戊型病毒性肝炎研究進(jìn)展

1、1,戊型病毒性肝炎研究進(jìn)展 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科 許 夕 海,2,概 括,戊型肝炎病毒（hepatitis E virus， HEV）是一種近年來發(fā)現(xiàn)的新型肝炎病毒，最早可以考證的流行發(fā)生在1955年的印度1983年前蘇聯(lián)學(xué)者Balayan等首次用免疫電鏡技術(shù)從一名志愿受試者糞便中觀察到直徑為27nm～30nm的病

2、毒樣顆粒1989年東京國(guó)際會(huì)議正式命名此腸道傳播的非甲-非乙型肝炎病毒為戊型肝炎病毒1990年Reyes等首先獲得HEV的全基因克隆并進(jìn)行了序列分析2006年7月1日至5日在法國(guó)巴黎召開第12屆國(guó)際病毒性肝炎和肝病研討會(huì)上，將HEV的分類地位最終確定為戊型肝炎病毒科(Hepeviridae Family)戊型肝炎病毒屬.,3,全球流行狀況,DISMOD 模型：測(cè)算2005年HEV （genotype 1

3、 and 2）全球感染狀況。2005年全球新發(fā)感染者約為2千萬。 2005年有癥狀的患者為3百萬。 死亡70,000，病死率1.9%。孕婦死亡3,000，死亡率19.8%。,Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:9

4、97,4,亞洲和非洲疫情嚴(yán)重,Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997,,,,,,,,,中國(guó)流行狀況,南部地區(qū)( 四川、廣西、浙江、江蘇等) 抗-HEV 陽性率最高, 達(dá)40%,中部地區(qū)( 湖南、湖北、江西、安徽和河南)陽性率約30%,上海市調(diào)查9萬人群，結(jié)果戊

5、型肝炎的流行率9.7%,東北三省及華北地區(qū)( 北京、天津、內(nèi)蒙古、河北、山西和山東) 陽性率約20%,1986- 1988 年新疆發(fā)生HE 大規(guī)模的流行, 發(fā)病約12 萬人, 患病率為0. 53%, 死亡707 例,6,山東省戊肝流行情況,張麗等.山東省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,9(7 ):598-601,7,蔣征剛等.浙江省2004—2010 年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)

6、.2011,23 (9 ):29-30,.浙江省戊肝流行情況,8,沈陽市戊肝流行情況,戴孟陽等.沈陽市1997～2006 年戊型肝炎流行特征分析.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(18 ):3484-3490,9,全國(guó)報(bào)告病例逐年增高,年,年,,8.89%,10,急性肝炎構(gòu)成比,8.85%,31.62%,2003年,2009年,11,HEV基因分型,傳統(tǒng)分類法： 墨西哥基因型 亞非基因型：

7、 非洲基因亞型（摩洛哥株） 東南亞基因亞型（緬甸株） 北部及中部亞洲基因亞型（巴基斯坦株）七個(gè)主要基因型 5個(gè)基因型：Ⅰ-Ⅳ感染人類，Ⅴ型為禽類,12,Pelosi E et al. Hepatitis E: a complex and global disease. Emerging Health Threats Journal 2008,13,戊型肝炎：人畜

8、共患病,HEV genotype1、2 病毒株目前僅有人類感染的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長(zhǎng)類動(dòng)物, 尚無感染動(dòng)物的報(bào)道，提示HEV genotype1、2不能突破種屬障礙感染其他動(dòng)物。HEV genotype3、4則可突破種屬障礙，同一地區(qū)人與動(dòng)物（特別是家豬）的HEV 同源性高度相似，甚至同一亞型內(nèi)，兩者之間同源性可達(dá)95% ～ 100%。提示基因3 型及基因4 型HEV 感染導(dǎo)致的戊型肝炎是人畜共患病。,

9、1.Arankalle VA,et,al.Type －IV Indian swine HEV infects rhesus monkeys．J Viral Hepat，2006，13( 11) :742－745．2. Dalton HR,et al．Hepatitis E: an emerging infection in developed countries．Lancet Infect Dis，2008，8( 11) : 698

10、－709．,14,消化道傳播,經(jīng)水傳播:是戊型肝炎爆發(fā)流行的主要傳播途徑 巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Minuk 等, 2007) 食源性傳播 :因食用患病動(dòng)物肉食品而導(dǎo)致感染 2001- 2002 年北海道HEV 感染患者的追蹤調(diào)查結(jié)果顯示, 90% 的人發(fā)病前食用過燒烤或生豬肝；2003年北海道市售豬肝HEVRNA檢出率達(dá)1.9% , 且與北海道人HEV的同源性達(dá)98.5%-100% ( Yaz

11、aki等, 2003) 2003-2005年間也有報(bào)道食用生的和未烤熟的動(dòng)物性食品而感染HE 的病例( Isa, 2008),15,血液傳播,多次接受輸血的人群HEV RNA檢出率高于對(duì)照組， 血液透析患者HEV 感染是獻(xiàn)血志愿者的1.5- 2.5倍等( Isa, 2008)。 這些調(diào)查結(jié)果表明, HEV有血源性傳播的可能 關(guān)于血源性傳播的直接證據(jù)報(bào)道相對(duì)較少, 而且研究主要集中在日本和印度等少數(shù)國(guó)家因此, HE 的血

