離子流If主要是Na+內流。③T型/L型Ca2+通道的激活和鈣內流。,,,,,,,,Q,R,S,T,AP與Electrocardiogram (ECG)的關系,QR

7、S:0相J點： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波~下I個興奮開始： 4相Q-T間期：APD,J,0,1,2,3,,4,1）自律性：4相自動除極速率、RP和AP決定自律性 快反應自律細胞：心房傳導組織、房室束、浦氏纖維除極由隨時間而逐漸增強的內向Na+電流和逐漸衰減的外向K+電流所致。 慢反應自律細胞： 竇房結、房室結等2）傳導性 0相去極化速率和RP決定傳導性；

8、 速度快，幅度大 ? 傳導快,心肌細胞電生理特性,,膜反應性(membrane responsiveness) ：不同的膜電位受到刺激后所誘發(fā)的0期上升最大速度Vmax水平之間的關系，反映傳導速度。,3）有效不應期 有效不應期和RP影響興奮性,抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復活過程，可延長快反應細胞（或慢反應細胞）的有效不應期，從而抑制心臟的異常興奮傳導。,二、心律失常的發(fā)生機制,(一)沖動形成障礙 1. 自律性異常

9、2. 后除極與觸發(fā)活動(二)沖動傳導障礙 1. 單純性傳導障礙 2. 折返激動(三)其他分子機制,,(一)沖動形成障礙,1. 自律性異常：①正常自律機制改變：植物神經(jīng)、電解質、缺氧等→速率變化；②異常自律機制改變：非自律細胞出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴布發(fā)生心律失常。,,(一)沖動形成障礙,2.后除極和觸發(fā)活動（triggered activity） 后除極：在一個AP中，繼0相除極后的除極。 根據(jù)后除極發(fā)生

10、時間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD） 遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,,,,早后除極 (EAD ) 特點： 發(fā)生在完全復極之前的2相或3相中；AP時程過度延長 主要由Ca2+內流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負值較小), 除極頻率快，振幅小。,,早后除極與觸發(fā)活動,遲

11、后除極與觸發(fā)活動,遲后除極 (DAD) 特點： 發(fā)生在完全復極的4相中（舒張早期）； 細胞內Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內流（Na+-Ca2+交換）所致； 最大舒張電位水平較低（負值大), 除極振幅較大。,后去極 發(fā)生時間 機 制 處 理 早后去極 4相之前 Ca2+內流↑ 抑Ca2+內流 遲后去極 4相 Ca2+內

12、流↑ 抑Ca2+、 → Na+短暫內流 Na+內流 后去極特點：頻率快、振幅較小、振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，易致異常沖動發(fā)放即觸發(fā)活動,(二)沖動傳導障礙,1.單純性傳導障礙 可能與鄰近細胞不應期長短不一或病變引起傳導減慢有關。2.折返激動（reentry）病理基礎：解剖上的環(huán)形通路(reentry circuit)

13、 某分支發(fā)生單向阻滯鄰近心肌細胞的ERP長短不一,,折返激動（reentry）發(fā)生機制,,26,,,心律失常分類,緩慢型(<60次/分)竇性心動過緩、 傳導阻滯分 I、II 、III 度傳導阻滯 ， 治療藥物： 阿托品 異丙腎上腺素,快速型(>100次/分）房性早搏、心動過速、 心房纖顫、心房撲動、 陣發(fā)性室上性心動過速 室性早搏、 室性心動過速、 心室顫動。,,Atria

14、l flutter,Atrial flutter: 250-350/min,Atrial fibrillation,Atrial fibrillation: 350-600/min,Ventricular fibrillation,,Lethal arrhythmias: VT or VF,VF,VT,VT: Ventricular tachycardia :100-250/MinVentricular flutter:150-300

15、/Min,心律失常的治療方法,1. Electrical devices: pacemakers (起搏器) cardioversion (心臟復律) defibrillators (除纖顫器)2. Electrical ablation of abnormal conduction pathways: catheter ablation (導管消融)3. Surgery (外科

