ra的目標(biāo)治療及分層管理

1、RA的目標(biāo)治療及分層管理,西安楊森醫(yī)學(xué)部,內(nèi)部資料，嚴(yán)禁翻印及對(duì)外傳播，如需公開使用，請(qǐng)遵循公司相關(guān)規(guī)定,1.RA的治療目標(biāo)包含三個(gè)層次，臨床緩解、影像學(xué)進(jìn)展以及功能2.RA治療目標(biāo)確定的證據(jù)基礎(chǔ)，傳統(tǒng)藥物的療效以及不足3.影像學(xué)進(jìn)展的重要性，生物制劑對(duì)于影像學(xué)和功能的療效4.分層管理RA患者的重要性5.如何分層RA患者進(jìn)行不同的藥物治療,幻燈內(nèi)容簡介,如何確立我們治療RA目標(biāo)？,RA的疾病進(jìn)展包括三個(gè)方面,RA的疾病進(jìn)展包括三

2、個(gè)方面：炎癥、影像學(xué)、功能,Emery P, et al..Rheumatology 2008;47:392-398.,明確RA治療的目標(biāo),van der Heijde.Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60 Suppl 3:iii47-50.,RA治療的緩解應(yīng)包括三個(gè)層次,ACR/DAS標(biāo)準(zhǔn)、正常的急性期反應(yīng)、無臨床上的滑膜炎,結(jié)構(gòu)損傷無進(jìn)展,回歸社會(huì)正常生活,,臨床緩解是RA治療的基礎(chǔ)目標(biāo),實(shí)現(xiàn)臨床意義上的緩解僅是R

3、A治療中的最基礎(chǔ)的目標(biāo),2013EULAR指南指出，大量證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了更深層次緩解的價(jià)值控制RA指征和癥狀最大限度改善功能阻止結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展2,1.Felson DT et al. American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthriti

4、s for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70:404-413.2.Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update.

5、Ann Rheum Dis 2013;0:1–18.,SDAI （簡化的疾病活動(dòng)性指數(shù)）,CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA,DAS28 = 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*GA,DAS28評(píng)分,SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP,CDAI （臨床疾病活動(dòng)性指數(shù)）,,臨床常用疾病活動(dòng)度評(píng)估方法,,RA的影像學(xué)不斷

6、進(jìn)展造成功能喪失,RA影像學(xué)進(jìn)展與殘疾水平之間的相關(guān)性隨著RA病程的延長而增加,Scott DL et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Feb;39(2):122-32.,影像學(xué)緩解應(yīng)成為RA治療重要目標(biāo),臨床緩解的患者仍存在影像學(xué)上的滑膜炎，并與不良結(jié)局相關(guān)實(shí)現(xiàn)

7、RA長期疾病控制的關(guān)鍵在于在影像學(xué)水平實(shí)現(xiàn)對(duì)于炎癥迅速且持續(xù)的控制2,RA患者右足滑膜炎 (臨床表現(xiàn)正常)1A&B: 造影劑注前(A)后(B), 軸向T1加權(quán)MRI, 注射造影劑后增強(qiáng)，提示滑膜炎C:第2跖趾關(guān)節(jié)超聲可見滑膜炎樣改變,1.Szkudlarek M et al. Ultrasonography of the metatarsophalangeal joints in rheumatoid arthritis:

8、 comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and clinical examination. Arthritis Rheum. 2004 Jul;50(7):2103-122.Wakefield RJ et al. After treat-to-target: can a targeted ultrasound initiative i

9、mprove RA outcomes? Ann Rheum Dis. 2012 Jun;71(6):799-803.,RA治療應(yīng)盡力實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù),阻止殘疾是RA治療的終極目標(biāo),臨床炎癥表現(xiàn)早期功能,影像學(xué)滑膜炎骨破壞,van der Heijde D.Radiographic progression in rheumatoid arthritis: does it reflect outcome? Does it refle

10、ct treatment?Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60 Suppl 3:iii47-50.,,,小結(jié),傳統(tǒng)DMARDs能實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)嗎？,傳統(tǒng)DMARDs治療RA可達(dá)臨床緩解,臨床緩解率,治療時(shí)間,*定義為DAS<1.6,ERAS研究早期RA患者，n=704；治療方案：傳統(tǒng)DMARD單藥單藥序貫DMARDs聯(lián)合,結(jié)果：傳統(tǒng)DMARDs治療RA, 5年內(nèi)持續(xù)臨床緩解率為11%, 約為第5年緩解率的