12、源性傳播還需要大量的直接證據(jù)支持,Isa KM. Hepatitis E virus: Molecular virology, clinical features , diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention.Journal of Medical Virology, 2008,80:646~ 658,16,母嬰傳播,一項(xiàng)研究當(dāng)中，8個(gè)在妊娠末期感染HEV的孕婦產(chǎn)下8個(gè)嬰兒

13、，而其中6個(gè)嬰兒的血清中檢測(cè)到了HEV 感染的證據(jù)（包括HEV RNA5個(gè)?？笻EV－IgM 抗體1個(gè)） （ 8個(gè)嬰兒：黃疸1個(gè)，無黃疸肝炎4個(gè)，低溫和低血糖2個(gè)，肝壞死1個(gè)） 87孕婦調(diào)查顯示,其中有30%EVRNA呈陽性,除死亡孕婦外,其余孕婦所產(chǎn)新生兒100% HEV RNA陽性, 并且發(fā)展呈急性進(jìn)行性感染(Kumar 等,2005)。,Khuroo MS,et al.Vertical transmission of he

14、patitis E virus．Lancet1995 : 1025－1026．,17,家豬：重要的傳染源,美國(guó)在37個(gè)農(nóng)場(chǎng)中用RT-PCR法檢測(cè)2～4月齡的豬血清和糞便 a、96只豬中34只HEV陽性。 b、同時(shí)檢測(cè)37名養(yǎng)豬人，有20人檢出HEV抗體陽性 c、 對(duì)27只HEV陽性豬進(jìn)行基因測(cè)序88%～100%相互同源 d、 與已知的世界范圍內(nèi)人類H

15、EV 79%同源最近（Meng等2013等）檢測(cè)了來自中國(guó)、泰國(guó)、朝鮮和加拿大養(yǎng)豬場(chǎng)的豬和部分飼養(yǎng)管理員的血清HEV標(biāo)志物 a、 中國(guó)4月齡以上的豬群中陽性率平均為40%，而飼養(yǎng)員中陽性率達(dá) 100% b、 泰國(guó)3月齡以上的豬群中陽性率為9%～20%，飼養(yǎng)員中陽性率為71% c、 在朝鮮各豬群中，1月齡以下的陽性率約5%，而6月齡及成年母豬中陽性 率則高達(dá)60%

16、 d、 加拿大各養(yǎng)豬場(chǎng)的豬群中，陽性率為0%～100%不等,18,動(dòng)物模型,利用NANB H 患者的糞便懸液感染2只食蟹猴均發(fā)生肝炎, 首次建立了戊肝的動(dòng)物模型。,Balayan M.S. et al. Evidence for a Virus in Non-A, Non-B Hepatitis Transmitted via the Fecal-Oral Route. Intervirology. 1983

17、;20(1):23-31.,19,3 種不同劑量HEV 感染獼猴,感染 方式：靜脈注射感染后的獼猴均出現(xiàn)糞便排毒、病毒血癥和血清轉(zhuǎn)換而肝功能異常只出現(xiàn)在大劑量HEV 感染組的獼猴提示獼猴的臨床表現(xiàn)為劑量依賴型,Aggarw al R, et al.Ex perimental studies on subclinical hepatitis E virus infection in cynomolgus macaqu

18、es. J Inf ect Dis, 2001, 184 ( 11) : 1380- 1385,非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型：獼猴,20,非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型：獼猴,豬4型HEV 分別通過靜脈注射感染獼猴,感染劑量為每只獼猴2ml病毒定量液ALT升高的時(shí)間為感染HEV 后2-5周, 血清抗-HEV IgM出現(xiàn)時(shí)間為3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出現(xiàn), 并一直持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束獼猴糞便中檢出HEV RNA的時(shí)間為感染HEV后1-3周,

19、持續(xù)4- 6周血清中檢出HEV RNA的時(shí)間為感染HEV后1-3 周, 持續(xù)時(shí)間為3-5周肝活體組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn), 肝細(xì)胞有輕到中度水腫,肝門周圍存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),Ji YL, et al. Swine hepaitis E virus in rural southern China: Genetic characterization and experimental infection in rhesus monkeys .J

20、 Gastroenterol, 2008, 43 ( 7) : 565- 570􀀁,21,非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型,黑猩猩、獼猴、短尾猴、恒河猴、梟猴、小絹猴、 非洲綠猴優(yōu)點(diǎn)：易 感 臨床表現(xiàn)及病程轉(zhuǎn)歸與戊型肝炎病人較相似 是較為理想的動(dòng)物模型缺點(diǎn)：與人的HEV感染還有所不同 價(jià)格昂貴, 在一定程度上限制了其在

