阿諾新的應用

1、阿諾新臨床應用復旦大學腫瘤醫(yī)院胡夕春,阿諾新是那一類藥物?,芳香化酶抑制劑分類,非甾體類抑制劑 第一代是氨魯米特，第二代是法屈唑，第三代是阿那曲唑（Anastrozole）和來曲唑（Letrozole）。甾體類抑制劑 第一代是睪內酯，第二代是福美斯坦（Formestane），第三代是依西美坦（Exemestane）。,阿諾新作用機制,腫瘤組織中芳香化酶表達,,腫瘤實質間質脂肪細胞,少量的雄激素，是由卵泡內膜細胞和

2、腎上腺皮質網狀帶細胞產生。適量的雄激素配合雌激素可刺激陰毛及腋毛的生長，女子雄激素過多時，可引起男性化與多毛癥。,芳香化酶抑制劑,,,,Adrenal Hormones,,,Cortisol 皮質醇,,雄烯二酮,Aldosterone 皮質醛酮,,,,雌二醇,睪酮 Testosterone,雌酮 Estrone,,,,,,,,,,,,抗芳香化酶藥物的不同作用機制,甾體類 (依西美坦)與芳香化酶作用底物的連

3、接位點結合 （不可逆結合）,非甾體類 (阿那曲唑, 來曲唑) 與芳香化酶的亞鐵血紅素部分結合 （可逆性結合）,Brueggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;30:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-95; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693

4、-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-8.,兩類藥物對雌激素抑制程度近似無完全的交叉耐藥,,,,,抗芳香化酶制劑體外處理的預孵化成纖維母細胞,氨魯米特,阿那曲唑,來曲唑,依西美坦,µM,nM,,,,,,,,,,200,150,100,50,0,10,1,0.1,100,10,1,10,1,100,10,1,nM,芳香化酶活性 E1 (dpm),芳香

5、化酶抑制劑,芳香化酶滅活劑,,,,100,,,,,,,,,抗芳香化酶制劑濃度,,,,抗芳香化酶制劑抑制, % 福美司坦, 肌注85/92*氨魯米特91 來曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦 98*不同劑量的抑制效應,體內芳香化酶的抑制作用,,,,依西美坦藥代動力學和應用劑量,吸收快，大約兩小時達峰濃度8-24小時觀察到抑制效應，可持續(xù)5-7天半衰期約24小時，可以每天

6、一次服藥廣泛多系統(tǒng)代謝代謝物存在于大、小便25mg/d; 該劑量達到最大雌激素抑制效應肝、腎功能不全者不需調整劑量,適應癥,經他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經后婦女的晚期乳腺癌。 用法用量 25 mg qd，宜飯后服用。,適應癥的擴大,轉移性乳腺癌 – 一線治療比較依西美坦、三苯氧胺在絕經后轉移性乳腺癌一線治療III期隨機研究的最終結果早期原發(fā)性乳腺癌輔助治療 – IES 031研究絕經后乳癌,2-

7、3 年三苯氧胺（TAM）輔助治療后,序貫依西美坦治療的隨機分組研究,比較依西美坦、三苯氧胺在絕經后轉移性乳腺癌一線治療III期隨機研究的最終結果 EORTC 10951EORTC 乳腺組依西美坦研究組 NCIC臨床試驗組 2004 . ASCO . 新奧爾良,依西美坦 . 三苯氧胺EORTC 10951,L. Beex, Nijmegen D. Cameron, Edinburgh T. Cufer, Ljub

8、ljanaL. Dirix, Wilrijk,M. Nooij, LeidenR. Paridaens, Leuven (*)M. Piccart, Brussels K. Roozendaal, Amsterdam,25個國家的81個單位參加，主要負責人如下,EORTC 資料中心人員,P. Therasse (內科醫(yī)生), J. Bogaerts (統(tǒng)計專家),L. Baila (內科專家), I. Van Hooreb

9、eeck & M. De Vos (資料管理員),(*) 研究協(xié)調員,EORTC 10951 入組標準,絕經后轉移性乳腺癌患者 ; 腫瘤病灶可測量; ER 和/或 PR 陽性或不明 ; 若受體不明, 輔助治療結束后無病間期 > 2年； 若先前接受過輔助三苯氧胺治療，治療間隔期已超過6個月； 出現腫瘤轉移性病灶后未接受內分泌治療，至多接受過1個方案的化療； WHO 體質狀態(tài) 0 - 2 ; 血液系、肝臟、腎