11、一半,Jayakumar K et al. Sustained clinical remission in rheumatoid arthritis: prevalence and prognostic factors in an inception cohort of patients treated with conventional DMARDS. Rheumatology (Oxford). 2012 Jan;51(1):169

12、-75.,DMARDs治療很少實(shí)現(xiàn)影像學(xué)緩解,Cohen G et al.. Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):358-63.,法國一項(xiàng)5年的前瞻性隊(duì)列研究，入組191名早期RA患者結(jié)果： 傳統(tǒng)DMARDs治療持續(xù)緩解的患者中仍有16.7%出現(xiàn)影像學(xué)損傷進(jìn)展,Molenaar et al. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid

13、 arthritis in clinical remission. Arthritis Rheum 2004;50:36-42.,2年的前瞻性隊(duì)列研究，納入187名臨床緩解至少6個(gè)月的患者傳統(tǒng)DMARDs治療后長期緩解的患者中有15%出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷,2年隨訪中持續(xù)臨床緩解(n=93)與病情惡化(n=86)的RA患者關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展分?jǐn)?shù),DMARDs治療難以阻止殘疾的發(fā)生,小結(jié),傳統(tǒng)DMARDs,傳統(tǒng)DMARDs ？,傳統(tǒng)DMARDs？,如

14、何實(shí)現(xiàn)影像學(xué)緩解？,生物制劑是重要的RA治療藥物,1線治療未達(dá)標(biāo) + 高不良預(yù)后因素時(shí)，加用生物制劑1線治療未達(dá)標(biāo)+ 低不良預(yù)后因素時(shí)，也可選用生物制劑,Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumati

15、c drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18.,---2013EULAR指南,生物制劑顯著增加臨床緩解率,Smolen JS, et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monother

16、apy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):823-7.,*p<0.001n = 1049,*,*,緩解的患者（%）,RA病程≤3年、未用過MTX的患者隨機(jī)分為MTX+安慰劑和MTX+英夫利西單抗組。緩解標(biāo)準(zhǔn)：SDA

17、I≤3.3，治療至46周。,,5年: 115/508 名患者,46%,生物制劑的無藥物緩解，重新給藥仍可緩解,51%,無藥物緩解(中位時(shí)間23 個(gè)月),3%,失去隨訪,74%,臨床緩解(3-6 個(gè)月后),21%,DAS ≤2.4,2%,DAS ≥2.4,4%,失去隨訪,,,,,重新給藥(DAS ≥1.6),,,無藥物緩解,ACPA+ 是最主要的預(yù)測因子 (OR 5.3, p<0.05),,95% 的患者疾病活動(dòng)度較低,Klar

18、enbeek N et al. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2011;70:315-319.,BeSt研究,生物制劑降低RA活動(dòng)度、抑制滑膜炎與關(guān)節(jié)侵蝕,Quinn

19、MA, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early poor prognosis rheumatoid arthritis reduces MRI synovitis and damage with sustained benefit after infliximab withdrawal; results from a

20、 double blind placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:27-35.,生物制劑抑制RA影像學(xué)進(jìn)展優(yōu)于MTX,**p<0.001,MTX+安慰劑(n=88),英夫利西單抗3mg/kg 每8周一次(n=88),英夫利西單抗3mg/kg 每4周一次(n=86),vdH-s評(píng)分相對(duì)于基線的變化均值,**,**,**,**,Week 30: Maini et a

21、l Lancet 1999;4;354(9194):1932-9Week 54: Lipsky et al N Engl J Med. 2000;30;343(22):1594-602Week 102: Maini et al Arthritis Rheum. 2004;50(4):1051-65,ATTRACT研究,生物制劑抑制早期RA影像學(xué)進(jìn)展,Breedveld FC et al. Infliximab in active e

22、arly rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149-55.,生物制劑對(duì)不同活動(dòng)度RA患者的影像學(xué)進(jìn)展,Smolen JS et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monothera

23、py and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis 2009;68:823–7.,,,,,如何達(dá)到RA治療的終極目標(biāo),Adapted from Leirisalo-Repo et al. ACR 2008. Abstract 1000.,早期RA患者聯(lián)合IFX治療顯

24、著降低2年內(nèi)的工作殘疾,生物制劑可以減少殘疾,芬蘭的隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照試驗(yàn)（ NEO-RACo 研究）未經(jīng)治療的早期活動(dòng)性RA患者(n=100)使用傳統(tǒng)DMARDs三聯(lián)+激素治療，第4-26周分別加用IFX或安慰劑,Aletaha D et al. Rheumatoid arthritis joint progression in sustained remission is determined by disease ac

