慢性乙肝治療目標(biāo)、策略及挑戰(zhàn)

1、慢性乙肝治療目標(biāo)、策略及挑戰(zhàn),北大醫(yī)院 斯崇文 教授,慢性乙型肝炎是進(jìn)展性疾病,慢性乙型肝炎的自然史(5年病情的進(jìn)展及病死率),,死亡,肝細(xì)胞性肝癌,失代償性肝硬化,,,肝硬化,慢性肝炎,,非活動(dòng)性肝病,活動(dòng)性肝病,,,,,12-20%,20-23%,6-15%,86%,,,,45%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;I

2、keda K et al. J Hepatol 1998.,持續(xù)高HBV載量是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因,血清HBV DNA水平與肝組織病變的相關(guān)性,基線 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位數(shù)的降低,組織學(xué)活動(dòng)度（HAI）,在未經(jīng)抗病毒治療患者中，HAI與HBV DNA的相關(guān)性 (r=0.78; P=0.0001),在經(jīng)過抗病毒治療的患者中， HAI與HBV DNA改變的相關(guān)性

3、 (r=0.96; P<3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,對26個(gè)前瞻性研究的回顧,,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,,,,–2,,–1,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,1,,2,,3,,4,,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HAI評分的中位改善,

4、HBV水平與肝硬化的相關(guān)性(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪),,,血清HBV DNA水平 隨訪人年數(shù) 隨訪病例數(shù) 肝硬化病例數(shù) 調(diào)整后相對危險(xiǎn)度*(95%CI)血清HBeAg(-)患者 ?103 拷貝/ml 24873.5 2132 104 1.0

5、 104 拷貝/ml 7123.3 631 55 1.9 (1.4-2.7) ? ?105拷貝/ml 4663.4 451 96 4.9 (3.7-6.4

6、) ?血清HBeAg(+)患者?103 拷貝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6 -10.5) 104 拷貝/ml 191.3 18 3

7、 6.2(1.9 -19.5} ? ?105拷貝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6 -11.2) ? * 對性別、年令、抗-HCV、吸煙和飲酒因素進(jìn)行調(diào)整 ? P<0.01, ? P<0.0O1,,,,Chen CJ et al. J Hep

8、atol 2005,42:172 (A476),HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪),test of trend p<0.01,基線HBV DNA水平,,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),病毒載量可作為HCC及慢性肝病的預(yù)測因素,Chen et al, 2004: 關(guān)于既往HBV病毒載量與目前肝病狀況相關(guān)性的前瞻性研究研究為期10年 HBs

9、Ag陽性的中國海門成人居民初始隊(duì)列為 83,794名，創(chuàng)建于1992–1993年 12-15% 為HBsAg陽性研究開始時(shí)HBsAg陽性者的病毒血癥水平與生存率呈負(fù)相關(guān),Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19(Suppl.):A245.,,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10

10、,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時(shí)間 (年),HBV DNA (-),,,,HCC 病死率與基線HBV病毒載量的關(guān)系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G e

11、t al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率與基線HBV病毒載量的關(guān)系,Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002,,,,,,,累計(jì)發(fā)生率(%),01 2 3 4 5 6 7 8 9,HBsAg(+), HBeAg(+),HBsAg(+), HBeAg(-),HBsAg(-), HBeAg

12、(-),,,,,乙型肝炎與發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性,臺(tái)灣11 893例男性乙肝進(jìn)展及肝細(xì)胞癌發(fā)生的研究,12,10,8,4,2,0,6,,年限,RR = 60.2,RR = 9.6,持續(xù)抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵！,,持續(xù)抑制 HBV 復(fù)制,治療目標(biāo),持續(xù)抑制病毒是降低肝臟損害的關(guān)鍵。長期目標(biāo)是預(yù)防肝臟失代償、向肝硬化和/或肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，延長生命1持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制和肝病的復(fù)發(fā)2最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖

13、維化，延緩疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時(shí)間和改善生活質(zhì)量3清除或顯著抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進(jìn)展為肝硬化或肝癌4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國慢性乙肝防治指南2005,4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection i

