樸明淑三氧作用原理與臨床應(yīng)用_第1頁(yè)
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1、醫(yī)用三氧技術(shù)與心腦血管性疾病吉林省前衛(wèi)醫(yī)院神經(jīng)介入中心樸明淑,中國(guó)是全世界卒中發(fā)病率最高的國(guó)家,GBD 2010卒中專(zhuān)家在對(duì)全球卒中疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了系統(tǒng)分析后,得出了卒中的發(fā)病率數(shù)據(jù)并繪制成下幅地圖,從圖可知,中國(guó)是全世界卒中發(fā)病率最高的國(guó)家,,,中國(guó)是全球卒中疾病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的國(guó)家,卒中危害我國(guó)國(guó)民健康之巨眾所周知《卒中回眸2013》中的這一段話對(duì)其進(jìn)行了高度總結(jié)。,,——卒中回眸2013,講座主要內(nèi)容,一講 什么是微循環(huán)

2、二講 卒中和微循環(huán)的關(guān)系三講 臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究四講 臭氧治療卒中安全有效,,5,,一講 什么是微循環(huán),,改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要措施 特異性治療指針對(duì)缺血損傷病理生理機(jī)制中某一特定環(huán)節(jié)進(jìn)行的干預(yù)。 近年研究熱點(diǎn)為改善腦血循環(huán)的多種措施及神經(jīng)保護(hù)的多種藥物 。,改善腦血循環(huán)的常見(jiàn)治療措施,溶栓 靜脈溶栓動(dòng)脈溶栓抗血小板抗凝降纖,為什么“再通≠再灌注”?

3、,“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象導(dǎo)致的微循環(huán)障礙是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的重要原因之一,什么是微循環(huán)?,“微循環(huán)”的概念于1954年美國(guó)第1屆國(guó)際微循環(huán)會(huì)議上正式提出,1、微循環(huán)的定義歷盡變遷,微循環(huán)定義為直徑小于150μm的血管包括符合定義 的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈 微循環(huán)包括所有由于管壁缺少肌纖維、對(duì)增加的壓有反應(yīng)的動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管,Levy,G, et al. Circulation. 2001;104:735-740.,2、

4、大腦的微循環(huán)極為豐富,尤其是皮質(zhì),1mm3,50cm,10cm2,1mm3的腦皮質(zhì)中所包含的微循環(huán)的血管總長(zhǎng)度約為50cm、面積約為10cm2,Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 2–11.,3、腦血管床是微循環(huán)最重要的完整組成部分,腦微循環(huán)表面積巨大,是個(gè)極大的網(wǎng)絡(luò)。,腦血管床是微循環(huán)最重要的完整組分。,Yasemin G, et al. J. Neurochem.

5、 2012, 123(Suppl. 2): 2–11.,4、微循環(huán)的基本功能是物質(zhì)交換,篩孔(fenestration),,,微循環(huán)不僅是整體循環(huán)系統(tǒng)的末梢部分,也是許多器官中獨(dú)立的功能單位微循環(huán)和微淋巴管一起組成微循環(huán)功能單元,承擔(dān)血液與組織液之間氧、營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換,能量、信息傳輸,承擔(dān)血液流通、分配、組織灌注,以及一系列反饋調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制,微循環(huán)也被稱(chēng)為——人體的“第二心臟”,物質(zhì)交換,擴(kuò)散 濾過(guò)和重吸收

6、 吞飲,,方式包括,5、微血管內(nèi)皮細(xì)胞是組成血腦屏障的基本骨架,微血管和周?chē)M織關(guān)系密切,微血管的內(nèi)皮細(xì)胞形成血腦屏障完整的血腦屏障可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害,從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定,對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學(xué)意義,15,,二講 卒中和微循環(huán)的關(guān)系,,1、卒中的定義和危險(xiǎn)因素,腦卒中定義:急性起病、由于腦局部血液循環(huán)障礙所導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征。INTERSTROKE:10個(gè)可控

7、危險(xiǎn)因素解釋了90%的卒中風(fēng)險(xiǎn),O'Donnell MJ, et al. Lancet. 2010;376:112-23.,2、卒中多種危險(xiǎn)因素易損傷腦微循環(huán),研究證實(shí),高膽固醇和高血壓均會(huì)引起腦微循環(huán)的炎癥反應(yīng)和促栓作用,從而損傷微循環(huán),,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,3、腦缺血對(duì)微循環(huán)血流影響最顯著,將17只10-12周的豬分別分為對(duì)照組、單側(cè)夾閉、雙側(cè)夾閉、雙

