注冊程序及材料編寫要求

1、體外診斷產(chǎn)品注冊分析,有關說明,國家局暨國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的簡稱省局暨省食品藥品監(jiān)督管理局的簡稱中檢所暨中國藥品生物制品藥品檢定所(NICPBP)的簡稱藥檢所暨省藥品檢驗所的簡稱藥審中心暨國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)的簡稱,《藥品注冊管理辦法》,2005年2月28日正式頒布2005年5月1日正式實施管理辦法共十六章，二百一十一條，近25000字。,藥品注冊分類,按注冊分類： 新藥申請

2、 已有國家標準的藥品申請 進口藥品的申請 補充申請按藥品分類：,新藥研究及注冊一般程序,臨床前研究藥檢所檢驗臨床研究向省局申請藥品注冊報國家局受理中檢所復核藥審中心審評國家局審核發(fā)證,藥品注冊資料準備,電子軟盤一份（包括注冊申請表及綜述資料）注冊申請表四份完整申報資料一套,省局受理及形式審查（30天）,提交原始記錄 a.批生產(chǎn)記錄 b.批檢驗記錄新藥開具藥品注冊檢驗通知單,藥檢所檢

3、驗（30天）,藥品注冊檢驗通知單質(zhì)量研究資料、質(zhì)量標準、自檢報告樣品抽樣單開具檢驗用轉(zhuǎn)賬支票，交費,省局審批（5天）,交納初審費領?。?a．藥品注冊申請表 b．省局審查意見表 c．現(xiàn)場考核報告表 d．省局受理通知書（新藥無）,國家局受理（5天）,提交資料三套（兩套原件，一套復印件）資料順序： a．藥品注冊表 b．省局審查意見表 c．現(xiàn)場考核報告表 d．省局受理通知書（新藥無）

4、 f．申報資料目錄 g．按項目編號排列的完整申報資料交納復審費領取受理通知單（限新藥）,中檢所復核（30天）,如國家局認為有必要，可以提請中檢所對注冊品種及質(zhì)量標準進行復核,藥品審評中心評審（120天）,交納評審費跟蹤藥品審評進度按評審要求補充材料（如有補充通知應在4個月內(nèi)一次性補齊）根據(jù)需要安排專人答辯,國家局審批（20天）,頒發(fā)新藥證書（研究單位）頒發(fā)批準文號（生產(chǎn)單位）,體外診斷試劑產(chǎn)品注冊（以HPV產(chǎn)品

5、注冊為例說明）,注冊分類注冊依據(jù)注冊資料資料規(guī)范與撰寫要求有關問題,注冊分類,二○○二年九月十七日 國家發(fā)布的《關于體外診斷試劑實施分類管理的公告》（國藥監(jiān)辦[2002]324號） 明確了體外診斷試劑的分類原則。體外生物診斷試劑按藥品進行管理體外化學及生化診斷試劑等其他類別的診斷試劑均按醫(yī)療器械進行管理,按藥品進行管理的體外生物診斷試劑包括,血型、組織配型類試劑； 微生物抗原、抗體及核酸檢測類試劑； 腫瘤標

6、志物類試劑； 免疫組化與人體組織細胞類試劑； 人類基因檢測類試劑； 生物芯片類； 變態(tài)反應診斷類試劑。,按醫(yī)療器械管理的體外試劑包括,臨床基礎檢驗類試劑；臨床化學類試劑；血氣、電解質(zhì)測定類試劑；維生素測定類試劑；細胞組織化學染色劑類；自身免疫診斷類試劑；微生物學檢驗類試劑。,注冊依據(jù),國家局藥品注冊司和醫(yī)療器械司于2002年和2003年分別出臺了《體外診斷試劑注冊管理辦法》（征求意見稿）和《

7、醫(yī)療器械體外診斷試劑注冊管理辦法》（征求意見稿）。目前這兩個辦法仍然沒有頒布實施。,注冊依據(jù),現(xiàn)階段體外診斷試劑的注冊工作步驟依據(jù)新頒布的《藥品注冊管理辦法》。但注冊資料的要求仍然按照一九九九年頒布的《新生物制品審批辦法》附件11--用于檢測病原體的體外核酸擴增(PCR)診斷試劑盒申報資料項目及要求來執(zhí)行。審評費用按原二類新生物制品新藥申請來收取。包括人體觀察審批費初審600元／個品種、復審900元／個品種，申請生產(chǎn)審批費初審33

