藥品注冊(cè)法規(guī)及程序總結(jié)

1、藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)與程序,2014-03-14,我國(guó)注冊(cè)相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則,《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)） 2007.10.1實(shí)施《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行 《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 2008.5.13發(fā)布《已上

2、市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 2011.11.16發(fā)布,藥品注冊(cè)的定義,藥品注冊(cè) 是指CFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。（3） 研究?申請(qǐng)?審查?審評(píng)?審批?批件,現(xiàn)場(chǎng)檢查,現(xiàn)場(chǎng)檢查,批準(zhǔn)文號(hào)… …,新藥申請(qǐng)仿制藥申請(qǐng)

3、 新產(chǎn)品進(jìn)口藥品申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)僮?cè)（文號(hào)有效期為5年）,,,藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類（11、12、45）,,新產(chǎn)品注冊(cè),新藥： 未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品仿制藥 SFDA已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,國(guó)內(nèi)上市,,No新藥,,Yes仿制藥,藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類（11、12、45）,,,新藥程序,未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品1.6 已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 改變給藥途徑

4、且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品3.3 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑 3.4 國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑（緩、控釋制劑，靶向制劑） 仿制藥,藥品注冊(cè)分類—化學(xué)藥品,新藥證書,,,新藥程序,未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)

5、物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。,藥品注冊(cè)分類—中藥,五年,藥品注冊(cè)階段,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,,新藥,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,,仿制藥,省/市局,國(guó)

6、家局,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,,省/市局,,藥品注冊(cè)各階段應(yīng)研究的內(nèi)容,申請(qǐng)臨床階段應(yīng)研究的內(nèi)容（臨床前研究）：（21） 藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。中藥制劑還包括原藥材的來(lái)源、加工及炮制等的研究。 ※工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理 申請(qǐng)上市（生產(chǎn)）階段應(yīng)研究的內(nèi)容： 臨床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)和生物等

7、效性試驗(yàn)（BE）；（30）補(bǔ)充的藥學(xué)、藥理、毒理研究。臨床批件中要求完成的研究工作,,藥品注冊(cè)程序,申請(qǐng),審查,技術(shù)審評(píng),行政審批,,,,新藥注冊(cè)程序,申請(qǐng)臨床資料申報(bào)?省局受理?省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查?CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)?CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)?省局受理?省局靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)核查，抽樣三批省檢?CFDA藥審中心技術(shù)審評(píng)?CFDA認(rèn)證中心動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查一批，抽樣省檢?CFDA核發(fā)注冊(cè)批件,仿制藥注冊(cè)程序,申請(qǐng)

8、臨床資料申報(bào)?省局受理?省局靜態(tài)研制現(xiàn)場(chǎng)核查，同時(shí)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查三批，抽樣省檢?藥審中心技術(shù)審評(píng)?CFDA發(fā)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)/上市完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)?省局臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查?藥審中心技術(shù)審評(píng)?CFDA核發(fā)注冊(cè)批件,現(xiàn)場(chǎng)檢查,《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》 2008.5.23發(fā)布執(zhí)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查（靜態(tài)）藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）生產(chǎn)工藝GMP,研制現(xiàn)場(chǎng)核

9、查（靜態(tài)）,研制現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性硬件：儀器、設(shè)備、廠房、設(shè)施、人員軟件：（文件、記錄與資料的一致性，邏輯性）原輔料、包材來(lái)源發(fā)票（時(shí)間、數(shù)量）、臺(tái)帳、供應(yīng)商資質(zhì)、廠家出廠檢驗(yàn)報(bào)告、入廠檢驗(yàn)報(bào)告工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、樣品臺(tái)帳試驗(yàn)原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對(duì)照品、對(duì)照藥：記錄、臺(tái)帳、發(fā)票、實(shí)樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,實(shí)地檢查批量生產(chǎn)過(guò)程，確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝

10、與申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符，同時(shí)檢查GMP符合性。 =GMP檢驗(yàn)，國(guó)家局認(rèn)證中心選派檢查員3～5人首次會(huì)?文件檢查?動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（現(xiàn)場(chǎng)封樣送檢）?末次會(huì),生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況匯報(bào)品種的研發(fā)歷程與注冊(cè)申報(bào)過(guò)程接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況人員培訓(xùn)情況原輔料、包材檢驗(yàn)及供應(yīng)商情況生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔

