2018asco-gi胃癌研究新進展課件

1、2018 ASCO-GI胃癌研究新進展,圍手術期探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 1102)26：奧沙利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究)94：S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果晚期一線5：RAINFAL

2、L：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究其他18：AJCC胃癌第8版TNM分期系統(tǒng)的驗證：與第7版TNM分期系統(tǒng)的相比，高通量亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,目錄,圍手術期探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 1102)26：奧沙

3、利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究)94：S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果晚期一線5：RAINFALL：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究其他18：AJCC胃癌第8版TNM分

4、期系統(tǒng)的驗證：與第7版TNM分期系統(tǒng)的相比，高通量亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,目錄,探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 1102),Daishi Morimoto, Kazunari Misawa, Yoshinari Mochizuki, Mitsuru Sakai, Jin Teramoto, Tsunenobu Takase, Hiro

5、shi Nakayama, Kiyoshi Ishigure, Takanori Matsui, Daisuke Kobayashi, Seiji Ito, Satoshi Morita, Yasuhiro Kodera;,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,Nagoya University, Nagoya City, Japan; Aichi Cancer Center Hosp

6、ital, Nagoya, Japan; Komaki Municipal Hospital, Komaki, Japan; Ichinomiya Municipal Hospital, Ichinomiya, Japan; Yokkaichi Municipal Hospital, Yokkaichi, Japan; JA Kainan Hospital, Yatomi, Japan; National Hospita

7、l Organization Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan; Konan Kosei Hospital, Konan, Japan; Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan; Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan,,EIPL背景

8、、方法和原理,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,胃癌患者經常出現(xiàn)腹膜播散且此類患者預后差1-4小規(guī)模隨機研究曾報道廣泛腹腔灌洗(EIPL)能夠改善此類患者生存5,1 Nashimoto A，et al. J Clin Oncol. 2003； 21： 2282-72 Yoo CH，et al. Br J Surg. 2000; 87: 236-423 Sasako M, et

9、al. N Engl J Med. 2008; 359: 453-624 Kodera Y, et al. Int J Cancer. 1998; 79: 429-335 Kuramoto M, et al. Ann Surg. 2009; 250: 242-6,,10次灌洗后腫瘤細胞將不復存在,研究設計,研究目的：在III期多中心研究中證實T3-4胃癌患者使用EIPL（10000ml）較傳統(tǒng)腹腔灌洗（3000ml）的優(yōu)效性主要終

10、點：DFS次要終點：OS、無腹膜復發(fā)生存、不良事件入組：2011/7-2014/1統(tǒng)計設計：假設3y-DFS差異為15%，雙邊檢驗 alpha 5%，80% power。計劃樣本量300例，入組期2年。,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,N=314,入排標準,術前入組標準：原發(fā)胃腺癌cT3(SS)、T4a(SE)或T4b(SI)無遠處轉移開放性手術有R0手術可能無需

11、開胸手術年齡20-80歲PS(ECOG)：0或1,CY0：腹腔沖洗液細胞學檢查陰性；CY1：腹腔沖洗液細胞學檢查陽性；P0：無肉眼可見的腹膜沉積；P1：有肉眼可見的腹膜沉積Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,術中入組標準：cT3(SS)、T4a(SE)或T4b(SI)cH0和M0僅允許輕微的P1(待聯(lián)合切除)允許CY1無需開胸手術,排除標準：陽性切緣(R1)除了C

12、Y1或切除的P1，存在確認的遠處轉移R2切除,患者特征和術內發(fā)現(xiàn),Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,病理結果,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,手術并發(fā)癥,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,*SSI: Surgical Site Infection,DFS,Morimoto

13、D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,OS,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,無腹膜復發(fā)生存,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,DFS亞組分析 (森林圖),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(HR),0.1,0.5,1,2,4,,Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI A

14、bstract 1.,DFS亞組分析(Kaplan-Meier),Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,DFS亞組分析(Kaplan-Meier),,,0,12,24,36,48,60,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=0.39 (95% CI: 0.11-1.16)P=0.10,0,12,24,36,48,60,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=0.8

15、9 (95% CI: 0.62-1.30)P=0.56,,,時間 (月),DFS,時間 (月),DFS,并發(fā)癥(+)(≥2級：腹內SSI),并發(fā)癥(-)(≥2級：腹內SSI),Morimoto D, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,結論,EIPL對于晚期胃癌患者是安全的基于既往小型研究結果設計的主要終點DFS未達到EIPL在腹內SSI患者中具降低腫瘤復發(fā)的趨勢,Morimoto D, et al