10、臟功能正常 ;,EORTC 10951- 研究設計,依西美坦（EXE） 25 mg daily 隨機分組 服藥治療直到腫瘤進展或患者死亡 三苯氧胺（TAM）20 mg daily 分層分析: 研究單位既往是否接受過輔助性三苯氧胺治療,既往是否接受

11、過化療,轉移的主要部位 (僅為內臟,或骨，骨和軟組織，或僅軟組織轉移 ）,?,?,EORTC 10951試驗終點及 統(tǒng)計學預期檢測目標,主要終點指標: 無進展生存期 (PFS)次要終點指標：安全性和總生存期預期要達到的PFS目標: 危險比為 0.71三苯氧胺的中位 PFS 為 7.1 個月；依西美坦的中位 PFS 為 10.0 個月；α= 0.05; β = 0.2 (two-sided)預期失敗病例數/入組病

12、例數為272 /342 (*)(*) 假若中途退組率10%,EORTC 10951入組病例– 可評價病例 – 隨診情況,從 10/1996 到 12/2002 共 382 例患者入組；11 例因資料質量原因未進行分析，共 371 例作為ITT人群完成所有分析14 例剔除出組，其中三苯氧胺組5例, 依西美坦組 9 例8 例無可測量的雙徑病灶；4 例轉移性病灶證明資料不確定； 1 例ER （-）；1 例入組前已開

13、始三苯氧胺治療； 中位隨診期 29 個月； 到 2004 年 5 月，腫瘤進展或患者死亡病例情況如下： 371 例患者中，319 (86%) 腫瘤進展 ；163 例 (44%) 死亡；,EORTC 10951 – 病人特征 (1),依西美坦 (182例) 三苯氧胺組 (189例)中位年齡，歲（范圍）63 (37–86)62 (37–87)中位無病間期, 月 (范圍)

14、46 (0–378)47 (0–491)WHO 體質狀況 0 / 1 / 2 (%) 46 / 43 / 1042 / 44 / 13ER & PR 狀態(tài)+/+ 57% 56%+/- or - /+ 27% 32%

15、? (一項或兩項) 15% 11%,依西美坦 (182例) 三苯氧胺組 (189例) 主要轉移部位 內臟 48% 47% 僅有骨

16、 12% 12% 骨及軟組織 24% 24% 僅有軟組織 17%

17、 18% 先前治療情況 放療 41% 42% 化療(蒽環(huán)類; CMF) 26%; 6% 29%; 6%

18、 內分泌 (輔助三苯氧胺) 21% 21% 沒接受過全身治療 58% 58%,EORTC 10951 -病人特征 (2),依西美坦 三苯氧胺組 總病例數

19、 182 例 189 例腫瘤進展或死亡病例數 158 例 (87%) 161例(85%) 中位PFS (月)

20、 9.9 5.8 (95% CI) (8.7 - 11.8) (5.3 - 8.1)% PFS at 6 個月 66% 49% (95% CI

21、) (59% - 73%) (42% - 57%)% PFS at 12個月 42% 31% (95% CI) (35% - 49%) (24% - 38%)

22、,EORTC 10951 – 無進展存活（PFS ）評價,敏感性檢驗: Wilcoxon p=0.028,無進展存活（PFS ）,危險比 0.84 95% CI (0.67, 1.05),總生存期Logrank檢驗: p=0.821危險比： 1.04 95% CI (0.76 , 1.41),總生存期,EORTC 10951 – 臨床有效率 (ITT),依西美坦

23、 三苯氧胺組 例數 % 例數 % 客觀有效率 83/182 46% 59/189 31% 讓步比(OddS ra

24、tio) 1.85 (1.21- 2.82) 卡方檢驗 p= 0.005 依西美坦在以下各亞組分層分析中也同樣顯示出更高的有效率：轉移部位(僅為內臟,或骨，僅骨和軟組織，或僅軟組織轉移 ） 受體狀態(tài)分層 (ER+ 和/或PR+)先前治療情況,患者分組 依西美坦 三苯氧

25、胺組 (182例) (189例) 研究結束 159 168 腫瘤進展

26、 136 138 患者要求終止 (非毒性) 3 1 死亡 (非腫瘤或治療毒性) 3

27、 6 失訪 2 7 違反方案 2 2 其他原因

28、 12 12 治療相關毒性 1 2 研究繼續(xù) 23

29、 21,治療終止原因分析,,發(fā)生率 依西美坦組 三苯氧胺組 (182例)