25、tivity levels preceding the period of radiographic assessment. Arthritis Rheumatism 2009;60:1242-9,達(dá)到緩解的時(shí)間越快，維持緩解時(shí)間越長，結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)展的程度越小,持續(xù)緩解可有效預(yù)防結(jié)構(gòu)破壞,第2年的影像學(xué)進(jìn)展均值,第2年的影像學(xué)進(jìn)展,第1年內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間,3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月,患者累計(jì)百分比,國際多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照試驗(yàn)(PR

26、EMIER 研究)早期活動(dòng)性RA患者(n=799)隨機(jī)接受生物制劑+MTX、MTX單藥或生物制劑單藥治療,生物制劑預(yù)防殘疾的間接證據(jù),過去5年接受抗TNF治療和MTX治療的RA患者每年收入增長情況(p<0.05)抗TNF治療組(n=1848): 2.8% (CI: 1.9% – 3.6%) MTX治療組(n=1866): 0.6% (CI: -0.2% – 1.4%),Bergman MJ, et al. ACR 201

27、3. Abstract 2237.,數(shù)據(jù)源自美國OptumInsight數(shù)據(jù)庫(1998-2011年)確診RA的成年患者分為抗TNF治療組(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，n=1848)與MTX單藥組(n=1866)，分析過去5年收入情況,小結(jié),生物制劑,生物制劑,生物制劑,堅(jiān)持生物制劑長期治療，持續(xù)緩解,目標(biāo)治療新概念：,RA患者的分層治療-中高疾病活動(dòng)度且伴預(yù)后不良因素患者的治療策略,RA患者應(yīng)盡早接受治療,RA的早期診斷和治療1臨床需

28、要密切隨訪（tight control ）= 定期的根據(jù)病情調(diào)整用藥方案2伴有不良因素的患者盡早啟動(dòng)強(qiáng)化治療3,1 Emery P and Seto Y. Clin Exp Rheumatol 2003;21:S191-S194. 2 Grigor et al. Lancet 2004;364:263.3 American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 2002;46:328.

29、,早期臨床緩解= 更少的疾病進(jìn)展 更少的殘疾 更少的并發(fā)癥 提高勞動(dòng)生產(chǎn)力,ACR治療推薦更體現(xiàn)精準(zhǔn)和分層治療,,Arthritis Care & Research,2012, pp 625–639,預(yù)后不良因素包括：功能受限（HAQ評(píng)分或相似評(píng)價(jià)工具），關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如風(fēng)濕結(jié)節(jié)，風(fēng)濕性血管炎，F(xiàn)elty綜合癥），類風(fēng)濕因子或抗CCP陽性，骨侵蝕,早期出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的患者的預(yù)后更差,Dirven et al. [ab

30、stract]. ACR 2011; 418,RRP 定義為在1年中 vSHS ≥ 5 points 通過校正治療策略,基線值ESR,SHS,以及RF和ACPA等相關(guān)因素對(duì)HAQ進(jìn)行分析1年內(nèi)出現(xiàn)RRP是長期影像學(xué)進(jìn)展和功能喪失的獨(dú)立預(yù)測因子,伴或不伴RRP患者年平均每年關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展情況,伴或不伴RRP患者年平均每年功能喪失情況,Vastesaeger et al. Rheumatology (Oxford) - 2009,高CRP

31、、RF水平、SJC數(shù)的患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低風(fēng)險(xiǎn)組,IFX對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組的患者療效更佳,,矩陣模型有利于篩選患者類型,40%,Risk of RRP (%),Vastesaeger et al. Rheumatology (Oxford) - 2009,使用矩陣圖可以篩選出應(yīng)用類克的優(yōu)勢人群： CRP>3mg/dL的人群及CRP水平在0.6-3且RF水平>80的人群，屬于疾病進(jìn)展的高危人群應(yīng)盡早使用類克聯(lián)合治療,,

32、,,,早期RA矩陣模型（BeSt研究）,Visser, ACR 2009, submitted,治療方案AMTX + SSZ + HCQ,治療方案B MTX+IFX,不同聯(lián)合治療方案對(duì)于影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的影響,總 結(jié),篩查預(yù)后不良因素，對(duì)患者進(jìn)行分層管理，對(duì)于高危患者進(jìn)行早期強(qiáng)化治療，可以給患者帶來更大的獲益。指南推薦預(yù)后不良因素、以及研究顯示的潛在預(yù)后不良因素，是對(duì)患者進(jìn)行分層管理的參考指標(biāo)。CRP, SJC, 骨侵蝕以及RF