偱證證據(jù)與型糖尿病綜合管理

1、偱證證據(jù)與2型糖尿病綜合管理,2014.05.24 汕頭,,,30年回首，糖尿病發(fā)展迅速,,1980年 30萬全人群蘭州標準,0.67%,,1994年 21萬 25－64歲WHO1985,2.28%,2002年 10萬 ≥18歲WHO1999,,城市4.5% 農村1.8 %,糖尿病患病率,2007中國2型糖尿病防治指南,,2007-08年 4.6萬≥18歲WHO1999,接近10%,約2/3的糖尿病患者死于

2、心血管疾病,冠心病、中風、周圍血管病變,Causes of mortality in people with diabetes,中國與歐洲心臟病調查結果,糖尿病與心血管疾病之間的關系日益引起重視,Steven Haffner：象重視心肌梗死患者一樣關注每一例高血糖患者美國心臟學會（American Heart Association）:“糖尿病就是心血管疾病”,基礎診斷為糖尿病或者心血管疾病的患者，應該進一步檢查是否存在心血管疾病

3、或者糖尿病,,,,,,,,未知的CVDECG超聲心動圖運動試驗Holter監(jiān)測,已知的CVD超聲心動圖運動試驗Holter監(jiān)測若陽性-心內科會診,已知的DM篩查微血管病變若血糖控制差，糖尿病科會診,正常隨訪,異常心內科會診缺血治療非侵入性或侵入性,正常隨訪,新檢測到的糖尿病或糖耐量受損糖尿病科會診,,心血管疾病（CVD）和糖尿?。―M）,,主要診斷DM±CVD,,主要診斷CVD±

4、DM,,未知的DMHbA 1c, 、FPG,需要的話 OGTT 血脂心肌梗死或急性冠脈綜合征時給予合理的血糖控制,2013 ESC/EASD發(fā)布糖尿病合并心血管疾病的診療指南,ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD 2013.,“我們治療糖尿病，而

5、不只是治療高血糖……”,--Harold E. Lebovitz,需從“以血糖為中心” 轉為“綜合管理模式”,——只有盡早共同干預患者的血糖、血壓和血脂水平，才能降低心血管疾病的發(fā)病風險,,2013年糖尿病及CVD綜合防治指南,J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.,,糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病診療指南,推薦糖尿病患者收縮壓<140mmHg（I，A）推薦糖尿病患者舒張壓<85mmH

6、g（I，A）,,,2013中國2型糖尿病防治指南,糖尿病患者血壓控制目標為<140/85mmHg,CDS第17屆年會.,高血壓 ~25%-44% BB/ACEI/CCB/ARB LDL-C升高 ~20%-50% 他汀1,2高血糖 21% (NS)

7、 磺脲/胰島素3形成血栓危險性 ~15%-20% 阿司匹林低HDL-C 高TG ~25% 貝特3,,,如何降低糖尿病患者的心血管病危險？,治療藥物,危險因素,相對危險降低,單獨控制任何一種危險因素都無法使危險性降低>50％,1. Pyöräl

8、28; K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620. 2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519.3. Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.,,,,,,,,調節(jié)生活方

9、式,血糖控制,抗血小板治療,血壓控制,血脂控制,,,,,ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD 2013.,2013 ESC/EASD指南糖尿病多因素綜合管理,降糖目的與目標？減少微血管病變？減少大血管病變？,FPG, 2hPG,A1C 與視網(wǎng)膜病變相

10、關: Third National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES III,ADA Expert Committee. Diabetes Care 2003;26(S1):S5-S20.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,15,0,5,10,Retinopathy (%),42-34-3.3-,87-75-4.9-,90-86-

11、5.1-,93-94-5.2-,96-102-5.4-,98-112-5.5-,101-120-5.6-,104-133-5.7-,109-154-5.9-,120-195-6.2-,FPG (mg/dL)2hPG (mg/dL)A1C (%),FPG2hPGA1C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c預測非糖尿病患者冠心病、缺血性卒中與全因死亡的發(fā)生,新

12、英格蘭醫(yī)學雜志 2010 Mar.,強化降低血糖的益處,,2013年EASD對UKPDS研究30年結果總結強化降糖治療試驗后10年隨訪持續(xù)獲益,,,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,盡管強化降糖較之常規(guī)降糖對血糖改善獲益的差異在試驗后10年隨訪中已消失，但是強化降糖對微血管病變風險、心肌梗死風險和全因死亡風險的降低獲益仍然存在；二甲雙胍方案對超重患者