30、 (189例） 脫發(fā) (Ⅰ度) 4 1 關節(jié)痛/肌痛 (Ⅰ度/Ⅱ度) 10 / 1 4 / 1 心律不齊 (Ⅱ度/Ⅲ度) 2 / 2 1 / 1 深部靜脈血栓 –栓塞 2 /

31、 1 2 / 0 水腫 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 9 / 1 / 1 6 / 4 / 1 惡心 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 14 / 3 / 0 16 / 3 / 1 嘔吐 (Ⅰ度/Ⅱ度)

32、 8 / 1 5 / 2 便秘 (Ⅰ度/Ⅱ度) 7 / 1 11 / 2 腹瀉 (Ⅰ度/Ⅱ度) 7 / 2

33、 2 / 1 骨痛 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 20 / 9 / 4 16 / 13 / 6 潮熱 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 29 / 6 / 1 26 / 12 / 0 出汗 (Ⅰ度/Ⅱ度)

34、 10 / 1 4 / 5 皮膚改變 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 8 / 3 / 1 8 / 2 / 0 陰道出血 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 1 / 1 / 0 2 / 2 / 1 陰道異常分泌物 (Ⅰ度)

35、 2 7 體重增加 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 15 / 3 / 1 10 / 3 / 1 體重降低 (Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度) 11 / 6 / 1 13 / 2 / 1,EORTC 10951 – 不良事件,

36、比較抗芳香化酶藥物、三苯氧胺在轉移性乳腺癌一線治療的III 期隨機對照研究,病例數 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189緩解率 （% ） 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31*臨床獲益率（ %） 59

37、vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49*中位PFS（月） 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6*受體不明（ % ） 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs

38、11,與三苯氧胺有顯著差異 (*) Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;6

39、9:211, abst 9;,,依西美坦,來曲唑,阿那曲唑,阿那曲唑,結論和展望,依西美坦是一種容易耐受的甾體類芳香化酶抑制劑；在轉移性乳腺癌的一線治療中，較三苯氧胺有更強的抗腫瘤作用，可獲得更長的無進展生存期，雖然經Logrank檢驗尚未顯示統(tǒng)計學差異；與其他非甾體芳香化酶抑制劑比較，臨床有效率、無進展生存期近似；依西美坦較三苯氧胺有以下的臨床優(yōu)勢： - 很好的主觀耐受性；- 沒有血脂、心血管、子宮、（骨？）毒性；

40、 依西美坦可能會在乳腺癌的輔助治療，甚至預防乳腺癌發(fā)生方面起到重要的作用；值得開展其與非甾體芳香化酶抑制劑的直接比較研究。,IES 031研究,Stephen E. Jones, MDUS Oncology Research,IES 031,絕經后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）輔助治療后, 序貫依西美坦治療的隨機分組研究RC Coombes, E Hall, LJ Gibson, R Paridaens, J J

41、assem T Delozier, S Jones, I Alvarez, G Bertelli, O Ortmann, AS Coates, E Bajetta, D odwell, RE Coleman, LJ Fallowfield, E Mickiewicz, J Andersen, PE Lonning, G Cocconi, A Stewart, N Stuart, DF Snowdon, M Carpentieri,

42、 G Massimini, JM Bliss on behalf of the Intergroup Exemestane Study (IES) N Engl J Med. 2004;350:1081-1092.,TAM 輔助治療的持續(xù)時間,ER 陽性乳癌患者術后給予 5 年 TAM 輔助治療1 降低 47% 的復發(fā)危險 降低 26% 的死亡危險大于 5 年的 TAM 輔助治療是否獲益尚不明確2,3 ,仍處于研

43、究階段目前國際乳癌治療指導原則建議： TAM 治療持續(xù)時間不宜超過 5 年4,1.EBCTCG. Lancet.1998;351:1451-1467. 2. Peto. J Natl Cancer Inst. 96;88:1791-1793. 3. Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529-1542. 4. Goldhirsch et al. J

44、 Clin Oncol. 2003;21:3357-3365.,,,Intergroup Exemestane Study (IES),絕經后早期乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 輔助治療后, 無轉移復發(fā)者序貫給予依西美坦治療， 與繼續(xù) TAM 標準治療的 療效和安全性比較,IES 方案,隨機分組,絕經后ER 陽性早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后無病存活者,,3-2 年 TA

45、M 20 mg po qd,3-2 年依西美坦25 mg po qd,總治療時間:5年,,,研究設計,國際多中心、隨機分組、雙盲III期臨床研究主要研究終點: 無病存活率 -自隨機入組始， -至任何復發(fā)轉移 -至第二原發(fā)乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究終點: 安全性, 總生存率, 對側乳腺癌, 長期耐受性,入選狀況,組織學確認的、已完整切除的單側乳