14、n the US,,美國乙型肝炎治療指南,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,美國乙型肝炎治療指南: 肝硬化患者,Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,代償期患者,失代償患者,中國CHB治療指南,,,慢性乙型肝炎,,代償性肝病,,HBeAg陽性,HBeAg陰性,,,ALT≥2×

15、;ULNHBV DNA≥1×105拷貝/ml,ALT＜2×ULN,ALT≥2×ULNHBV DNA≥1×104拷貝/ml,,,,,治療,觀察，ALT升高或肝組織學(xué)檢查有中重度炎癥者可考慮治療,治療,,,,,,,,失代償期肝病、肝移植、免疫抑制患者,治療,,,,現(xiàn)階段的治療終點(diǎn),HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常，HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙

16、型肝炎沒有明確的治療終點(diǎn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換？持續(xù)的血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常？,短期抗病毒治療（?1年）能否能達(dá)到上述目標(biāo)？,,治療期,,隨訪期,,,,短期治療能否實(shí)現(xiàn)長期病毒抑制？- HBeAg陽性患者,HBV DNA均值 (log10 拷貝/mL),,-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,* 所有數(shù)據(jù)為相對于基線水平所減少的log10,,,PEG-IFN-α2a,+ 安慰劑,,,

17、拉米夫定,,,+ 拉米夫定,PEG-IFN-α2a,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換EOT = 27%; EOF = 32%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換EOT = 24%; EOF = 27%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換EOT = 20%; EOF = 19%,Lau et al AASLD 2004,,短期治療能否實(shí)現(xiàn)長期病毒抑制？干擾素治療HBeAg陽性患者,短期治療能否實(shí)現(xiàn)長期病毒抑制？核苷類似物治療HBeAg陽性患者,,,,HBeAg 血清

18、轉(zhuǎn)換 (消失), %,,,,,,,,,來自不同研究的數(shù)據(jù)，未進(jìn)行直接比較 (不同人群，不同基線水平),Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract

19、LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10?,LdT?,ETV**,,,,,17(32),14(23),21(26),21(22),,短期治療能否實(shí)現(xiàn)長期病毒抑制？- HBeAg陰性患者,研究時(shí)間（周）,,,,Marcellin et al, EASL 2004,,HB

20、V DNA均值 (log10 拷貝/mL),大部分HBeAg陽性患者需要長期抗病毒治療,HBeAg陽性患者,,短期抗病毒治療核苷類似物 1年干擾素 6個(gè)月-1年,,,HBeAg血清轉(zhuǎn)換,未達(dá)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,20-30%,70-80%,,,80%維持應(yīng)答,,20%反跳,80% HBeAg陽性患者需長期治療維持對病毒的抑制,僅約20% HBeAg陽性患者可通過短期治療實(shí)現(xiàn)較長期病毒抑制,HBeAg陰性患者更需要長期抗病毒治療,HBe

21、Ag陰性患者,,短期抗病毒治療核苷類似物 1年干擾素 6個(gè)月-1年,,,HBsAg血清轉(zhuǎn)換,2-3%,,需長期治療維持對病毒的抑制,僅約2-3% HBeAg陰性患者可通過短期治療實(shí)現(xiàn)較長期病毒抑制,88%的慢性乙肝患者需要長期抗病毒治療,40%HBeAg陰性患者,60%HBeAg陽性患者,僅12%可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定病毒抑制,88%患者需要長期抗病毒治療,長期治療究竟是多長?,臨床上對長期治療的定義并不清楚，1年？2年？終身？有關(guān)市場調(diào)研

22、顯示，臨床醫(yī)生認(rèn)為口服抗病毒藥物主要缺點(diǎn)是療程太長（平均療程約為17-18個(gè)月）如果明確指出“對大部分患者需要長期抗病毒治療以維持對病毒復(fù)制的持續(xù)抑制，長期治療的療程應(yīng)在2年或3年以上?！保欠裼凶銐蛭墨I(xiàn)支持？,,長期治療中基因耐藥發(fā)生率逐步升高,,阿德福韋酯1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,2