8、側(cè)夾閉+低血壓共四組,夾閉頸動(dòng)脈3h后開(kāi)顱監(jiān)測(cè)不同管徑血管的血流情況,結(jié)果顯示:不管是單側(cè)夾閉還是雙側(cè)夾閉,腦缺血對(duì)微循環(huán)血流影響最顯著,,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,4、腦血流的情況隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)加重,研究核磁共振觀察夾閉不同時(shí)間頸動(dòng)脈血流對(duì)腦組織血流的影響,研究發(fā)現(xiàn),夾閉時(shí)間越長(zhǎng),對(duì)腦組織血流影響越大,Turgay Dalkara, et al. Journa

9、l of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 2091–2099,5、卒中急性期腦微血管密度和直徑變化顯著,一項(xiàng)研究納入2009年10月到2010年4月共15個(gè)急性卒中患者,在發(fā)病后4.5小時(shí)內(nèi)行腦磁共振血管造影術(shù),觀察急性期腦毛細(xì)血管密度和直徑的變化,,毛細(xì)血管密度降低,毛細(xì)血管直徑增加,6、缺血性卒中時(shí),微血管內(nèi)白細(xì)胞粘附 顯著增加,損傷內(nèi)皮功能障礙,Stroke 2000

10、;31;1153-1161,圖A.對(duì)照組微靜脈中極少見(jiàn)白細(xì)胞;圖B與C.腦梗死模型組微靜脈中白細(xì)胞顯著增加單箭頭為單個(gè)白細(xì)胞,雙箭頭為白細(xì)胞聚集,在缺血期或缺血1-3 h后的再灌期,內(nèi)皮細(xì)胞和多形核白細(xì)胞(PMNLs)上粘連分子的表達(dá)或氧化關(guān)鍵蛋白質(zhì),7、缺血性卒中可導(dǎo)致微血管壁損傷,從而 破壞血腦屏障,A:正常的腦微循環(huán),內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)基底膜緊密相連,血腦屏障完整B:梗死后,內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加C: 毛細(xì)血管后微

11、靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞粘附受體,白細(xì)胞粘附引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加D: 基底膜崩解,血液成分外漏,Thromb Res. 2000 May 1;98(3):73-81,8、卒中的多種機(jī)制均導(dǎo)致微循環(huán)損傷,,卒中損傷微循環(huán),三講 臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究,,1、臭氧改善微循環(huán)作用原理,促進(jìn)血液循環(huán)及為缺血組織供氧,增高氧的代謝水平,脂質(zhì)氧化物(LOPs)能夠引起抗氧化酶的上調(diào),誘導(dǎo)氧化應(yīng)激蛋白的釋放,使膽紅素、

12、CO和NO共同激活環(huán)狀環(huán)磷腺苷擴(kuò)張血管,改善血液中血小板的聚合方式,一致血栓形成[21],氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物質(zhì),增加血管彈性[20],1,(一) 作用原理,26,2、提高血氧飽和度,激活紅細(xì)胞代謝,M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 1271–1275.,作為細(xì)胞內(nèi)重要信使分子, 過(guò)氧化氫作用于不同的血細(xì)胞,紅細(xì)胞清除大部分過(guò)氧化氫,谷胱甘肽迅速氧

13、化為GSSG,細(xì)胞對(duì)GSH/GSSG比值下降極為敏感,由于GSSG被排除或補(bǔ)GSH-R還原為GSH糾正失衡,抗壞血酸或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)捐助電子轉(zhuǎn)為NADP+,激活磷酸戊糖途徑,其中葡萄糖-6 -磷酸脫氫酶(G6PD)是關(guān)鍵酶,已確定小量ATP的形成但顯著增加。。,由于細(xì)胞內(nèi)pH值輕微下降的(波爾效應(yīng))和/或增加2,3 -二磷酸甘油酸(2,3-DPG)使血紅蛋白氧解離曲線右移,提高紅細(xì)胞輸氧能力,向缺血組織中釋放氧

14、氣。在改善外周動(dòng)脈阻塞性疾病供氧方面已得到臨床驗(yàn)證。,臭氧治療后隨著紅細(xì)胞柔韌性的提高,血液流變特性的改善,通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。Verrazzo等報(bào)道血液體外經(jīng)臭氧處理后回輸或收集外周閉塞性動(dòng)脈病(POAD)患者血液樣本,在紅細(xì)胞膜上發(fā)生了輕微的過(guò)氧化反應(yīng),使細(xì)胞膜的可塑性和通透性增強(qiáng),從而使膜的流動(dòng)性增加;此外,隨著膜表面的負(fù)電荷增加,紅細(xì)胞的沉降率隨之降低,由于纖維蛋白原含量減少而血漿粘滯度降低。,3、抑制炎癥反應(yīng),過(guò)氧化氫進(jìn)入血