8、00元／個品種、復審12000元／個品種；,注冊程序,體外診斷試劑的注冊程序雖然總體上要執(zhí)行新頒布的《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，但仍有兩點不同之處。一是產(chǎn)品檢驗直接由中檢所進行抽檢，不需要通過藥檢所。二是藥物臨床研究不需要國家局的審批，可自行按GCP要求組織實施。,注冊資料,1.新生物制品證書/生產(chǎn)申請表。2.研究工作總結(jié)。3.新體外診斷用品的名稱，選題目的和依據(jù)，國內(nèi)外有關的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻資料，專利檢

9、索資料。4.產(chǎn)品的研制報告5.連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復印件，及中國藥品生物制品檢定所對這三批產(chǎn)品進行檢定的報告書。6.穩(wěn)定性試驗資料7.臨床使用考核資料8.制造檢定規(guī)程草案9.使用說明書10.包裝材料及各組份標簽實物或樣稿。,注冊資料規(guī)范與撰寫要求,新生物制品證書/生產(chǎn)申請表,原來的新生物制品證書/生產(chǎn)申請表已經(jīng)不用，目前國家所有的藥品注冊統(tǒng)一采用國家局制作的藥品注冊申請表填報軟件填寫，藥品注冊申請表共有三頁

10、。,研究工作總結(jié),包括研究結(jié)果的全面總結(jié)，產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控等方面的綜合評價。對從立題一直到產(chǎn)品研究成型的全過程進行簡要回顧。,產(chǎn)品名稱 ,選題目的和依據(jù) ,國內(nèi)外有關的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻資料 ,專利檢索資料。,診斷試劑命名是以檢測的被測物質(zhì)名稱，加上相應的檢測方法或者原理，輔以診斷或者檢測的字樣，再加上試劑或者試劑盒的方式組成。 被測物+方法+診斷（檢測）+試劑（盒）如被測物組分較多，可以按照類別

11、或者其他替代名稱命名。 專利檢索及科技查新報告申請人還應當提交對他人的專利不構成侵權的保證書，并承諾對可能的侵權后果負責。,產(chǎn)品的研制報告,原材料研究資料 包括主要原材料（如抗原、抗體、引物、探針、企業(yè)參考品、標準品等）的選擇、來源、制備過程、質(zhì)量分析和建立質(zhì)量標準的研究資料。如果主要原材料從其他單位購買，需提供購買合同、供貨方提供的質(zhì)量標準和質(zhì)量檢定報告，以及申辦人對該原材料的質(zhì)量檢定試驗資料。

12、 特別是標準品或參考品（若有）的研究資料 包括活性測定用和理化分析用：對于已有國際或國家標準品（參考品）的制品，只需說明其來源，對于創(chuàng)新性制品，需自己制備及全面檢定，并提供有關詳細資料。包括原材料的選擇、制備方法、標定方法、標定結(jié)果、定值準確性、穩(wěn)定性、分裝與包裝條件等。,產(chǎn)品的研制報告,生產(chǎn)工藝研究資料 包括生產(chǎn)工藝研究及反應體系的建立，如樣本類型、樣本用量、試劑用量、反應條件（如溫度等）、校準方法

13、（如果需要）、質(zhì)控方法等確定的研究資料。臨界值（參考值及參考范圍）的研究確定資料。 質(zhì)控標準建立 包括檢定項目、指標、方法、判定結(jié)果的確定依據(jù)質(zhì)量研究暨成品性能評價資料 （檢測范圍、檢測準確性、檢測特異性、檢測靈敏度、精密度、干擾因素等），與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的比較等試驗資料。要詳細說明使用的檢測方法和結(jié)果。,連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復印件，及中國藥品生物制品檢定所對這三批產(chǎn)品進行檢定的報告書。,生物芯片申報