16、. 2018 ASCO-GI Abstract 1.,奧沙利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究),,Abali H, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 026.,TOXAG：研究設計,Abali H, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 026.,患者/腫瘤特征 & 不良事件嚴重程度,Abali H, et a

17、l. 2018 ASCO-GI Abstract 026.,共發(fā)生288個不良事件，12個為嚴重不良事件,研究結果,Abali H, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 026.,2例患者死于治療期間：1例繼發(fā)性肺栓塞，1例為腦缺血10例患者死于疾病進展6例患出現(xiàn)減量(T1/O2/C3)1例患者終止T的治療出現(xiàn)11次C停藥(大部分為放療期間)且1例患者終止未觀察到毒性引起的死亡事件31例患者中28例(9

18、0.3%)可耐受中位生存尚未達到，平均生存19.9個月25個月的隨訪結束時59.8%的患者仍然生存第1年，第2年DFS分別為65.7%和55.5%,結論這是首個曲妥珠單抗聯(lián)合化療和放療輔助治療胃癌或胃食管結合部癌的研究，顯示出較INT0116研究更好的耐受性總體12例患者死于疾病進展，其中2例在治療期間死亡，但與治療無關平均OS 19.9個月，生存率59.8%，且在研究期間沒有出現(xiàn)因毒性導致的死亡因此，曲妥珠單抗聯(lián)合化療和

19、放療輔助治療胃癌和胃食管結合部癌是安全且耐受的,S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果,,Nakamura Y, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 094.,兩項II期研究設計：J-CLASSIC & SOXaGC,BSA=體表面積；PS=體力狀態(tài)；ECOG=東部腫瘤協(xié)作組Nakamura Y, et al. 2018 ASCO-GI

20、Abstract 094.,行D2胃切除術后的II/III期GC患者N=100II期：N=41III期：N=59,CAPOX卡培他濱1000 mg/m2, D1-14奧沙利鉑 130 mg/m2,D1 q3w,8個周期,行D2胃切除術后的III期GC患者N=62,SOXS-1 80 mg/m2,D1-14奧沙利鉑 100 mg/m2, D1 (從第2個周期開始) q3w,8個周期,,,入組時間：2012年7月-2013年

21、7月,入組時間：2013年7月-2014年2月,SOXaGC的研究設計,J-CLASSIC的研究設計,不同分期與RFS/OS,Nakamura Y, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 094.,不同組織學類型與RFS,Nakamura Y, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 094.,,,,,CAPOX,III期 SOX,CAPOX,III期 SOX,腸型,彌漫型,疾病分期與RFS,結

22、論：在III期患者中SOX與CAPOX輔助治療的結果相似。在不同組織學類型和分期亞組中觀察到的治療效果差異值需在更大隊列中進一步評估。,Nakamura Y, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 094.,,,CAPOX SOX,IIIA期,,,CAPOX SOX,IIIB期,圍手術期探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 110

23、2)26：奧沙利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究)94：S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果晚期一線5：RAINFALL：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究其他18：AJCC胃

24、癌第8版TNM分期系統(tǒng)的驗證：與第7版TNM分期系統(tǒng)的相比，高通量亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,目錄,RAINFALL：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究,,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,研究設計,主要終點：PFS（研究者評估）次要終點：OS，ORR及Do

25、R，安全性，QoL，藥代動力學參數(shù),入組人群初治的轉移性G-GEJ腺癌HER2狀態(tài)陰性ECOG PS 0-1,Ramucirumab(n=326)順鉑+卡培他濱/5FU Q3W +ramucirumab 8mg/kg IV D1,D8,安慰劑組(n=319)順鉑+卡培他濱/5FU Q3W,R,1:1,ITT人群(n=645),接受治療(n=323),接受治療(n=315),安全性人群(n=638),一項隨機、雙盲、安慰劑對

26、照III期研究,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,基線特征,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,主要終點—研究者第一次評估的PFS,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,研究者評估的PFS(最終ITT人群),100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,1

27、6,18,20,PFS (%),時間 (月),Ramucirumab+Cape/5-Fu+Cis (n=326)安慰劑+Cape/5-Fu+Cis (n=319),22,24,26,28,30,,,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,OS(次要終點),Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,387387,279306,145201

28、,86123,5571,3238,33,1511,00,XP + PlaceboXP + Bev,Number at risk,AVAGAST無進展生存,387387,343355,271291,204232,146178,98104,1519,XP + PlaceboXP + Bev,Number at risk,5450,00,AVAGAST總生存期,Slide 29,Presented By St

29、ephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Slide 30,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Geographic variability?,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Sy

30、mposium,最佳緩解情況&藥物暴露,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,,,,Financial Consideration,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Other things to consider,Presented By Stephen Leong at

