藥理學(xué)-李慶平-10抗心衰藥物

1、抗慢性充血性心力衰竭藥 Treatment of chronic or congestive heart failure,慢性充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure，CHF）,各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負(fù)荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,病因

2、 ---- 1、心肌受損 心肌炎、心肌病 心肌缺血、冠心病——心肌本身受到損傷，心肌收縮減弱 。,病因 ---- 2、 心肌負(fù)荷過重 （1）容量負(fù)荷：前負(fù)荷，舒張期負(fù)荷—心臟在舒張期心內(nèi)殘余血量 ① 主動脈瓣關(guān)閉不全 ② 二尖瓣關(guān)閉不全— 不能將左心室的血液充分泵入主動脈（因部分進(jìn)入左心房）—左心負(fù)荷加重； ③ 肺動脈瓣關(guān)閉不全 ④ 三尖

3、瓣關(guān)閉不全—右心室血量增加—右心負(fù)荷加重,（2）壓力負(fù)荷：后負(fù)荷、收縮期負(fù)荷 —心室在收縮期所要克服的排血阻抗—高血壓、主A狹窄、肺A狹窄、肺A高壓等。,病因---- 3、心室充盈受限 心臟收縮時將心內(nèi)血液泵出去，在舒張期有足量的血液充盈心室。 由于機(jī)械性原因— 心包填塞、縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄、— 心室充盈受阻——收縮時不能泵出足夠的血液。,病因---4、心臟電激動形成及傳導(dǎo)障礙

4、 心動過緩 —長時間泵血一次 心動過速— 舒張期縮短— 得不到充分的充盈,CHF藥物治療的演變,,心 肌 病 變,心臟前、后負(fù)荷↑,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,,（擴(kuò)血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，AT1拮抗藥),（β受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié),正性肌力藥物 擴(kuò)血管藥　 ?受體阻斷藥 卡維地洛等(第三代,β兼α受體阻斷) 利尿藥

5、 噻嗪類 鈣拮抗藥 氨氯地平(長效,DHP類),強(qiáng)心苷類 地高辛等磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 氨力農(nóng)、米力農(nóng)?受體激動藥 多巴酚丁胺 新多巴胺受體激動藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)硝基擴(kuò)血管藥 硝普鈉等,,,治療CHF藥物的分類,一、強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis

6、)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,【Effect and Mechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用,地高辛（digoxin）,① Positive inotropic action: 心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）等張收縮：↑心肌縮短速

7、度，使收縮期↓，舒張期↑ 。（2）等長收縮：↑心肌收縮最大張力， ↑張力上升速度。（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分?jǐn)?shù)↑。特點：（1）直接↑心肌收縮性； （2）對正常及CHF心臟均有作用； （3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。,1.對心臟的作用,NAK=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換,Na+ 外流↑→ Ca2+內(nèi)流↑ Na+ 內(nèi)流↓→ Ca2

8、+外流↓,,,,強(qiáng)心苷 ↓ ↓Na+, K+ ATPase ↓ Na+, K+ 交換↓Cell內(nèi)Na+短暫↑ C內(nèi)Na+ 超負(fù)荷， 失K+ ↓ ↓ ↓ 影響Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制 Ca2+超負(fù)荷 異位節(jié)律點↓

9、 ↓ 自律性↑ Na+ 外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 后去極 Na+ 內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓ C內(nèi)[ Ca2+] i ↑ 心律失常 ↓ 正性肌力,,,,治療量,中毒量,,強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制,,CICR,

10、CICR: Calcium induced calcium release,心肌的興奮收縮偶聯(lián)機(jī)制,1.對心臟的作用,② Negative chronotropic action：特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量 CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結(jié)狀N節(jié)及SAN對ACh敏感性。大量 直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO,心肌自身供血↑；心肌獲充分休息

11、→心功能改善。,1.對心臟的作用,③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧 （1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑ （2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓ （3）負(fù)性頻率→耗氧量↓ →總耗氧量↓,④對心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP 機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最

12、大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；ERP↓（地高辛中毒時易引起室性心動過速或室顫）,1.對心臟的作用,,與增加迷走神經(jīng)活性、促進(jìn)鉀外流、減慢鈣內(nèi)流有關(guān),地高辛,,地高辛對心肌電生理的作用,⑤地高辛對心電圖的影響,治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP 2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,,2.對神經(jīng)系