13、的長期獲益顯著。,早先強化降壓較之常規(guī)降壓對血壓改善的差異在試驗后10年隨訪中已消失，同時先前血壓改善可降低T2DM合并高血壓患者并發(fā)癥風險的獲益亦同樣消失；若要維持該療效獲益則須持續(xù)良好控制血壓。,降糖分支,降壓分支,2013年ADA對DCCT/EDIC 30年結果總結強化降糖對1型糖尿病患者帶來持久獲益,Zinman B. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):8.,控制高血糖是長期改善T1DM并發(fā)癥的主要手

14、段盡可能安全控制血糖至正常水平的強化降糖方案可降低糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變發(fā)生風險和發(fā)展進程強化降糖可降低T1DM患者心血管事件發(fā)生風險當強化降糖與常規(guī)降糖對血糖控制療效差異消失后依舊發(fā)揮的療效獲益稱為“代謝記憶”應對T1DM患者盡早實施強化降糖治療已確保最大療效獲益體重增加風險與嚴重低血糖增加風險當前強化降糖方案是當前強化降糖方案的主要不良事件,2013年Cochrane 薈萃分析,1型糖尿病,入選12項臨床研究，2

15、230例患者強化降糖可顯著降低微血管并發(fā)癥風險獲益的代價：低血糖、患者教育微血管病變獲益證據(jù)主要來自相對低齡糖尿病早期階段合并糖尿病并發(fā)癥的患者，微血管病變獲益減少缺少相對高齡1型糖尿病患者、合并2型糖尿病患者人群的證據(jù),2型糖尿病,截止2012年12月的隨機對照研究入選28項研究，34,912例患者，18,717例接受強化干預，16,195例接受常規(guī)干預強化降糖降低微血管并發(fā)癥風險不能顯著降低全因和心血管死亡率獲

16、益的主要代價：低血糖、嚴重并發(fā)癥,Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 14;2:CD009122,Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 11;11:CD008143.,,血糖控制目標HbA1c < 7.0% (平均血糖?150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l])空腹血糖<130 mg/dl (7.2 mmol/l)餐后血糖 &

17、lt;180 mg/dl (10.0 mmol/l),Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012,血糖控制的目標,ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM,,個體化治療是關鍵年輕健康者應有嚴格的血糖控制（6.0 - 6.5%)長者、合并癥患者、易患低血糖者 (7.5 - 8.0%+) 避免低血糖,中國專

18、家共識：個體化的HbA1c治療目標,《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》,中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中華內分泌代謝雜志,2011,27,05:372-374.,長期循證研究結果顯示：生活方式干預未能降低心血管事件風險,,大慶研究20年隨訪結果：生活方式干預未能降低心血管事件風險,芬蘭DPS研究10年隨訪：長期生活方式干預未能降低IGT人群的全因死亡率和心血管發(fā)生率,1.Li G, et al. Lancet. 2008 M

19、ay 24;371(9626):1783-92.Uusitupa M, et al. PLoS ONE 2009;4:e56563.http://www.nih.gov/news/health/oct2012/niddk-19.htm,Look AHEAD研究,強化生活方式干預可顯著降低血糖，緩解糖尿病,Look AHEAD研究因無法降低心血管事件風險被提前終止,,,Look AHEAD被提前終止,http://www.nih.g

20、ov/news/health/oct2012/niddk-19.htm,2012.9.14 Look AHEAD研究因無法降低心血管風險而被提前終止,干預組減重效果更佳,對照組,干預組,兩組自基線變化的差異：-4，95% CI（-5，-3）,估測的均值（kg）,年,干預組減重效果更佳，尤其在研究第1年（8.6%對0.7%） 終點時，干預組體重減輕6%，對照組減輕3.5%,The Look AHEAD Rearch Group. N

21、Engl J Med 2013;369:145-54.,干預組血糖控制更好,對照組,干預組,兩組自基線變化的差異：-0.22，95% CI（-0.28，-0.16）,HbA1c估測的均值（%）,年,干預組HbA1c降幅更大，尤其在研究第1年,The Look AHEAD Rearch Group. N Engl J Med 2013;369:145-54.,基于減重的強化生活方式干預未降低T2DM超重或肥胖患者的心血管事件發(fā)生風險,25

22、,Look AHEAD Research Group. N Engl J Med. 2013;369:145-154.,中位隨訪9.6年,達到終點事件的的患者比例 (%),* 終點事件：心血管所致死亡、非致死性心衰非致死性卒中或因心絞痛住院,患者數(shù)對照組 2575 2425 2296 2156 2019

