型糖尿病的治療

1、糖尿病的病因、發(fā)病機理和病程口服降糖藥胰島素聯(lián)合治療糖尿病的控制目標和治療原則,,環(huán) 境 因 素,攝食過多缺乏活動吸煙藥物,肥胖,遺傳因素,遺傳因素,,環(huán) 境 因 素,胰島素抵抗(肌肉和肝臟),?-細胞功能缺陷,糖調(diào)節(jié)受損,2-DM,2型糖尿病發(fā)病機理,,,,,,,,,2型糖尿病的病理生理示意圖,2型糖尿病致病機理之一,胰島素抵抗 肌肉、脂肪組織攝取利用糖障礙 肝攝取糖的作用減弱，抑制肝糖輸出的作用減弱 高胰島素血癥

2、對其他組織、代謝的不利影 響存在 FFA升高,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,胰島素分泌缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài),F02-17,胰島素分泌（縱坐標）,高葡萄糖水平,,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時間,,,,,,,,胰島素抵抗,肝糖生成,內(nèi)源性胰

3、島素,餐后血糖,空腹血糖,內(nèi)源性胰島素,IGT,? 4 —7 年 ?,“診斷糖尿病”,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,顯性糖尿病,,糖尿病的自然病程,,,微血管,大血管,2型糖尿病病程演變,波動性進展胰島素抵抗及分泌缺陷時輕時重總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重發(fā)展至胰島素分泌出現(xiàn)衰竭胰島素抵抗難以克服伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進展,口服降糖藥物,1?；酋ｋ孱?SU) 作用機

4、制：刺激胰島素釋放，不刺激合成增強β細胞對刺激物的敏感性外周作用：增強對胰島素的敏感性和對葡萄糖的攝 取，降低血糖,磺酰脲類(SU),磺酰脲類(SU)作用機制示意圖,磺酰脲類(SU),適用對象2型糖尿病，有胰島素分泌者血糖，尤其是空腹血糖較高者體重較輕或正常者,磺酰脲類(SU),副作用低血糖癥：最常見也最危險體重增加：未及時調(diào)整飲食和運動者消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見皮膚過敏反應(yīng)：不常見，

5、較輕血細胞減少：偶見神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟失調(diào)，不常見,常見的磺酰脲類降糖藥,第一代(60年代) 甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860) 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代)

6、 格列本脲glyburide（優(yōu)降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡達） 格列齊特gliclazide（達美康） 格列喹酮Gliquidone（糖適平）

7、 第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride（亞莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利）,常見的磺酰脲類降糖藥及作用特點,作用快而強,﹢,60,3～4,1、2,格列美脲,作用最強，價格便宜,﹢﹢﹢,50,10～16,2.5,格列苯脲,作用較強，快速短效,﹢,90,2～4,5,格列吡嗪,作用平和，腎病可用,﹢,5,1～3,30,格列喹酮,作用時

8、間較長,﹢﹢,70,10～12,40、80,格列齊特,作用平和，價格便宜,﹢～﹢﹢,100,3～8,500,甲磺丁脲,作用特點,低血糖,腎排率,半衰期（h）,mg/片,藥名,,,,,,,,,,,應(yīng)盡可能用一天一次的磺酰脲類降糖藥物！,Paes A et al. Diabetes Care. 1997,患者的順應(yīng)性研究,為什么選擇一天一次？,,2。苯甲酸衍生物類,作用特點：非磺脲類胰島素刺激物，與磺脲藥受體相同，但作用位點不同作用機制

9、及副作用與磺脲藥相似,苯甲酸衍生物類,與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖發(fā)生率較低控制餐后血游離脂肪酸水平的作用較強β細胞選擇性較強瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者,苯甲酸衍生物類,適用對象2型糖尿病，有胰島素分泌但對磺脲藥效果不佳者血糖，尤其是餐后血糖較高者體重較輕或正常者,常見的苯甲酸衍生物類藥,60mg、120mg,唐力,

10、那格列奈,0.5、1、2,諾和龍、孚來迪,瑞格列奈,mg/片,商品名,藥名,,,,3.雙 胍 類,作用機制抑制肝臟的糖異生作用抑制食欲及腸壁對葡萄糖的吸收加強外周組織攝取葡萄糖和無氧酵解，抑制組織呼吸，生乳酸不刺激胰島素分泌，能增強胰島素與其受體結(jié)合及作用，一定的胰島素增敏作用,雙胍類作用示意圖,,雙 胍 類,適用對象各型糖尿病，食欲較好者體重較重者年齡不太大，無乳酸增高之虞者,雙 胍 類,副作用消化道反應(yīng)：食欲下降、惡

11、心、嘔吐、腹瀉肝腎損害：常見肝腎功能不全者乳酸性酸中毒：老年，或者有心、肺、肝、腎病變及缺氧者易發(fā)生, 極罕見,常見的雙胍類降糖藥及作用特點,副作用較大,25,降糖靈、DBI,苯乙雙胍,副作用小,250，500，850,美迪康、格華止、迪化糖錠,二甲雙胍,作用特點,mg/片,商品名,藥名,,,,4. 葡萄糖苷酶抑制劑,作用機制抑制小腸葡萄糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激胰島素分泌,葡萄糖苷酶抑制劑作用示意圖,葡

12、萄糖苷酶抑制劑,適用對象各型糖尿病餐后血糖較高者經(jīng)濟條件較好者,葡萄糖苷酶抑制劑,副作用拜唐蘋、卡博平等服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅持服用或減量可減輕發(fā)生低血糖需要糾正時，應(yīng)使用葡萄糖，進食雙糖或多糖難以糾正低血糖癥副作用較小，價格較高,常見的葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥,餐時第一口飯時嚼服,50,拜唐蘋、卡博平,阿卡波糖,副作用小,0.2,倍欣,伏格列波糖,作用特點,mg/片,商品名,藥名,,,,5. 噻唑烷二酮類降