21、 實(shí)驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用􀀁,22,其它動(dòng)物模型,1990 年, Balayan 等首次用1 株亞洲人HEV成功感染豬, 這也是豬感染HEV 的最初證據(jù)趙素元等對(duì)子午沙鼠感染HEV 的傳代研究表明, 子午沙鼠能連傳3 代優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜、容易操作、飼養(yǎng)方便等, 可大量用于實(shí)驗(yàn), 以降低偶然因素帶來的影響,增加實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和可靠性缺點(diǎn)： 如鼠感染HEV 后無明顯的臨床表現(xiàn),ALT 基

22、本維持正常, 與感染HEV 的病人相比,有較大差異,23,動(dòng)物模型,以非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和豬為主, 而其他種類動(dòng)物模型的研究相對(duì)較少實(shí)驗(yàn)感染方式大多是經(jīng)靜脈注射, 經(jīng)口途徑感染HEV 的動(dòng)物模型較少與孕婦相比, 孕期動(dòng)物感染HEV 后, 不具有更嚴(yán)重的臨床癥狀和較高的病死率動(dòng)物與人之間的這種差異, 以及感染HEV 后的發(fā)病機(jī)制, 是否與機(jī)體的免疫反應(yīng)有關(guān),24,25,CHE病例報(bào)道,2008 年，法國(guó)首次報(bào)道了CHE的發(fā)生:

23、14名實(shí)體器官移植的患者合并AHE8名出現(xiàn)CHE:持續(xù)性ALT升高、HEV RNA陽性、肝臟纖維組織增生、假小葉生成等經(jīng)診斷證實(shí)是基因3 型HEV 感染。,Kamar N et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358(8): 811–817.,,,,,,,,,,,26,病例1

24、：戊肝肝硬化？,55歲女性，腎胰聯(lián)合移植他克莫司 、咪唑硫嘌呤和類固醇移植6月后出現(xiàn)肝功能異常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后發(fā)展至肝硬化最終死于大腸桿菌敗血癥經(jīng)證實(shí)是基因3 型HEV 感染,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J T

25、ransplant 2008; 8(8): 1744–1748.,27,病例2：戊肝肝硬化？,39歲，男性，腎移植他克莫司 、嗎替麥考酚酯和類固醇移植32月后出現(xiàn)肝功能異常經(jīng)證實(shí)是基因3型HEV 感染,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Tra

26、nsplant 2008; 8(8): 1744–1748.,28,病例2：戊肝肝硬化？,A:肝功能異常12月后，肝臟病理A1F1,B:肝功能異常38月后，肝臟病理A2F4,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8):

27、1744–1748.,29,肝移植后，感染HEV2月后出現(xiàn)慢性肝炎表現(xiàn)然后很快發(fā)展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出現(xiàn)HEV感染從一次肝移植，HEV RNA 持續(xù)陽性,Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547–553.,,,,病例3

28、：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEV RNA (+),,,30,病例3：肝臟移植后，持續(xù)10年的HEV RNA (+),2006-2-22,Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547–553.,,31,,,病例4：再次肝臟移植后，持續(xù)存在5年HEV R

29、NA 轉(zhuǎn)陰,32,慢性戊型肝炎：可能的確存在,血液疾病者、HIV 感染者、抗腫瘤化療者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報(bào)道豬和雞的動(dòng)物模型中，也發(fā)現(xiàn)少部分動(dòng)物出現(xiàn)了持續(xù)性HEV RNA(+)慢性戊型肝炎的報(bào)道均提示為基因3型感染所致，無其它基因型報(bào)道提示免疫抑制者HEV感染后，部分會(huì)發(fā)展為CHE，而且進(jìn)展快，并且一定比例患者Anti-HEV陰性,33,,HEV 感染：不增加孕婦ALF病死率,Bhatia V, et al. A 2

30、0-year single-center experience with acute liver failure duringpregnancy: is the prognosis really worse? Hepatology 2008;48(5): 1577–1585.,,,,,,,,34,HEV感染沒有增加孕婦病死率,埃及：人口中70% Anti-HEV（+）研究：2428名妊娠期婦女： a、 84.3%

31、Anti-HEV b、Anti-HEV（+）組孕婦病死率和 Anti-HEV（-）比較，沒有差異,Stoszek SK, et al. High prevalence of hepatitis E antibodies in pregnant Egyptian women. TransR Soc Trop Med Hyg 2006; 100(2): 95–101.,35,利巴韋林

32、治療器官移植者發(fā)生的慢性戊型肝炎,Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,36,利巴韋林治療器官移植者發(fā)生的慢性戊型肝炎,Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Inf

33、ection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,37,SVR:78%(46/59)-85%(50/59),Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,利巴韋林治療

34、開始治療時(shí)間：中位數(shù)為9M(1- 82M)劑量：中位數(shù)為600mg/d(29- 1200mg),8.1mg/kg(0.6- 16.3mg/kg)療程：中位數(shù)3M(1-18M),66%者 接受治療3MSVR: 利巴韋林治療停止后，病 毒在可檢測(cè)范圍以下至少 6M,38