13、統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用,對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），易誘導(dǎo)心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin 可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用,3.對血管及腎臟的作用,血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流

14、↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。,一、治療CHF：各型,（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加COCO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能,【臨床應(yīng)用】,強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHF

15、療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好 3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液） 幾乎無效。,心房纖顫：350-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓ 心房撲動：240-430次/分（F波） 強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動變顫動

16、→心室率↓； 陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用),房撲,二、心律失常：,【不良反應(yīng)與注意事項】,胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠 ；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律 (33%) ,室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。,〔中毒救治〕停藥?。?①補(bǔ)鉀： 快

17、速型心律失常。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合； ②苯妥英鈉： 強(qiáng)心苷引起的室性心動過速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；抑制后除極 ③利多卡因： 室性心動過速和室顫； ④阿托品： 房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩； ⑤地高辛抗體Fab片段： 極嚴(yán)重中毒。,1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測） 2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45n

18、g/ml--停藥； 3.注意藥物相互作用： 奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍—合用時減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀— 加重毒性，注意補(bǔ)鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%； 肝藥酶誘導(dǎo)劑：血藥濃度↓。,【中毒預(yù)防措施】,【給藥方法】,經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中

19、毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。,二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑

20、腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu),效應(yīng),AT1受體,ACE,Ang原,AngⅠ,Ang Ⅱ,,腎素,,糜酶,,,,醛固酮,促生長促心肌肥厚,,,ACEI,,醛固酮受體,,,螺內(nèi)酯,—,,AT1受體拮抗藥,—,—,緩激肽,失活肽,NO,PGI2,,,,,ACE,—,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長,ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。1

21、、ACEI? AngII? ? 細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含 量 ? ?蛋白質(zhì)合成??促生長作用?2、ACEI? AngII? ?原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表達(dá)? ?細(xì)胞生長增殖?,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和

22、病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,三、利尿藥(Diuretics),1. Effects on CHF①↓血容量? ↓前負(fù)荷 ②血管擴(kuò)張? ↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）Clinical uses：有容量負(fù)荷征象的CHF; 與ACEI合用輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米 /螺內(nèi)酯,四、血管擴(kuò)張藥,【抗CHF

23、機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓ 、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。 硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。,血管擴(kuò)張藥,特點：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌

24、力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。,五、?-受體阻斷藥,【Effect and Mechanism】①拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性 （HR?、心肌收縮力?、腎素分泌? 、 ? RASS）②上調(diào)?受體，抗心律失常③ carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的?受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol

25、）,Clinical Uses:基礎(chǔ)病因為擴(kuò)張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。,?- Receptor Blocker,六、其他抗CHF藥物: 1.磷酸二酯酶抑制藥,抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→正性肌力和擴(kuò)血管→

26、外周阻力↓→心輸出量↑。 用于心衰短時間的支持療法，尤其對強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。 長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間。 氨立農(nóng)(amrinone) 、米力農(nóng)(milrinone),2.鈣通道阻滯藥（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，

27、該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。繼發(fā)于冠心病、高血壓及舒張功能障礙的CHF,3. 鈣增敏劑,增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，具有增加收縮力、擴(kuò)張血管且不增加能量消耗的作用。但具舒張延緩和提高舒張期張力副作用。多數(shù)還兼具PDEⅢ抑制作用。 常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮 4.β受體激動藥: 多巴酚丁胺、異波帕胺,心力衰竭治療建議概要（2002） 不同心功能分級心力衰竭

28、患者的治療NYHA心功能Ⅰ級：控制危險因素；ACE抑制劑。NYHA心功能Ⅱ級：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛用或不用。NYHA心功能Ⅲ級：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛。NYHA心功能Ⅳ級：ACE抑制劑；利尿劑；地高辛；醛固酮受體拮抗劑；病情穩(wěn)定者，謹(jǐn)慎應(yīng)用β-受體阻滯劑。,心功能一級（心功能代償期）：無癥狀，體力活動不受限制。心功能二級（一度心功能不全）：較重體力活動則有癥狀，體力活動稍受限制。