11、驗(yàn)證中間體、成品質(zhì)控及檢驗(yàn)情況，是否有委托檢查產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況質(zhì)量體系運(yùn)行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,機(jī)構(gòu)與人員：組織機(jī)構(gòu)、培訓(xùn)記錄廠房與設(shè)備、設(shè)施：批量與設(shè)備匹配設(shè)備型號(hào)、編號(hào)設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備使用記錄新增品種變更評(píng)估與批準(zhǔn),生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,原輔料與包材來(lái)源與資料一致；供應(yīng)商審計(jì)購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗(yàn)報(bào)告樣品批量生產(chǎn)過(guò)程：

12、從稱量投料到成品每個(gè)關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)：一致工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)清洗方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證中間控制,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（動(dòng)態(tài)）,質(zhì)量控制檢驗(yàn)SOP與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致、檢驗(yàn)記錄對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、儀器設(shè)備（校驗(yàn)、使用記錄）取樣規(guī)程與記錄是否有委托檢驗(yàn)，如有，是否符合相關(guān)規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實(shí)樣、記錄已生產(chǎn)樣品，物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合。,藥品注冊(cè)時(shí)限,藥品注冊(cè)時(shí)限 藥品

13、注冊(cè)的受理、審查、審批等工作的最長(zhǎng)時(shí)間根據(jù)法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請(qǐng)人補(bǔ)充資料等所用時(shí)間不計(jì)算在內(nèi)。（146）以工作日計(jì),省局時(shí)限,,省藥檢所時(shí)限,,技術(shù)審評(píng)時(shí)限,,SDA審批時(shí)限,,注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)限,認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào),批準(zhǔn)文號(hào)的格式：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）+4位年號(hào)+4位順序號(hào) 如：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130083新藥證書的格式：國(guó)藥證字H（Z、S）+4位年號(hào)+

14、4位順序號(hào)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》證號(hào)格式：H（Z、S）+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如H20080001《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》證號(hào)格式：H（Z、S）C+4位年號(hào)+4位順序號(hào)，如ZC20080001對(duì)于境內(nèi)分包裝用的進(jìn)口大包裝規(guī)格的注冊(cè)證號(hào)為原注冊(cè)證號(hào)前加B，如BH20070028,H：化學(xué)藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進(jìn)口藥品分包裝,,現(xiàn)批準(zhǔn)文號(hào) 原批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)部門國(guó)藥準(zhǔn)字H20043088 SFDA國(guó)藥準(zhǔn)字H

15、19990110國(guó)藥準(zhǔn)字X19990358 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19999549國(guó)藥準(zhǔn)字XF19990434 SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H19983154國(guó)藥準(zhǔn)字(1998)XF-1435號(hào) SDA國(guó)藥準(zhǔn)字H10980218(98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-48號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H10963006(96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字XF-1(3)號(hào) 衛(wèi)生部國(guó)藥準(zhǔn)字H13022807冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010355號(hào) 省,認(rèn)識(shí)藥品批準(zhǔn)文號(hào),

16、,省級(jí)代碼,《藥品注冊(cè)管理辦法》----歷史沿革,《新藥審批辦法》1985.7.1～2002.12.11985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部（衛(wèi)生廳/藥政處）---西藥1999.5.1～2002.12.1，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局----化學(xué)藥品《藥品注冊(cè)管理辦法》共三版試行版：局令35號(hào)，2002.12.1～2005.7.12005年版：局令17號(hào)，2005.7.1 ～2007.10.1現(xiàn)行版：局令28號(hào)，2007

17、.10.1至今1998年4月 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立2003年4月 SDA更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）,,補(bǔ)充申請(qǐng),按變更項(xiàng)目申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，分為三類：國(guó)家局審批18項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)14項(xiàng)）省局審批（同時(shí)國(guó)家局備案）11項(xiàng)（國(guó)內(nèi)注冊(cè)5項(xiàng)）省局備案7項(xiàng)（均為國(guó)內(nèi)注冊(cè)事項(xiàng)）,我國(guó)變更管理模式,補(bǔ)充申請(qǐng)批件補(bǔ)充申請(qǐng)批件國(guó)家局網(wǎng)站公示,國(guó)家局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1～18,1.持有新藥證書的生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)?/p>