23、0,40,60,80,100,1年,2年,3年,4年,,,患者, %,29%,,,AASLD的最新數(shù)據(jù),5年,*尚無該研究隨訪5年的數(shù)據(jù),1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,慢性乙型肝炎治療中的交叉耐藥,拉米夫

24、定與恩替卡韋1,2未經(jīng)核苷類似物治療的患者在恩替卡韋治療96周后，無一例耐藥發(fā)生拉米夫定難治性患者在ETV治療48周后，7%的患者出現(xiàn)ETV耐藥拉米夫定與恩曲他濱（Emtricitabine）3體外實(shí)驗(yàn)顯示，四種拉米夫定耐藥變異型對恩曲他賓有著很高的交叉耐藥性拉米夫定與替比夫定4拉米夫定變異M204I可減弱病毒對替比夫定的敏感性,1. Colonno et al. EASL 2005. Abstract 478. 2. G

25、ish et al. AASLD 2005. 3. Qi et al. EASL 2005. Abstract 57. 4. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528-536.,什么樣的藥物更適合長期治療？,長期治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)持續(xù)抑制病毒復(fù)制，改善各項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)良好的安全性和耐受性耐藥發(fā)生低且遲服用方便合理的成本效益比,小結(jié),乙肝病毒的活躍復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的根本原因慢性乙

26、肝的治療目標(biāo)是持續(xù)抑制病毒復(fù)制，延緩肝病進(jìn)展目前對于大多數(shù)慢性乙肝患者，短期抗病毒治療不能實(shí)現(xiàn)對病毒復(fù)制的持續(xù)抑制 ，需要進(jìn)行長期抗病毒治療長期抗病毒治療也面臨諸多挑戰(zhàn)，有待進(jìn)一步探討如何確定HBeAg陰性患者的治療終點(diǎn)長期治療應(yīng)治療多長時(shí)間？哪些抗病毒藥物和治療方法適宜長期治療？長期治療中耐藥的發(fā)生、交叉耐藥應(yīng)如何處理……,The End Thanks,賀維力核心臨床研究數(shù)據(jù)更新,ADV 438 5年結(jié)果,

27、GSK InternationalDr. Jon Dixon,肝活檢 (4年賀維力研究組的肝臟組織學(xué)基線),肝活檢,肝活檢?(4年賀維理研究組的第一年肝臟組織學(xué)結(jié)果),肝活檢?,* 賀維力10 mg/日組的患者在48周時(shí)按2:1的比例重新隨機(jī)分組** 患者轉(zhuǎn)入普通開放標(biāo)簽研究? 可選的肝組織活檢,,,,,0,48周,96周,144周,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝患者: 240 周,肝活檢?,,240周,Hadziyann

28、is et al. AASLD 2005,,,,賀維力治療 達(dá)5年,賀維力治療 達(dá)4年,基線特征,基線特征: 組織學(xué),患者 (%),Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005,賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝4年研究結(jié)果HBV DNA <1000拷貝/mL和ALT正?；?Kaplan Meier方法評估),N= 79 79

29、 70 69,,,賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結(jié)果(患者脫落等于治療失敗),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA < 1000 拷貝/mL,ALT 正常化,治療時(shí)間 (周),48,96,144,192,48,96,144,19

30、2,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝96周Knodell評分的改變,Knodell 評分改變,48周,48周,48周,,,,,,,,,

31、,,,,,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰劑 → 賀維力,賀維力→賀維力,賀維力→ 安慰劑,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005,賀維力：治療4年組和5年組與基線相比的組織學(xué)應(yīng)答,Hadziyannis et al. AAS

32、LD 2005,改善,無改變,,,,進(jìn)展,4年 (n = 22),肝纖維化,肝臟壞死炎癥,5年 (n = 24),患者(%),賀維力治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分; Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.,4年(n = 22),5年(n = 24),治療5年時(shí)超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善,賀維力：治療4年組和5年組的Ishak纖維化評分,Hadziyann