16、手術)4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常藥),第二節(jié) 抗心律失常藥物的基本作用機制和分類,心律失常的發(fā)生機制,(一)沖動形成障礙:自律性升高 后除極與觸發(fā)活動(二)沖動傳導障礙:單純性傳導障礙 折返激動(三)分子機制: 基因缺陷 離子靶點假說,一、抗心律失常藥物的作用機制,,減少后除極及觸發(fā)活動

17、縮短動作電位時程藥可減少早后除極 鈣、鈉通道阻滯藥可減少遲后除極 相對、絕對延長ERP消除折返 抑制傳導(?拮抗、鈣阻滯) 延長有效不應期(鈉、鈣、鉀阻滯)消除折返,降低自律性 通過降低動作電位4相去極化斜率(?拮抗) 提高動作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣阻滯) 增大靜息電位絕對值(Ado, ACh) 延長動作電位時程(鉀阻滯) 降低異常自律性,抗心律失常藥物的作用機制,二、抗心律失常藥的分類,抗心律失常藥的分類,Ⅰ類 ——

18、鈉通道阻滯藥 根據(jù)復活時間常數(shù)（ ?recovery, 從藥物對通道產(chǎn)生阻滯作用到阻滯作用解除的時間）的大小，本類藥物又可分為以下三個亞類：,抗心律失常藥的分類,其他抗心律失常藥: 腺苷,第三節(jié)常用抗心律失常藥,Ⅰ類 鈉通道阻滯藥—Ⅰa類,共性： 適度阻滯鈉通道； ↓K+、Ca2+通透性，延長ERP； 膜穩(wěn)定/局麻 奎尼?。≦uinidine） 普魯卡因胺（Procainami

19、de） 丙吡胺（disopyramide),,奎尼?。≦uinidine）,【Pharmacologic effects】低濃度：阻滯INa、Ikr; 高濃度：阻滯Iks, Ik1, Ito, ICa,L; Ikur; 抗膽堿;阻斷α受體①↓自律性：②↓傳導：變單向為雙向傳導阻滯，消除折返。③↑不應期：延長APD及ERP。ECG Q-T間期延

20、 長；取消折返。④ 負性肌力,,,,,,,,,Q,R,S,T,AP與Electrocardiogram (ECG)的關系,QRS:0相J點： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波~下I個興奮開始： 4相Q-T間期：APD,J,0,1,2,3,,4,,,,,,,Quinidine 對心室肌細胞APD,ERP和 ECG 的影響,奎尼丁（Quinidine）,,【Therapeut

21、ic Uses】廣譜 治療各種快速心律失常【Adverse effects不良反應】1. 消化道癥狀2. 各種心律失常：室性心動過速，室顫；傳導阻滯 搶救措施:異丙/阿托品/電復律3. 金雞納反應：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4. 低血壓：阻斷?-受體，↓心肌收縮力。 心率＜60次/分；SBP ＜ 90mmHg；Q-T ＞ 30% 停藥！,普魯卡因胺（Procainamide）,【藥理作用】：特點（

22、與奎尼丁比較）對心肌作用與奎尼丁相似；無抗?受體及膽堿作用?！九R床應用】：主要用于室性心動過速，作用快；iv【不良反應】：較奎尼丁少且輕,,Ⅰb類（輕度阻滯鈉通道）,,共性：抑鈉促鉀 膜穩(wěn)定/局麻利多卡因 (lidocaine)苯妥英鈉 (phenytoin sodium)美西律 （mexiletine）,利多卡因 (lidocaine)【藥理作用】 主要作用于希-浦系統(tǒng) 機制

23、: ↓Na+ ，↑K+ ; ↓IK(ATP)1. ↓自律性： ①↑K+外流→最大舒張電位↑→遠離閾電位 →自律性↓ ②↓Na+內流→↓4相去極斜率--自律性↓,,2. 傳導性： 治療量:無影響 高濃度:↓傳導3. APD和ERP： ↑K+外流→復極加快-- APD↓； ↓2相少量Na+內流→ 2相平臺期縮短-- ERP↓ ↑K+外流＞輕度↓2相Na+內流--