46、腺癌患者 - ER 陽性或不明絕經后≥55 歲, 停經 > 2 年或疾病確診時自然停經 > 1 年輔助 TAM 治療持續(xù)時間最短 2 年; 最長 3 年零1月 絕大多數 ( 97% )口服劑量每日20 mg每日口服 TAM 30 mg者也允許入組， 如隨機再入 TAM 組，繼續(xù)給予該劑量血液學指標、肝腎功能符合入組要求,排除標準,ER 陰性已有局部復發(fā)或遠處轉移嚴重的骨骼、心臟、內分

47、泌疾病入組前 4 周曾使用激素替代治療( HRT )嚴重的骨質疏松， 曾患宮頸原位癌或基底細胞癌外的其他腫瘤， 同時服用抗凝劑， 同時服用 TAM 以外的 SERM 或其他內分泌藥物,數據分析,意向性分析( ITT )計劃發(fā)生 716 個終點事件后進行總結分析 局部復發(fā) 遠處轉移 對側原發(fā)乳腺癌 死亡在發(fā)生 1/4, 1/2 和 3/4 預期總數事件時， 根據 O’B

48、rien-Fleming 終止界值法, 進行 3 次中期療效分析,IES 研究人群,4,742 例, 37 個國家, 20 個合作組192 例不符合入選標準,但包括在 ITT 分析中16 例既往乳腺癌31 例其他腫瘤74 例保乳手術后未行放療25 例月經狀態(tài)不明確24 例 ER 陰性08 例曾接受激素替代治療14 例其他原因 兩組患者基線特征相似,,基線特征,,,例數 百分比,例數

49、百分比,,基線特征,2.4（2.1 – 2.7） 2270 95.4 76 3.2 34 1.4,2.4（ 2.1 – 2.7） 2243 95.0 77 3.3 42

50、 1.8,TAM持續(xù)時間和劑量 隨機時中位時間(范圍） 劑量 20 mg/day 劑量 30 mg/day 資料不全,557 23.4 1747 73.4 54 2.3 22 0.9,567 24.01723 73.0 51 2.2 21 0.9

51、,以往有否激素替代治療 是 否 不明 資料不全,TAM ( 2,380例 ),依西美坦 ( 2,362例 ),基線特征,765 32.1 1596 67.1 19 0.8,766 32.41575 66.7 21 0.9,以往是否化療 是 否 資料不全,,,,例數 百分

52、比,例數 百分比,,結果: 治療效果,第二次期中分析，截止到 03年12月2日， 共 358 個事件呈報獨立的數據資料 檢察委員會( IDMC )已超過 O’Brien-Fleming 終止界值 (P =0.004); IDMC 建議發(fā)布治療效果的關鍵數據截止到 2004 年 3 月，共報告 449 個首發(fā)事件1,計算 DFS 所采用的事件,,* 包括同時有局部復發(fā)的病例. ? 依西美坦組1例在報告

53、對側乳癌后死于乳癌， 在統(tǒng)計無遠轉生存率時也包括在內.,,事件 依西美坦組 TAM組 總計,,,局部復發(fā) 21 33 54遠處轉移* 114 174 288對側原發(fā)乳腺癌? 9 20 29無復發(fā)死亡 39 39 78總計 183

54、 266 449,,死亡原因,,原因 依西美坦組 TAM 組 總計乳腺癌 54 67 121無疾病復發(fā)死亡 39 39 78 血管性疾病 12 6 18 心臟疾病 10 8

55、 18 其他腫瘤 6 10 16 血栓性疾病 1 1 2 肺部疾病 0 1 1 其他 6 7 13 不明/資料不全 4 6

56、 10總計 93 106 199,,,無病生存率,入組時間 (年),*隨訪36月，絕對差異4.77%. 危險比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信區(qū)間: 0.56–0.82),Disease-Free Survival, %,0,,1,,2,,3,,4,,0,,25,,50,,75,,100,,,,,,依西美坦,TAM,

57、,86.8%*,91.5%*,,Log-rank 檢驗: P = 0.00005,,無病生存危險比和 95%可信區(qū)間,,,依西美坦 有利,TAM 有利,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR (95% 可信區(qū)間),,,,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,,,,,,,,,,,,,,,,,亞組 (病例數),未化療 （3171）,,化療 曾接受 （1531）,≥ 4（+）