23、 688 干預組 2570 2447 2326 2192 2049 505,時間（年）,干預組,對照組,風險比 0.95 (95% CI, 0.80-1.09)P =0.51,BMI與非吸煙健康人群的全因死亡風險比的關系,Berrington de Gonzalez A et a

24、l. N Engl J Med 2010;363:2211-2219.,19項前瞻性研究146萬非西班牙裔高加索白人19-84歲，中位數(shù)年齡58歲，中位數(shù)隨訪時間10年根據(jù)不同研究進行分層，并對飲酒、教育程度、整體體力活動情況進行校正。,BMI與2型糖尿病患者的全因死亡率呈密切相關,Deirdre K, et al. N Engl J Med 2014; 370:233-244,確診時BMI與非吸煙患者的全因死亡率呈線性相關,確診

25、時BMI與總體患者、曾吸煙患者的全因死亡率呈J形相關,BMI 分級,風險比,總體受試者,BMI 分級,風險比,風險比,曾吸煙者,BMI 分級,T2DM確診時BMI水平與患者死亡風險呈J形相關，正常體重范圍（BMI：22.5~24,9）的T2DM死亡風險最低在非吸煙患者中，T2DM確診時BMI水平與患者死亡風險呈線性相關在吸煙患者中，T2DM確診時的BMI水平則與患者死亡風險呈非線性（J形）相關,維持正常體重仍應該是糖尿病管理的基礎,

26、非吸煙者,AACE2014年體重管理,按心血管危險因素進行分級根據(jù)分級進行不同的治療肥胖0級肥胖1級肥胖2級,回顧2013臨床研究進展,關鍵詞1：些許失望,強化生活方式干預無法減少心血管終點事件Look AHEAD結果顯示強化生活方式干預與糖尿病支持教育組相比，并未對終點事件產生更有利影響?！跋蚯翱础保诖渌芯拷Y果解答強化生活方式干預能否真正產生心血管獲益。DPP-4抑制劑能“安心降糖”，但無法 “降糖安心”SAV

27、OR和EXAMINE證實沙格列汀和阿格列汀不會增加心血管風險，但無法產生心血管保護作用。沙格列汀增加心衰風險有待重視。目前許多新型治療藥物正在進行的心血管結局試驗，結果值得期待。,關鍵詞2：誤解消除,推翻“胰島素劑量是心血管死亡的獨立危險因素”的假說ACCORD研究最新分析顯示，胰島素劑量增大與心血管死亡風險升高無關。強化治療組心血管死亡緣何升高仍是謎團。甘精胰島素與癌癥“劃清界限”O(jiān)RIGIN研究最新分析顯示，長期使用甘精

28、胰島素不增加癌癥風險?；请?雙胍對增加糖尿病相關死亡和全因死亡只是“過客”UKPDS磺脲類+二甲雙胍亞組的試驗后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療較磺脲類單藥不會升高糖尿病相關死亡和全因死亡風險，與1998年的結果大相徑庭。事后分析可靠性較差，真理有待時間檢驗，誤解有待時間消除。,關鍵詞3：希望在前,糖尿病患者早期啟動強化治療的獲益可延續(xù)多年DCCT/EDIC最新分析顯示，強化治療的獲益可延續(xù)18年?！按x記憶”強大，T1DM患者應盡早啟

29、動強化治療。,,胰島素起始治療方法的選擇,中國2型糖尿病防治指南 2010版中國2型糖尿病的治療路徑,中國2型糖尿病防治指南(2010年版). 中國糖尿病雜志.2012;20(1): S1-S36.,,,,口服藥物失效后胰島素起始和強化治療的臨床證據(jù),4T研究3756研究Paradigm 研究預混胰島素類似物1-2-3研究,1-2-3研究結果：累計達標患者比例,ITT人數(shù)(n=100),患者比例（%）,Completer人數(shù)(

30、n=74),累計達標患者比例ITT人數(shù)按所有參與研究的人數(shù)計算；Completer人數(shù)按所有完成任意至少一個治療階段的人數(shù)計算。,門冬胰島素30和甘精胰島素HbA1C下降幅度相當,Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. [Epub ahead of print],N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4T研究：三年后的結果,轉換胰島素治療方案,*

31、Intensify to a complex insulin regimen in year one if unacceptable hyperglycaemia,從一年后開始, 如果HbA1c >6.5%, 則停止磺脲類藥物并加用一種胰島素,三年中HbA1c 變化,Median±95% confidence interval,三年后：低血糖發(fā)生率,Median±95% confidence interval