14、注冊時，應連續(xù)生產(chǎn)3批，其生產(chǎn)批量應當不低于 3千人份/批 。中檢所抽樣量一般為企業(yè)自身檢定量的3倍。（一份做檢定，一份做復核，一份做留樣）此項資料應原始、完整、真實、規(guī)范，包括生產(chǎn)全記錄及全部原液、半成品和成品的檢定記錄。生產(chǎn)記錄應盡可能表格化檢定記錄包括檢定日期、樣品批號、數(shù)量、檢定方法、檢定材料、原始結(jié)果和結(jié)論等，如結(jié)果包括膠片或膜，應附照片。,穩(wěn)定性試驗資料,穩(wěn)定性試驗資料:至少 3 批產(chǎn)品在儲存溫度條件下保存至效期后兩

15、個月的試驗資料 ,及加速試驗（如 37 ℃保存）的試驗資料。 包括： 1）觀察指標，檢測項目應按成品檢定標準進行 2）保存條件，通常考慮保存溫度和時間，有些品種還要考慮光照、濕度等特殊條件； 3）試驗結(jié)果，需提供具體的試驗數(shù)據(jù)； 4）分析結(jié)果，得出結(jié)論。,臨床使用考核資料,國家尚沒有出臺相關法規(guī)進行規(guī)范臨床試驗的目的必須明確： 證明產(chǎn)品的適用范圍 證明該范圍的靈敏度(敏感性)

16、證明產(chǎn)品的特異性,臨床數(shù)據(jù)資料歸納,表 1 　評價產(chǎn)品試驗真實性的資料歸納試 　驗 有病(真陽性) 無病(真陰性) 合 　　計陽 　性 A B A + B陰 　性 C

17、 D C + D總 　數(shù) A + C B + D A + B + C + D靈敏度(真陽性率) = A/ (A + C) ×100 % 特異度(真陰性率) = D/ (B + D) ×100 %假陽性率 =B/ (B + D) 

18、15;100 % 假陰性率 = C/ (A + C) ×100 %,臨床考核要求,選擇 3 家以上省級醫(yī)療衛(wèi)生單位（臨床試驗基地或者經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確認 ）用統(tǒng)一的方案進行考核 ,提供一份總的臨床考核總結(jié)報告及各單位的分報告 ,附臨床考核原始數(shù)據(jù)。病例數(shù)一般不少于 1 000 例。陽性病例 不少于1/3。臨床分報告應蓋單位公章，而非科室行政章 。提供雙方臨床研究的協(xié)議。臨床所用的產(chǎn)品應提供該批產(chǎn)品的制造檢定原始記錄

19、，并且檢定合格。,臨床考核總結(jié)報告應包括,引言：應詳細說明本臨床考核的目的。注明臨床試驗考核單位名稱，及與考核目的有關的考核單位情況簡介。 臨床考核的管理：對試驗進行管理的情況進行描述，如參加檢驗人員的培訓，監(jiān)查/稽查情況，實驗室質(zhì)量控制情況，統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況，研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。研究對象的選擇：臨床樣本的入選依據(jù)，組成情況、來源等。同類產(chǎn)品試劑的名稱、廠家、批號、有效期、說明書等。,臨床考核總結(jié)報告應包括,臨床考核過

20、程： 1）樣本采集：包括標本類型，采集方法，保存條件和保存時間等。 2）試驗結(jié)果及分析：對產(chǎn)品的靈敏度、特異性、與同類產(chǎn)品比較、潛在干擾因素的影響等做出統(tǒng)計學分析 3）列表總結(jié)：評價試劑的特異性和非特異性，對于系列跟蹤標本的檢測結(jié)果和不同類型標本的平行檢測結(jié)果要分別單獨列出，并匯總分析。臨床考核結(jié)論：對臨床考核結(jié)果的總結(jié)評價。,制造檢定規(guī)程草案,制造檢定規(guī)程是國家為保證體外診斷試劑質(zhì)量所制定的質(zhì)量標準、檢驗方法以及生產(chǎn)