18、藥品的批準(zhǔn)文號(hào)2.使用藥品商品名稱3.增加中藥功能主治或化藥國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4.變更用法用量/適用人群范圍但不改變給藥途徑5.變更藥品規(guī)格6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10.國(guó)產(chǎn)的無(wú)菌制劑變更內(nèi)包材；使用新型內(nèi)包材11.申請(qǐng)藥品組合包裝12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13.修訂或增加中藥說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)

19、等項(xiàng)目14～17 進(jìn)口藥品(略)18.其他,省局審批：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)19～29,19.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地21.非無(wú)菌制劑變更內(nèi)包材（事項(xiàng)10除外）22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23～28進(jìn)口藥品(略)29.其他（如：虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更、再注冊(cè)恢復(fù)生產(chǎn)）,省局備案：補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)30～36,30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改國(guó)內(nèi) 生產(chǎn)藥品說(shuō)明書31.補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品

20、說(shuō)明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36.其他,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,增加規(guī)格、變更處方工藝處方篩選、工藝驗(yàn)證原輔料、包材來(lái)源資質(zhì)、發(fā)票大生產(chǎn)設(shè)備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）穩(wěn)定性研究（加速6個(gè)月、長(zhǎng)期至少6個(gè)月，所有圖譜）修訂的說(shuō)

21、明書及標(biāo)簽樣稿動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)（注射劑）臨床試驗(yàn)（處方工藝變更）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（處方工藝變更,批準(zhǔn)前,三批）,國(guó)家局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高方法學(xué)驗(yàn)證（所有圖譜）修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說(shuō)明（三批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)）送樣三批樣品，檢驗(yàn)報(bào)告?修改儲(chǔ)存條件：穩(wěn)定性試驗(yàn),國(guó)家局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更有效期穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)?有效期（附所有圖譜）

22、三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告：0月、效期到期月修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿,省局審批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更內(nèi)包材包材選擇依據(jù)（相容性等支持性研究）包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性試驗(yàn)：三批樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)?有效期與原包材穩(wěn)定性對(duì)比0月、效期到期月三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告包材供應(yīng)商資質(zhì)、發(fā)票、包材注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)送檢三批樣品(新包材)：檢驗(yàn)報(bào)告修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿,省檢三批,無(wú)菌制劑(如注射劑)?國(guó)家局審批非無(wú)菌制劑?省局審批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完

23、成的主要工作,變更生產(chǎn)場(chǎng)地新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》新場(chǎng)地GMP證書新場(chǎng)地生產(chǎn)的三批樣品及檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿虛擬生產(chǎn)場(chǎng)地變更新場(chǎng)地《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》,省局審批,省檢三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更制劑的原料藥產(chǎn)地新原料藥的批件及合法來(lái)源證明一證、一照、GMP證書注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告（出廠、入廠）購(gòu)貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗(yàn)

24、報(bào)告,省局備案,省檢一批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)完成的主要工作,變更產(chǎn)品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)研究資料處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包材均不變 變更的理由變更后一批與變更前三批全檢數(shù)據(jù)對(duì)比，說(shuō)明本變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響。變更后一批全檢報(bào)告玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形片,省局備案,省藥檢院送檢,須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對(duì)照品自檢報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/申報(bào)資料?合格樣品提供單送檢批次增加制劑原料藥供應(yīng)商：

25、一批其他補(bǔ)充申請(qǐng)：三批,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,變更企業(yè)名稱變更前后的《法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》變更前后的《生產(chǎn)許可證》省局下發(fā)的《行政許可決定書》變更前后的GMP證書說(shuō)明書及標(biāo)簽修訂說(shuō)明涉及所有品種的所有批件,省局審批,,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,增加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標(biāo)簽樣稿(符合24號(hào)令)修訂后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明鋁塑包裝應(yīng)明確每板?片,每盒?板: 標(biāo)準(zhǔn)寫法:2