33、is et al. AASLD 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,賀維力治療年數(shù),Ishak纖維化評分下降≥ 1分的患者比例,患者 (%),17/24 (71%),P = .005*,12/22 (55%)?,*對治療5年組的時(shí)間趨勢用Cochran-Armitage精確測試 ?1例患者同時(shí)接受拉米夫定治療.,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝5年的安

34、全性,22 例（18%）患者發(fā)生與賀維力無關(guān)的嚴(yán)重不良事件治療到第5年時(shí)，確認(rèn)1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出現(xiàn)血清肌酐較基線升高 ≥0.5mg/dL,阿德福韋酯和拉米夫定的基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率,,拉米夫定,,阿德福韋酯,,,,,2%,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,變異率 (%),治療年數(shù),24%,42%,53%,70%,,,11%,18%,0%,,,,,,1.

35、 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,,,29%,5,,,70%,治療48周后, 30%的患者病毒

36、載量 > 1000 拷貝/mL,,,,,30%HBV DNA> 3 log10,70% HBV DNA< 3 log10,根據(jù)治療1年時(shí) HBV DNA水平預(yù)測第3年對阿德福韋酯的敏感性,24 (70.6%) 對阿德福韋酯敏感,10 (29.4%) 第144周時(shí)發(fā)生耐藥,4 (5.0%) 第144周時(shí)發(fā)生耐藥,76 (95.0%) 對阿德福韋酯敏感,,,,,30%HBV DNA> 3

37、 log10,70% HBV DNA< 3 log10,在這30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周時(shí)發(fā)生了賀維力耐藥,,,,,阿德福韋酯治療發(fā)生耐藥的預(yù)測因素,Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.,賀維力：HBeAg陰性慢性乙肝治療5年的應(yīng)答,Hadziyannis et al AASLD 2005,,,,結(jié) 論,HBeAg陰性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治療中肝

38、臟纖維化獲得持續(xù)改善賀維力長期治療可獲得:ALT持續(xù)正常化HBV DNA持久抑制耐受性良好賀維力治療5年的累計(jì)耐藥發(fā)生率為29%,賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝,64 例HBeAg陰性, 拉米夫定耐藥的慢乙肝患者加用賀維力3個(gè)月,44例繼續(xù)聯(lián)合治療,20例停用拉米夫定，賀維力治療繼續(xù),Manolakopoulos et al AASLD 2005,,,,賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝,3.17

39、,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos et al AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA下降的中位數(shù) (log copies/ml),拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥,基線拉米夫定耐藥的50位韓國患者47例證實(shí)YMDD變異3例rtA181T變異48周9/47 (19%) 發(fā)生對阿德福韋酯耐藥1 A181V2 A181T3 N236T1 A1

40、81V + N236T2 A181T + N236T,Lee et al AASLD 2005,拉米夫定耐藥患者發(fā)生對阿德福韋酯的耐藥,8例對拉米夫定耐藥的男性患者改用阿德福韋酯治療單藥治療 (4例直接換藥, 3例先聯(lián)合治療1個(gè)月, 1例先聯(lián)合治療7個(gè)月)，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥:N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時(shí)間為13-19個(gè)月，1例患者在第41個(gè)月發(fā)生耐藥 (先聯(lián)

41、合治療了7個(gè)月)HBV DNA 升高≥5 log10 copies/mL2例患者發(fā)生肝功能失代償，1例患者死亡用恩替卡韋 (n=2)，替諾福韋(n=2), 拉米夫定(n=2), 替諾福韋+拉米夫定(n=1), 不治療(n=1)處理阿德福韋酯耐藥3例患者HBV DNA下降≥3 log10 copies/mL,Fung et al J Hepatol 2005,治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益,患者 – 年齡50歲，慢性乙肝相關(guān)的肝

42、硬化或失代償性肝硬化，病毒活躍復(fù)制的假想病人隊(duì)列治療 – 被考慮的4種策略:不干預(yù)拉米夫定單藥治療阿德福韋酯單藥治療拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療恩替卡韋作為二線敏感分析,Kanwal F et al, AASLD 2005,治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益,月治療費(fèi)用:拉米夫定 $158 阿德福韋酯 $528 恩替卡韋 $720阿德福韋酯較不采取治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi)$20,011首先采用拉米夫