31、2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Post Discontinuation Systemic Therapy:,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,后續(xù)治療對隨機化后OS的影響—探索性分析,*PDT=終止后治療,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract

32、005.,自后續(xù)治療開始起的OS—探索性分析,*PDT=終止后治療,Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,Adverse Events of Special Interest (AESI):,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Questions,Presented By Stephe

33、n Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,Conclusions/Take-Away Points,Presented By Stephen Leong at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium,RAINFALL研究結論,在初治的轉移性G-GEJ腺癌患者中，一線化療中加用ramucirumab：疾病進展或死亡風險下降25%(主要終點

34、研究者評估PFS)OS無改善無新的或預期外的安全性發(fā)現(xiàn),Fuchs CS, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 005.,圍手術期探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 1102)26：奧沙利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究)94：S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他

35、濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果晚期一線5：RAINFALL：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究其他18：AJCC胃癌第8版TNM分期系統(tǒng)的驗證：與第7版TNM分期系統(tǒng)的相比，高通量亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,目錄,AJCC胃癌第8版TNM分期系統(tǒng)的驗證：與第

36、7版TNM分期系統(tǒng)的相比，亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,,Son T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 18.,研究方法,患者分析：回顧性分析分別在SH、SEER和GSH中接受胃癌治療的17160、11324和1500例患者的數(shù)據(jù)。研究期間，SH中心于1987-2010年間行胃切除術的患者自手術之日起隨訪直到2015年12月31日或死亡。使用Kaplan-Meier法計算5年總生存，并使用log-ra

37、nk檢驗[log(p值)]分析差異手術程度：早期胃癌的淋巴結清掃范圍是D1+，晚期胃癌是≥D2?；谀[瘤部位和嚴重程度確定胃切除范圍外部數(shù)據(jù)集：SEER中心于2002-2012年間行胃切除術的患者和GSH中于1987-2008年間行胃切除術的患者統(tǒng)計學分析：繪制生存曲線，并基于log-rank檢驗、一致性指數(shù)(C-指數(shù))和赤池信息量準則(AIC)比較第7版和第8版TNM胃癌分期系統(tǒng)定義的腫瘤分期,第7版和第8版TNM胃癌分期,1：

38、IA期；2：IB期；3：IIA期； 4：IIB期； 5：IIIA期； 6：IIIB期； 7：IIIC期； 8：Ⅳ期；,SH=Yonsei University Severance hospital; SEER=The Surveillance, Epidemiology, and End Results; GSH=Gangnam Severance HospitalSon T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract

39、 18.,研究結果：SH,Son T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 18.,研究結果：GNS,Son T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 18.,研究結果：SEER,Son T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 18.,結論,第八版TNM分期系統(tǒng)較前一版為胃癌患者的預后提供了更準確的預測此外，第八版TNM分期系統(tǒng)與前一版分期系統(tǒng)相比，臨床分期相同的各

40、亞組生存數(shù)據(jù)相對較一致第八版TNM分期系統(tǒng)亦適用于具不同背景的東西方患者,Son T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 18.,總結,圍手術期探索標準治療基礎上添加術中廣泛腹腔灌洗(EIPL)對于≥T3可切除胃癌患者的意義的隨機III期研究的長期結局(CCOG 1102),26：奧沙利鉑/卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗及放化療輔助治療已切除的HER2+胃癌或胃食管結合部腫瘤的研究(TOXAG研究),研究主要終點D

41、FS未達，但EIPL在腹內SSI患者中具降低腫瘤復發(fā)的趨勢，且EIPL對于晚期胃癌患者是安全的，臨床操作簡單，費用低，所以可以進一步探討其臨床價值,94：S1聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療行D2胃切除的III期胃癌患者的兩項II期研究的三年結果,第一個關于曲妥珠單抗聯(lián)合化療和放療在胃癌輔助治療的研究，治療是安全且耐受的，期待后續(xù)中位OS和DFS等更多數(shù)據(jù),兩個小樣本研究顯示CAPOX和SOX輔助治療D2切除的胃癌療效相似，根

42、據(jù)亞組的分析，可進一步探討在腫瘤不同組織類型中兩種方案的差異,總結,晚期一線5：RAINFALL：一項評價順鉑+卡培他濱/5FU聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab一線治療轉移性胃/胃食管結合部(G-GEJ)腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究,其他18：AJCC胃癌第8版TNM分期系統(tǒng)的驗證：與第7版TNM分期系統(tǒng)的相比，高通量亞洲腫瘤中心與SEER數(shù)據(jù)庫的生存分析,在轉移性胃和胃食管結合部腺癌的一線治療中，增加ramuciru