26、×12片/板/盒,省局備案,,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改藥品說(shuō)明書國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家局要求修改藥品說(shuō)明書的通知修改后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明修改后的包裝標(biāo)簽樣稿《關(guān)于修訂阿奇霉素說(shuō)明書的通知》《關(guān)于修訂他汀類藥品說(shuō)明書的通知》,省局備案,,申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供的主要資料,補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容僅可增加不良反應(yīng)、禁忌、注事事項(xiàng)的范圍不包括對(duì)適應(yīng)癥/功能主治、用法用量等

27、修改后的說(shuō)明書及修訂說(shuō)明書修改后的包裝標(biāo)簽樣稿藥理毒理資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料臨床試驗(yàn)資料：試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料,省局備案,,國(guó)際通行的變更管理模式按程度分類對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的微小變更采用備案方式，對(duì)顯著或重大變更，采取批準(zhǔn)方式對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的變更，需提供相應(yīng)的研究資料并進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，以證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響,變更的分類---按變更程度分,Ⅰ類變更：微小變更，對(duì)產(chǎn)品基本不產(chǎn)生影響Ⅱ類變更：中度變更，需要通過(guò)相

28、應(yīng)的研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性不產(chǎn)生影響Ⅲ類變更：較大變更，需要通過(guò)系列研究證明變更對(duì)產(chǎn)品三性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響 ※ 關(guān)聯(lián)變更： 一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更按技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,省局備案,注射劑：國(guó)家局批準(zhǔn)口服制劑：省局批準(zhǔn),省局批準(zhǔn),國(guó)家局批準(zhǔn),原料藥生產(chǎn)工藝變更制劑處方中已有藥用要求輔料的變更制劑生產(chǎn)工藝變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更/貯藏條件變更包裝材料和容器的變更有效期變更

29、制劑的原料藥產(chǎn)地變更,變更的分類---按變更項(xiàng)目及審批程序分,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更應(yīng)進(jìn)行的工作,分析與評(píng)估研究與驗(yàn)證申報(bào)與審批：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》提出補(bǔ)充申請(qǐng) ★藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和評(píng)估的主體 ★特別強(qiáng)調(diào)：對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。 ★關(guān)注：安全性、有效性、質(zhì)量可控性,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更研究的總體思路,明確變更目的；評(píng)估變更程度；關(guān)注關(guān)聯(lián)變更；

30、驗(yàn)證變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更研究樣品的要求,樣品生產(chǎn)規(guī)模：變更前：生產(chǎn)規(guī)模變更后：中試以上規(guī)模樣品批次：變更前3批變更后1～3批,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更研究驗(yàn)證工作,1、說(shuō)明變更的必要性、合理性和科學(xué)性詳述變更前后情況2、處方研究、工藝研究和工藝驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量對(duì)比研究/修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、樣品檢驗(yàn)（連續(xù)三批、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行

31、）5、穩(wěn)定性考察（與變更前穩(wěn)定性進(jìn)行比較）6、藥理毒理研究（如有必要）7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn),產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)全面研究，綜合評(píng)估,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更研究評(píng)估的關(guān)注點(diǎn),質(zhì)量等同，臨床等效變更前后產(chǎn)品必須保持質(zhì)量等同，臨床等效研究工作必須圍繞藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證工作，具體問(wèn)題具體分析。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會(huì)

32、對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，這種變更仍可以實(shí)施。,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,前提條件變更前后原料藥質(zhì)量一致，特別是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型）不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)溶出/釋放曲線應(yīng)與原產(chǎn)地制劑一致不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低======《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,Ⅱ類變更,,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)

33、準(zhǔn)。新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量對(duì)比關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型、雜質(zhì)等）應(yīng)保持一致新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比（?未引起制劑質(zhì)量變化）據(jù)劑型特性/藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目比較：溶出/釋放曲線、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法適用性驗(yàn)證：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等樣品檢驗(yàn)：對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣 與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,Ⅱ類變更,,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更制