43、定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采用阿德福韋酯治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi)$107,165 由于治療費(fèi)用增加22%，恩替卡韋顯示治療回報(bào)的下降,Kanwal F et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,方法 – 使用公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策分析模型直接衛(wèi)生成本包括 (美元) – 藥物獲取, 受訪者, 檢測病毒學(xué)應(yīng)答的診斷或?qū)嶒?yàn)室

44、檢查以及HBV的藥物耐藥性,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,阿德福韋酯治療3年的治療成本比拉米夫定高2.2倍采用阿德福韋酯治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答比拉米夫定高2.5倍因此，每位采用阿德福韋酯治療的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答的治療成本低于拉米夫定,

45、Buti et al, AASLD 2005,ADF 30001 Study第二年臨床研究總結(jié)報(bào)告研究題目：阿德福韋酯片(ADV)治療中國HBeAg陽性慢性乙肝病人— 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II/III期及延長期臨床研究,上海市仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所曾民德 教授,研究設(shè)計(jì),,療效評估指標(biāo),HBVDNA104周與基線相比血清HBVDNA水平下降的對數(shù)值104周時(shí)血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)（<300拷貝/

46、毫升）的病人比例104周時(shí)與基線相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定義為HBVDNA水平下降到≤105拷貝/ml或下降≥2log10，羅氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低檢測限<300拷貝/毫升）ALT104周時(shí)相對于基線的ALT正?；壤鼿BeAg/ HBeAb104周時(shí)HBeAg消失的病人比例104周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（兩因素/三因素）病人比例從基線到104周期間，發(fā)生持久HB

47、eAg血清轉(zhuǎn)換的病人比例,受試者人數(shù),第一年入組病例數(shù) 480 第一年完成研究病例數(shù) 474/480(98.7%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例數(shù) 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周隨訪），2例失訪。,療效結(jié)果-HBV DNA水平,,-0.2log10,-4.5log10,-5.0log10,-5.0log10,-4.

48、7log10,-5.3log10,療效結(jié)果-HBV DNA轉(zhuǎn)陰率,,1%,28%,30%,45%,42%,41%,療效結(jié)果-HBV DNA有效抑制病人比例,94%,91%,89%,療效結(jié)果-ALT正?；壤?,79%,69%,21%,78%,76%,71%,療效結(jié)果-HBeAg消失,療效結(jié)果-血清轉(zhuǎn)換（二因素）,療效結(jié)果-血清轉(zhuǎn)換（三因素）,療效結(jié)果-持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換,在第二年的研究中，共有50例患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其

49、中PAA組，AAA組和AAP組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。,,* 持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為患者在連續(xù)3次的隨訪中均出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(定義為HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)和HBVDNA?105拷貝數(shù)/mL)，每次隨訪至少間隔3個(gè)月，即HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)6個(gè)月以上。發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者將停止服用ADV，但繼續(xù)在研究中進(jìn)行無藥隨訪。,安全性結(jié)果 — 52-

50、104周期間藥物相關(guān)不良事件（實(shí)際治療人群）,*1 均為同一患者, 編號442,安全性結(jié)果 — 52-104周所有嚴(yán)重不良事件列表（實(shí)際治療人群）,*該病例發(fā)現(xiàn)胃癌后退出，隨訪中死亡#該病例繼續(xù)隨訪中,安全性結(jié)果-退出與妊娠,0.4%（2/474）病人由于不良事件退出研究PAA組1例病人因胃癌退出。AAA組1例病人因乙肝加重退出。 在52-104周研究期間共2例病人報(bào)告妊娠420號病人接受人工流產(chǎn)，繼續(xù)留在研究