58、（ 651 ）,淋巴結 （-） （2422 ）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ER（-）或不明 （889 ）,PR（+） （ 2619）,PR （-） （ 735 ）,PR 不明 （499 ）,1- 3 （+）（1421）,全部病例 （4742） （調整后）,ER（+） （3853）,,,,,0.64 ( 0.52 - 0.79 ),0.66 ( 0.51 - 0.87 ),0

59、.58 ( 0.38 - 0.90 ),0.67 ( 0.39 - 1.16 ),0.85 ( 0.57 - 1.29 ),0.68 ( 0.48 - 0.95 ),0.71 ( 0.51 - 0.98 ),0.58 ( 0.42 - 0.81 ),0.69 ( 0.51 - 0.92 ),0.67 ( 0.52 - 0.86 ),0.67 ( 0.56 - 0.82 ),,總生存率,危險比 = 0.88 (95% CI: 0.67–

60、1.16) Log-rank test: P = 0.370.,Survival, %,入組時間 (年),0,,1,,2,,3,,4,,0,,25,,50,,75,,100,,,,依西美坦組,TAM,,,,,,30.7 月, 依西美坦組,30.6 月, TAM組,中位隨訪分析,調整后/未調整危險比(Hazard Ratios) 比較,CI = 可信區(qū)間. 調整后的危險比采用Cox 模型計算(包括ER狀況、淋巴結狀態(tài)、是否曾行化療

61、及有否行激素替代治療等）; 40例因不明確是否曾行化療而剔除.,,研究終點 未調整 調整后 HR 95% CI P HR 95% CI P無病生存率0.68 0.56–0.82 <0.001 0.67 0.56–0.81 <0.001無乳癌發(fā)生生存率 0.63 0.51–0.

62、77 <0.001 0.62 0.50–0.76 <0.001對側乳腺癌發(fā)生時間 0.440.20–0.98 0.04 0.44 0.20–0.98 0.04總生存率 0.880.67–1.16 0.37 0.89 0.67–1.18 0.41,,,,,,,,,,,,,,,,不良事件比較,統(tǒng)計學上有顯著差異的副反應發(fā)生率之差, %,血

63、栓性疾病,痙攣,腹瀉,婦科癥狀,關節(jié)痛,依西美坦組 有利,TAM組 有利,不良事件比較,任何程度的 依西美坦組 TAM組 P不良事件 病例 % 病例 % 心梗以外的心血管疾病 984 42.6 913 39.2 0.11潮紅 967 42.0 923 40.0 0.31疼

64、痛* 766 33.2 684 29.7疲乏 545 23.6 547 23.7 0.74失眠 449 19.5 405 17.6 0.20,,,,,以上均為副反應發(fā)生率> 10%的數據. 心血管疾病、婦科疾病、骨質疏松和關節(jié)疼痛等資料,依西美坦組可統(tǒng)計數據為2309 例.TAM組為233

65、2 例。其他不良反應 分別為 2305 and 2329 例. * 歸入“其他” 的不良反應可能會導致發(fā)生率估計偏低.,部位 依西美坦組 TAM組總計肺部腫瘤 4 12 16胃腸道腫瘤 7 10 17子宮內膜癌 5 11 16其他

66、婦科腫瘤 3 3 6泌尿生殖腫瘤 3 4 7黑色素瘤 1 5 6淋巴網狀系統(tǒng)腫瘤 2 3 5其他 2 5 7總計 27

67、53 80,,,與治療有關的第二原發(fā)癌,治療效果小結,TAM 序貫依西美坦,優(yōu)于單獨 TAM 治療兩組無病生存率( DFS ) 危險比:0.68 ( 95% CI: 0.56–0.82) P = 0.00005 絕對獲益: 4.7% ( 95% CI: 90.0– 92.7)3 年無病生存率( DFS ) 依西美坦組 91.5% ; TAM組 86.8%發(fā)生第二次

68、乳腺癌的例數和時間, 依西美坦組優(yōu)于單獨 TAM 標準治療組，P < 0.05依西美坦可能會降低乳腺以外的第二原發(fā)癌的發(fā)生,小結,安全性 TAM 序貫依西美坦, 優(yōu)于單獨 TAM 治療婦科癥狀減少陰道出血減少血栓性疾病減少子宮腫瘤減少,小結,預后和安全性， TAM 序貫依西美坦, 均明顯優(yōu)于單獨 TAM 治療IES 031 研究結果， 對 TAM 5 年標準輔助內分泌治