34、劑的原料藥產(chǎn)地,前提條件變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)不同如：晶型變更后制劑質(zhì)量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現(xiàn)新雜質(zhì),Ⅲ類變更,,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,研究工作提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新舊產(chǎn)地原料藥全面質(zhì)量對(duì)比采用的方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證雜質(zhì)的變化與制劑體內(nèi)吸收及療效有關(guān)的指標(biāo)：晶型等新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對(duì)比 （證明新產(chǎn)地原料適用性）溶出/釋放曲線有關(guān)物質(zhì),變

35、更制劑的原料藥產(chǎn)地,Ⅲ類變更,,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,變更制劑的原料藥產(chǎn)地,研究工作（續(xù)）檢測(cè)方法適用性：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等適用性研究及方法學(xué)驗(yàn)證如需修訂標(biāo)準(zhǔn)，按標(biāo)準(zhǔn)變更進(jìn)行研究新雜質(zhì)研究限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》樣品檢驗(yàn)穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期 與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收/療效相關(guān)指標(biāo)發(fā)生顯著變化?BE/臨床試

36、驗(yàn),Ⅲ類變更,,《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,申報(bào)審批程序 ----國(guó)家局審批,,,研究驗(yàn)證,,資料報(bào)省局,,省局受理,,注冊(cè)司審批,,補(bǔ)充申請(qǐng)批件,抽樣3批省所檢驗(yàn),,省局審查意見(jiàn),,國(guó)家局技術(shù)審評(píng),,,向省局提出動(dòng)態(tài)檢查申請(qǐng),動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣3批，省所檢驗(yàn),,修訂標(biāo)準(zhǔn)由藥典會(huì)審評(píng)其它由藥審中心審評(píng),技術(shù)審評(píng)意見(jiàn),,,,,臨床批件,,(1),(2),審評(píng)審批時(shí)限：省局受理：5日 省局初審：3

37、0日省所檢驗(yàn)：30日技術(shù)審評(píng)：40日注冊(cè)司審批：30日技術(shù)審評(píng)后動(dòng)態(tài)檢查：6個(gè)月從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間 (1)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)/注射劑包材變更： 7～8個(gè)月 (2)處方或工藝變更： 12個(gè)月 （獲臨床批件）,,申報(bào)審批程序 ----省局審批,從申報(bào)到獲得批件所需時(shí)間：(1) 不檢樣1 ～1.

38、5個(gè)月 (2) 省所檢樣 3～4個(gè)月 (3) 動(dòng)態(tài)檢查： 4個(gè)月,研究驗(yàn)證工作,,資料報(bào)省局,,省局受理,,補(bǔ)充申請(qǐng)批件,省所檢驗(yàn),,省局審批,,,19.企業(yè)更名22.變有效期29.虛擬變場(chǎng)地,20.變生產(chǎn)場(chǎng)地21.變內(nèi)包材29.恢復(fù)生產(chǎn),,動(dòng)態(tài)檢查,,,申報(bào)審批程序 ----省局備案,從申報(bào)到 SFDA網(wǎng)站公示,資料報(bào)省局,,省局受理,,國(guó)家局網(wǎng)站公示,送樣1批省所檢驗(yàn),,省局審批,,,研究驗(yàn)

39、證工作,,34.變更制劑的 原料藥產(chǎn)地,30.按要求修改說(shuō)明書31.完善說(shuō)明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定改標(biāo)簽33.變包裝規(guī)格35.變更藥品外觀，但不改標(biāo)準(zhǔn)的,,(1) 不檢樣1 ～1.5個(gè)月(2) 省所檢樣 3～4月,,,,再注冊(cè),藥品再注冊(cè)需上報(bào)的主要資料,五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)五年內(nèi)臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥來(lái)源說(shuō)明書、標(biāo)簽的備案情況藥品

40、注冊(cè)批件中要求完成工作的總結(jié)報(bào)告注射劑相關(guān)研究資料：工藝驗(yàn)證、滅菌工藝驗(yàn)證、無(wú)菌驗(yàn)證、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注射劑核查結(jié)果,藥品再注冊(cè)批件—有條件再注冊(cè),同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。本品屬于注射劑，還應(yīng)將后續(xù)兩批樣品送藥檢所檢驗(yàn)。同意再注冊(cè)。由于本品長(zhǎng)期未生產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，須向省局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽驗(yàn)一批產(chǎn)品合格后，方可上市銷售。,