51、中。258號病人退出研究，剖宮產(chǎn)下健康嬰兒。,安全性結(jié)果-實(shí)驗(yàn)室異常,第二年研究中最常見的具有3/4級毒性的實(shí)驗(yàn)室異常是ALT異常，各組總的發(fā)生率為8.2%（39/474）。3級和4級毒性的ALT異常在各治療組中總計(jì)發(fā)生率分別為6%（27/474）和3%（12/474）。第二年研究中，3/4級毒性的ALT異常在PAA、AAA、AAP組中發(fā)生率分別為4%（5/119）、4%（9/236）和21%（25/119）AAP組具有3

52、/4級毒性的ALT異常較其它兩組高，但其中84%（21/25）發(fā)生在第56周，19例患者在下一次訪視（68周）時(shí)ALT恢復(fù)正常。,安全性結(jié)果—實(shí)驗(yàn)室異常 -第二年研究期間血清肌酐和血磷水平變化情況(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 —按基線有無YMDD變異分析 -與基線相比各治療組52-104周log10 HBV DNA降低情況(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 —按基線有無YMDD變異分析

53、 -各治療組52-104周達(dá)到HBV DNA有效抑制的病人比例(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 —按基線有無YMDD變異分析-各治療組基線ALT升高人群52-104周ALT正?；嚷?實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 —按基線有無YMDD變異分析-各治療組52-104周達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換(2因素)的病人比例(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 —ADV耐藥相關(guān)變異,0-52周治療期間發(fā)生HBV DNA水

54、平較治療最低水平增高≥1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析52-104周共有141例病人在ADV治療期間發(fā)生HBV DNA水平較治療最低水平增高≥1 log10，對他們104周的血清作基因分析共有149例病人做測序分析（37例病人在第一年和第二年均發(fā)生上述情況）分析發(fā)現(xiàn)：52周時(shí)未發(fā)現(xiàn)ADV相關(guān)基因耐藥變異104周時(shí)N236T位點(diǎn)的突變3例（病人153、430和481），A181V位點(diǎn)的突變3例（病人159，

55、58和110）。該6例均發(fā)生在AAA組，ADV突變發(fā)生率為1.3%(6/480)。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組患者與基線相比HBVDNA水平對數(shù)值降低中位數(shù)分別為-5.3、 -5.0和-4.7 log10拷貝/毫升，與52周相比，104周HBV DNA水平繼續(xù)降低第52周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組與基線相比HBVDNA水平對數(shù)值降低的中位數(shù)分別為-5.0和-4.5和-0.2 log1

56、0拷貝/毫升。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組分別仍有94％、91％和89％的患者HBVDNA得到有效抑制。第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為45％、42％和41％，與52周相比，104周HBVDNA轉(zhuǎn)陰率繼續(xù)上升第52周時(shí)，PAA組和AAA組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為30％、28％和1％。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT正常

57、化比例分別為76％、78％和71％，與52周相比，104周ALT正常化比例繼續(xù)上升第52周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT正?；壤謩e為69％、79％和 21％。第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT中位數(shù)水平均為0.6xULN，仍保持在低于1xULN第52周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT中位數(shù)水平分別為0.7xULN、0.6xULN和3.0xULN。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)PAA、

58、AAA和AAP組HBeAg轉(zhuǎn)陰率，分別為30％、19％和28％，較52周繼續(xù)升高第52周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為20％、13％和9％。第104周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（兩因素），分別為23％、15％和20％，較52周繼續(xù)升高第52周時(shí)，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（兩因素）分別為18％、8％和7％。第104周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（三

59、因素），分別為22％、15％和20％，較52周繼續(xù)升高第52周時(shí)，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（三因素）分別為17％、8％和5％。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,在第二年的研究中，PAA組，AAA組 和AAP組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換。另外，AAP組患者在52－104周期間重新接受ADV治療后，能再獲病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)療效，第104周

60、時(shí)以上各療效指標(biāo)均與PAA組和AAA組接近。,討論與結(jié)論-安全性結(jié)果,第二年研究期間各組不良事件的發(fā)生率均低于第一年。各組發(fā)生率? 5%的不良事件不常見。第二年研究期間經(jīng)研究者評價(jià)認(rèn)為與研究藥物相關(guān)的不良事件不常見，發(fā)生率均低于第一年。皮疹為最常見的研究藥物相關(guān)的不良事件。第二年僅有1.7%（8/474）病人報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重不良事件。所有嚴(yán)重不良事件經(jīng)研究者評估均認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。第二年研究期間有一例因胃癌死亡病例，0.6%（3/4