32、,全體患者,HbA1c ≤6.5%的患者,次/人/年,次/人/年,啟動并強化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm 研究),Diabet.Med.29,e263-e272,PARADIGM研究：LM25組 vs G+L組 HbA1c改善相似,HbA1c下降,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究終點：兩組患者HbA1c達標率無差異,HbA1c達標率,

33、Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究：兩種方案低血糖發(fā)生率相似,Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272,糖尿病合并高血壓的血壓控制目標比一般人群更嚴格 <130/80mmHg?,糖尿病合并高血壓的控制目標？,<140/90mmHg（JNC8美國）<140/85mmHg（EASD歐洲）<140/80mmHg（ADA美

34、國）<130/80mmHg（AACE美國）,糖尿病與高血壓具有共同的靶器官,糖尿病,高血壓,糖尿病顯著增加高血壓患者的各種心血管事件,糖尿病合并高血壓控制目標的變遷,,AACE2013,ADA2014ESC2012,ESCEASD2013,JNC82013,2012年ESC：BP<140/80mmHg,,,<140/85mmHg,2013 ESC/EASD指南糖尿病多危險因素管理的治療目標,Eur

35、Heart J. 2013;34(39):3035-87.,ADA：2010－2013年指南推薦更新,,AACE2013心血管危險因素的控制<130/80mmHg,2013AHA/ACC/CDC高血壓治療流程:血壓控制目標和特殊人群的藥物選擇,<140/90mmHg,2013 IDF關于老年2型糖尿病的血壓控制目標,,,,,,,IDF MANAGING OLDER PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES G

36、LOBAL GUIDELINE(2013),無功能限制狀況的患者，血壓控制目標應＜140/90mmHg依賴照護功能狀況的患者：-虛弱的患者，血壓控制目標應高達150/90mmHg-認知損傷的癡呆患者，血壓控制目標應為140/90mmHg臨終關懷的患者除非血壓危及生命，沒必要嚴格控制血壓，停止降血壓治療可能是適當?shù)摹?降低糖尿病患者血壓的目的？,減少心血管死亡？減少心血管事件？減少卒中？減少微血管病變？,薈萃分析納入13

37、 項隨機臨床研究37 736 例患者,強化降壓可降低10% 全因死亡相對風險下降即使血壓下降到120mmHg,卒中風險仍然顯著降低心肌梗死風險隨血壓降低而降低趨勢不明顯嚴重不良反應隨血壓水平降低而顯著增加腎病風險隨血壓水平降低而降低，但下降幅度不及卒中,Bangalore S,et al.Circulation. 2011 ;123(24):2799-810,糖尿病患者SBP<130mmHg未帶來顯著獲益的同時，增加嚴

38、重不良事件,對納入的13項隨機對照研究，共37736例患者進行分析，評估強化降壓治療（≤135mmHg、≤130mmHg）與標準降壓治療（≤140mmHg）相比對2型糖尿病患者或空腹血糖受損患者的獲益。,Bangalore S, et al. Circulation. 2011 Jun 21;123(24):2799-810,是否存在最合適的血壓控制目標？,,Event,120mmHg,135mmHg,?,SBP,140 mmHg,

39、,,,,,調脂控制有目標嗎？LDL-C<2.6mmol/L? 或<1.8mmol/L?強化他??？與 中等程度他??？,,,,血脂異?；颊呓档托难茱L險的治療措施,證據(jù)充分,LDL-C,HDL-C,,Triglycerides,,Lp(a)Oxidized LDLSmall dense LDL,HomocysteineCRPCoagulability,,,,有一定證據(jù)，尚不夠充分,無充分證據(jù),,,,,2012-

40、2014 ADA指南強調：絕大部分糖尿病患者應給予他汀治療,DM+CVD，無論基線LDL-C水平,DM無CVD，>40歲 +CVD危險因素無論基線LDL-C水平,DM無CVD，<40歲LDL-C ≥100 mg/dl或合并多個危險因素,,70mg/dl(1.8mmol/L),他汀治療人群,LDL-C目標值,100mg/dl(2.6mmol/L),,,DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S

41、61,（高血壓、低HDL-C、吸煙、CHD家族史）,2013ACC/AHA 降脂新指南：摒棄LDL-C目標值,專家組未能發(fā)現(xiàn)RCT證據(jù)支持繼續(xù)使用特定LDL–C和非HDL–C治療目標鑒于缺乏調整藥物療法達到特定目標的數(shù)據(jù)，沒有制定支持或反對ASCVD一級或二級預防中特定LDL–C或非-HDL–C目標的建議。,2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to

42、 Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults,新指南：四組他汀收益患者的治療推薦,,2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults,冠心病,微血管病變,大血管病變,糖尿病多因素干預與最大獲益：