24、APD↓＞ERP↓ ERP/ APD比值↑（相對延長）?（折返↓）,對激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當通道恢復至靜息狀態(tài)時，阻滯作用迅速解除。心房肌細胞動作電位時程短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時間短，因此利多卡因對房性心律失常的療效差。對除極化組織的鈉通道（處于失活狀態(tài)）阻滯作用強，因此對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強抑制作用。,,作用特點,,,,,,Lidocaine 對心室肌細胞APD 、ERP

25、及ECG的影響,,利多卡因（lidocaine）,【體內過程】首過消除明顯，靜脈給藥【臨床應用】 主要用于室性心律失常，如急性心?；驈娦能罩卸舅率倚孕膭舆^速或室顫?！静涣挤磻?. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：2. 心臟抑制：過量↓心率、房室傳導阻滯、低血壓3. 禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。,,苯妥英鈉 phenytoin sodium,【藥理作用】膜穩(wěn)定作用（↓Na+，↑K+） 1.僅作用于希-浦系統(tǒng)；↓自律性，↓APD、ERP

26、 2.與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的遲后除極。 【臨床應用】 主要用于室性心律失常，特別是強心苷中毒所致室性心律失常（首選）【不良反應】靜注過快可引起低血壓、竇性心動過緩；孕婦禁用（致畸）。,,電生理與利多卡因相似。口服吸收完全。用于室性心律失常（尤心梗后）。不良反應與劑量相關，可出現(xiàn)胃腸道不適，長期口服可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。房室傳導阻滯、竇房結功能不全、心室內傳導阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病

27、者慎用。,,美西律 （mexiletine）,Ⅰc類（重度阻滯鈉通道）,,普羅帕酮 （propafenone，心律平）氟卡尼（flecainide）恩卡尼（encainide),,普羅帕酮 propafenone ，心律平,結構似普萘洛爾，弱β受體阻斷和鈣通道阻滯； 能明顯阻滯鈉通道，對開放狀態(tài)和失活狀態(tài)都有作用，減慢心房、心室和普肯耶纖維的傳導； 抑制鉀通道，延長心肌細胞動作電位時程，但對復極的影響弱于奎尼丁。,【藥理作用】具

28、局麻作用,【體內過程】 首過效應明顯，血漿蛋白結合率>90%【臨床應用】 長期口服用于維持室上性心動過速（包括心房顫動）的竇性心率，也用于室性心律失常。 【不良反應】 消化道反應；嚴重可致傳導阻滯，心衰加重；由于其減慢傳導程度超過延長ERP程度，抑制折返，引發(fā)心律失常。,,氟卡尼（flecainide）,對INa、 Ikr、Ito及Iks明顯抑制。↓Ik(ATP) 明顯阻鈉，↓心房、心室及希-浦系統(tǒng)Vmax而↓傳導；↓自律性

29、；延長APD。 用于頑固性心律失?；蚱渌師o效時。 該藥致心律失常發(fā)生率高，主要和抑制INa及Ikr 有關。,,恩卡尼（encainide):廣譜,Ⅱ 類 β腎上腺素受體阻斷藥,,,共性：阻斷β受體，阻滯鈉通道，縮短復極過程,主要阻斷β受體而對心臟發(fā)生影響，某些藥物在高濃度時還有膜穩(wěn)定作用。

30、 心肌自律性? 交感神經(jīng)興奮 傳導速度? 有效不應期? （阻斷） β受體阻斷藥（普萘洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾）,,,【藥理

31、作用】機制：①競爭性阻斷β受體，↓心率、↓房室傳導 ②抑制Na+內流，具膜穩(wěn)定作用。 ↓竇房結、心房和浦氏f自律性，運動和情緒激動時明顯；↓兒茶酚胺所致DAD而防止觸發(fā)↓房室結、浦氏纖維傳導，↑房室結ERP。,,普萘洛爾 propranolol,【臨床應用】主要用于室上性心律失常 對交感神經(jīng)興奮性過高、甲亢及嗜鉻細胞瘤等引起的竇性心動過速效果良好【不良反應】 竇性心動過緩、房室傳導阻滯，并能誘發(fā)心衰