21、工藝等的技術要求。它是國家藥品監(jiān)督管理局批準給申請人特定體外診斷試劑的制造檢定規(guī)程。 產(chǎn)品制造檢定規(guī)程首先是由申報單位自行擬訂，再由藥審中心根據(jù)研發(fā)單位提供的信息對其進行修定，返回企業(yè)進行確認并制作成規(guī)范格式的文件,最終完成。,制造檢定規(guī)程草案,企業(yè)應參照2000版《中國生物制品規(guī)程》的框架，根據(jù)該產(chǎn)品研究工作的結(jié)論撰寫規(guī)程的具體內(nèi)容，既制造檢定規(guī)程中所有的具體技術指標都應該來源于研究工作的結(jié)論，而不能簡單的將國家標準設定的項目及指標

22、作為該產(chǎn)品的半成品和成品檢定項目及指標。,制造檢定規(guī)程草案,制造檢定規(guī)程的具體內(nèi)容來源于診斷試劑研究工作的結(jié)論，即根據(jù)研究報告中主要原材料研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關“原料和鋪料”方面的內(nèi)容。根據(jù)生產(chǎn)工藝研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關制造程序方面的內(nèi)容。根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關半成品和成品檢定的項目和指標。根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關保存及有效期方面的內(nèi)容。,制造檢定規(guī)程基本格式,定義、組成及用途。 制

23、造：包括基本要求、專用原材料和制造程序。 半成品檢定。 成品檢定。 保存及有效期。,制造檢定規(guī)程草案,檢定方法無國家標準的，可附頁說明。另外附起草說明和參考文獻。對檢定規(guī)程中的檢定項目、方法及判定標準等重點闡述起草依據(jù)。產(chǎn)品批號及各組份亞批號的分批規(guī)定。如果同批號試劑，不同批號的各種組份或質(zhì)控品不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也要注明產(chǎn)品中各種組份或質(zhì)控品的批號。,使用說明書,使用說明書是使操作者得出正確結(jié)果的基礎 , 它和制造

24、檢定規(guī)程都是在技術審評通過時 ,國家局批準的重要文件。原理、用途、特點試劑盒的組成和配制樣本采集和處理，包括 標本類型、采集器具，正確的采集方法； 病人準備要求和標本采集要求； 規(guī)范的標本運輸條件； 標本的貯存條件和穩(wěn)定期；檢測步驟結(jié)果判斷方法產(chǎn)品性能指標試劑盒保存條件和效期注意事項生產(chǎn)單位情況,使用說明書,說明書必須使用中文規(guī)范文字，另附說明書各項內(nèi)容的起草說明及相關

25、文獻（包括同品種的說明書原文及譯文）。 保存條件：注明產(chǎn)品的貯藏條件如：2-10℃、防止冷凍等,若有其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。如果打開包裝后產(chǎn)品或工作液的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或工作液的貯藏條件也必須注明。,使用說明書,注意事項（可以注明以下或產(chǎn)品特有的注意事項）： a.PCR操作各階段應在不同的實驗室中進行； b.PCR操作每個階段使用專用的儀器和設備； c.使用自卸管（滴頭）移液

26、器（加樣器）或填塞性滴管（滴頭）； d.在試劑和標本準備階段使用負壓超凈工作臺； e.穿工作服和一次性手套； f.在每次檢測中設置陰陽性對照品； g.具有專門經(jīng)驗和培訓過的人員進行操作； h.使用一次性用品； i.用10%次氯酸或70%酒精或紫外線燈處理工作臺和加樣器； j.對有害物質(zhì)和污染的試劑、標本的處理條款。,包裝材料及各組份標簽實物或樣稿。,包裝

27、材料的來源及成分內(nèi)包裝標簽如果太小，則至少標注【藥品名稱】、【規(guī)格】、【生產(chǎn)批號】三項。外包裝標簽應包括【產(chǎn)品名稱】 、 【包裝量】 、 【產(chǎn)品批號】 、 【貯藏條件】 、 【有效期】 、 【生產(chǎn)企業(yè)】 、 【注意事項】 、 【使用目的】如果包裝太小不能包括以上全部內(nèi)容，則必須包括【產(chǎn)品名稱】 、 【生產(chǎn)企業(yè)名稱】 、 【產(chǎn)品批號】 、 【注意事項】 。包裝及標簽如果沒有實物，可以提供設計稿。,注冊有關問題,因各組份貯藏溫度不同