15、液?jiǎn)魏思?xì)胞細(xì)胞漿,通過(guò)釋放若干細(xì)胞因子,引起干擾素IFNβ及γ、白細(xì)胞介素—2、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1、IL-7、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF-α)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等釋放抗炎癥反應(yīng).。,4、內(nèi)皮細(xì)胞及血管系統(tǒng)的影響,在臭氧化血液回輸期間,在體內(nèi)LOPs接觸內(nèi)皮細(xì)胞后很快消失,V.Bocci 等研究40µg/ml 和 80 µg/ml 濃度臭氧對(duì)人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響,培養(yǎng)顯示人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的

16、NO+隨臭氧劑量的增加而明顯增加,具有明顯依賴(lài)性; 臭氧化血液具有提高PGI2 和血管生成素作用,改善血管舒張作用。,5、清除自由基作用,適量的臭氧和過(guò)氧化氫等氧化劑能誘導(dǎo)抗氧化酶的過(guò)度表達(dá)從而清除生理和病理過(guò)程中形成的自由基,這是生物氧化療法的基礎(chǔ)。,6、給缺氧組織提供ATP,臭氧治療可迅速清除由于腦組織局部供氧不足而引起的水腫,從而避免瘢痕的產(chǎn)生,而腦細(xì)胞水腫和瘢痕的形成是產(chǎn)生偏癱的主要原因。,7、對(duì)血小板的影響 Bocci等

17、研究證實(shí),合適濃度的臭氧可改變正常血液中血小板的聚集方式,在血栓的形成過(guò)程中,臭氧通過(guò)生成過(guò)氧化氫能促使其向解體的方向轉(zhuǎn)化。,1、臭氧可顯著改善腦梗死患者血流學(xué)指標(biāo),35例腦梗死患者,分析臭氧注射后血液學(xué)變化情況,結(jié)果顯示,臭氧治療后,全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、變形指標(biāo)、血漿黏度、血細(xì)胞比容及纖維蛋白原均有明顯下降,差異均有顯著性,現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2007年23卷第2期:229-230,,(二) 臨床研究,,數(shù)據(jù)來(lái)源:廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

18、 彭凱潤(rùn),“臭氧自血回輸治療急性腦梗死的MRI, MEP和NISHH的研究” 相關(guān)數(shù)據(jù)如下。,治療前后患者梗死灶A(yù)DC值(*10-5mm2·s-1),治療前后患者運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅(mv),數(shù)據(jù)來(lái)源:廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤(rùn),治療前后患者梗死灶面積(cm2),,,,數(shù)據(jù)來(lái)源:廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤(rùn),該研究表明,臭氧治療急性腦梗死可以明顯改善臨床癥狀臨床療效可以通過(guò)降低運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的潛伏期、提高波幅得到初步

19、驗(yàn)證腦梗死病灶面積大小改變與臨床癥狀改善無(wú)相關(guān)臭氧可能通過(guò)增加腦組織APT,抗氧化、減輕腦水腫等機(jī)理保護(hù)腦細(xì)胞、阻止遠(yuǎn)隔損害而對(duì)急性腦梗死產(chǎn)生良好的治療作用。,四講 臭氧治療卒中安全有效,,大自血療法安全性,德國(guó)醫(yī)學(xué)界于1980年組織了644名專(zhuān)家對(duì)以往557萬(wàn)余例使用醫(yī)用臭氧治療的患者進(jìn)行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)僅有40例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)等副作用,發(fā)生率為7/100萬(wàn)。 大份額自體血液回輸療法最早由德國(guó)Wolff發(fā)明,至今全球1

20、00多萬(wàn)人次接受該項(xiàng)治療,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。,大自血療法安全性,臭氧及產(chǎn)物進(jìn)入體內(nèi)擴(kuò)散和充當(dāng)化學(xué)信使引起的生物反應(yīng):增加紅細(xì)胞內(nèi)2,3-DPG的水平,改善血液循環(huán)和氧氣輸送到缺血組織,改善整體代謝,由于提高氧氣輸送,通過(guò)上調(diào)抗氧化系統(tǒng)和誘導(dǎo)HO-1糾正慢性氧化應(yīng)激,輕度激活免疫系統(tǒng),通過(guò)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善患者精神狀態(tài)和避免急性或遠(yuǎn)期損害發(fā)生。,總結(jié),改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要手段,而大動(dòng)脈再通≠組織再灌注,微循環(huán)障

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