32、和哮喘。長期應用影響脂質代謝和糖代謝。停藥有反跳。,,【特點】 長效β1受體阻滯藥，心臟選擇性強↓竇房結及房室結自律性↓房室結、浦氏纖維傳導可用于室上性心律失常的治療；可用于糖尿病和哮喘患者,,阿替洛爾atenolol,Ⅲ 類 延長動作電位時程藥,,共性： 又稱鉀通道阻滯藥，延長APD和ERP，對AP幅度和去極化速率影響小。胺碘酮 amiodarone索他洛爾 sotalol決奈達隆droned

33、arone,胺碘酮 amiodarone,【藥理作用】 阻滯Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik（ACh）;非競爭性阻斷?、?受體；抑制Na+、Ca2+通道↓竇房結和浦氏纖維自律性；↓房室結、浦氏纖維傳導速度；顯著↑APD和ERP；擴張血管，冠狀A，↑冠脈血流量，↓心肌耗氧量,,,【臨床應用】廣譜 用于房顫、房撲、室上性心動過速效果好，對預激綜合征引起者效更佳。 對室性心動過速，室早亦有效?！静涣挤磻颗c劑量及用藥時間

34、有關常見竇性心動過緩，房室傳導阻滯，Q-T間期延長，偶見尖端扭轉型心律失常。長期用可見角膜褐色微粒沉著，停藥消退。少數(shù)有甲亢或甲減，監(jiān)測血清T3,T4 。個別有間質性肺炎或肺纖維化，定期測肺功能，肺部X光檢查。,,Ⅳ 類 CCB,維拉帕米 verapamil【藥理作用】 抑制ICa,L；抑制Ikr① ↓自律性② ↓0相Vmax，↓竇房結、房室結傳導③ ↑ERP,,,【臨床應用】 陣發(fā)性室上性心動過速首選藥室上

35、性和房室結折返激動引起的心律失常效佳【不良反應】 口服有便秘、腹脹、頭痛、騷癢，靜脈致血壓降低，竇性停搏；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯、病竇綜合征、心衰及心源性休克者禁用，老人，心腎功能不良者慎用。,,其 他 類 藥,腺苷 adenosine作用于G蛋白藕聯(lián)腺苷受體，激活Ik（ACh），抑制竇房結、房室結傳導，↓自律性，↑房室結ERP機制：與促K+外流，抑制cAMP激活Ca2+內流有關需快速i.v給藥，t1/2約10s。主

36、要用于迅速終止折返性室上性心律失常，注射過快可致短暫心臟停搏。治療劑量下多有胸悶、呼吸困難。,,治療目的：1、恢復并維持竇性心律，緩解癥狀 2、改善生活質量 3、預防因心律失常發(fā)生的死亡 4、延長生存期用藥原則： 1、針對原發(fā)病，去除誘因 2、以最小劑量取得滿意療效 3、先降低危險性，后緩解癥狀 4、注意藥物的不良反應及致心律失常作用,第

37、四節(jié) 抗心律失常藥臨床應用原則,,快速型心律失常的藥物選用,抗心律失常藥物分類,Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，又分Ia、Ib、Ic 三個亞類 Ia 適度阻鈉；奎尼丁（廣譜）、普魯卡因胺 Ib 輕度阻鈉；利多卡因（室性）、苯妥英鈉 Ic 重度阻鈉；普羅帕酮（廣譜）、氟卡尼Ⅱ類：β受體阻斷藥；普萘洛爾（室上性）。

38、Ⅲ類：延長APD的藥物；胺碘酮（廣譜）、索他洛爾Ⅳ類：鈣通道阻滯藥；維拉帕米（室上性）、地爾硫卓其他類：腺苷,,Study Questions,What is arrhythmias? How did it happen? Classification of the drugs used in treatment of arrhythmias. Please describe the ion channel basis f