61、74）病人由于不良事件退出研究，2例由于乙肝加重退出；1例由于肝癌退出。,討論與結(jié)論-安全性結(jié)果,第二年研究期間各治療組肌酐及血磷值平均水平同基線相比無變化。1.7%（8/474）病例在第二年研究期間發(fā)生高于基線值>0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超過正常范圍，但5例均未經(jīng)下次隨訪證實(shí)。各組中均沒有發(fā)現(xiàn)確認(rèn)的血清磷值<1.4mg/dL的病例。,討論與結(jié)論-衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果,各組之間在第104周在生活質(zhì)量方

62、面不存在差別。與第52周相比，三組在第104周均顯示出生活質(zhì)量的改善。與第52周相比，AAP組104周生活質(zhì)量的改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,討論與結(jié)論-病毒基因型和表型分析結(jié)果,ADV治療第二年期間，發(fā)現(xiàn)6/480（1.3%）例與ADV耐藥有關(guān)的HBV DNA變異。第二年治療期間，基線有無YMDD突變對療效指標(biāo)無顯著影響。ADV對野生株和YMDD變異株均有效，與國外ADV臨床研究中報(bào)告的結(jié)果相似?；€有無YMDD突變對第

63、二年研究期間的安全性指標(biāo)無影響。,結(jié)論,本研究表明，繼ADV一年治療之后，繼續(xù)ADV10mg 每日1次治療一年在HBeAg陽性的中國慢性乙肝患者中能夠取得療效學(xué)的進(jìn)一步改善，安全性問題沒有增加，耐藥少見。,謝 謝！,賀維力®臨床應(yīng)用建議--國際、中國治療指南摘要,上海長海醫(yī)院萬謨彬 教授,治療目標(biāo),持續(xù)抑制病毒是降低肝臟損害的關(guān)鍵。長期目標(biāo)是預(yù)防肝臟失代償、向肝硬化和/或肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，延長生命1持續(xù)抑

64、制乙肝病毒復(fù)制和肝病的復(fù)發(fā)2最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時(shí)間和改善生活質(zhì)量3清除或顯著抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進(jìn)展為肝硬化或肝癌4,1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Al

65、gorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,治療前的處理,治療前應(yīng)作全面的評估1,2,3(1) 生化學(xué)指標(biāo)：ALT、AST、膽紅素、白蛋白等2(2) 病毒學(xué)標(biāo)志：HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平2,3(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等2(4) 有條件的單位治療前后各行1次肝穿刺檢查2,3(5) 排除

66、其它肝病感染的檢查：抗-HCV，抗-HDV，AFP等3應(yīng)向病人詳細(xì)解釋藥物的適應(yīng)癥、風(fēng)險(xiǎn)/益處、優(yōu)點(diǎn)/缺點(diǎn)、價(jià)格和可能出現(xiàn)的問題1應(yīng)就病毒感染性/傳播途徑和家庭成員預(yù)防措施等問題向病人提出忠告1,1. APASL Guideline 2005 2. 中國慢性乙肝防治指南20053. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,

67、賀維力被SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?賀維力產(chǎn)品說明書,賀維力建議治療對象,HBeAg陽性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4HBV DNA定量?1?105拷貝/ml，ALT水平2~10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2和/或S2以上病變者3 HBV DNA陽性但低于

68、1?105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常3 賀維力可作為該類患者的一線治療1,2,3,4如果患者HBV DNA定量較高，伴ALT水平升高或正常，賀維力治療可作為優(yōu)先選擇之一4HBeAg陰性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4拉米夫定耐藥患者1,2,3,4HBV DNA陽性的代償期肝硬化患者1,2,3,4干擾素治療失敗的慢性乙肝患者2,3其它核苷類似物停藥后反跳的慢性乙肝患者3合并HIV感