13、糖藥,作用機制及特點通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌、脂組織，次要肝臟)降低空腹及餐后血糖并降低血胰島素、C肽、胰島素原降血糖作用可維持 2～3 年，不減弱HOMA β細胞功能 2～3 年內(nèi)不下降，反有上升明顯降血游離脂肪酸作用對血脂譜可起有利影響多項指標提示有潛在器官保護作用多項結(jié)局性隨機對照試驗已啟動適用于IGT，T2D早期，及較后期的聯(lián)

14、合治療,文迪雅?通過激活脂肪中的PPAR?減輕肝臟和肌肉中的胰島素抵抗,胰島素抵抗減輕,正常血糖,,,脂肪組織,提高葡萄糖轉(zhuǎn)運和 GLUT- 4,,,,脂溶解減少,,,,+,-,減少葡萄糖輸出,,,,血漿FFA水平降低,,文迪雅?,胰腺 ?-細胞,胰島 ?-細胞顆?；岣咭葝u素含量,,,PPARg,TNFa,,噻唑烷二酮類降糖藥,適用對象各型糖尿病及血糖增高階段者胰島素抵抗較重者經(jīng)濟條件較好者,噻唑烷二酮類降糖藥,副作用低

15、血糖發(fā)生率：0.5％水腫發(fā)生率：4.8％體重增加發(fā)生率：0.9％ALT≧3倍正常值發(fā)生率：0.17％,常見的噻唑烷二酮類降糖藥,15，30，45,瑞彤，艾汀,卡司平,吡格列酮,2，4，8,文迪雅，維戈絡(luò),羅格列酮,mg/片,商品名,藥名,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝

17、臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點,胰 島 素,胰 島 素,幾乎所有類型糖尿病控制血糖的重要手段直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞功能和胰島素抵抗抗炎癥和抗動脈粥樣硬化不刺激內(nèi)源性胰島素釋放,胰島素,應(yīng)用指征1型糖尿病

18、2型糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其他因素引起的糖尿?。捍贵w性糖尿病、胰源性糖尿病等,胰島素在2型糖尿病中的應(yīng)用指征,長期適應(yīng)證胰島β細胞功能衰竭由于肝腎功能不全及藥物的副作用，無法堅持口服藥物治療者嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥：如3期及以上的視網(wǎng)膜病變、臨床糖尿病腎病等,胰島素在2型糖尿病中的應(yīng)用指征,短期適應(yīng)證嚴重急性代謝并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、乳酸性酸中毒急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)：嚴重感染、急性腦卒中、急性

19、心血管事件、大手術(shù)、慢性活動性肺結(jié)核、慢性活動性肝炎等“糖毒性”狀態(tài)，尤對于FBG>15mmol/l,胰島素制劑分類(一),按來源：　　 動物胰島素（牛、豬、牛-豬混合胰島素） 半合成人胰島素 生物合成人胰島素（諾和靈、優(yōu)泌林） 胰島素類似物（速效 Lispro、Aspart；特慢 Glargine、Detemir）,

20、胰島素制劑分類(二),按作用時間： 超短效胰島素(Aspart諾和銳 or Lispro優(yōu)泌樂) 短效胰島素(諾和靈R、優(yōu)泌林R、RI) 中效胰島素(諾和靈N、優(yōu)泌林N、NPH) 長效胰島素(Glargine or Determir 、PZI) 預(yù)混胰島素(諾和靈30R或50R、諾和銳30、優(yōu)泌樂25、 優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R等),按作用時間分類的胰島素,14-1

21、8,10-16,雙峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),14-18,10-16,雙峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),,,,,預(yù)混胰島素,20-24,18-20,10-16,4-6,長效胰島素(PZI),14-18,10-16,6-10,2-4,中效胰島素(NPH),6-8,3-6,2-3,0.5-1,短效胰島素(RI),4-6,3-4,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰島素(IA)類似物

22、,持續(xù)時間(h),作用時間(h),峰值時間(h),起效時間(h),胰島素制劑,,,,糖尿病的聯(lián)合治療,口服藥物的聯(lián)用胰島素和口服藥物的聯(lián)用,2型糖尿病藥物聯(lián)合治療,聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ) 單一治療糖尿病藥物的繼發(fā)性失效率：磺脲類(SU) 每年約10 %二甲雙胍(MET) 每年約10 %,原發(fā)性失效：嚴格控制飲食，藥量已達最大，持續(xù)2周,但血糖仍未達良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：

23、在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效,UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗,UKPDS——單一藥物長程治療的效果磺脲類、胰島素、二甲雙胍類第1年效果最佳，F(xiàn)PG、HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復(fù)到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素,UKPDS: 單一藥物長期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制),Cull CA et al. Diabetolog

24、ia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21%結(jié)論：單一藥物治療療效差,逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要,2型糖尿病診斷時:50

25、% 的患者已經(jīng)有并發(fā)癥1超過 50% 的 ?細胞失去功能2現(xiàn)今的治療:2/3 的患者HbA1C不達標 3,4,有必要對2型糖尿病進行早期強化治療,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877–890.　 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:3

26、35–342. 　4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:2005–2012.,更早的治療達標 最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將會減少副作用 可以使不同的口服降糖藥作用得以互補 可延緩疾病的進展多數(shù)患者在一段時間后需要多種藥物同時治療 Only approximatel

27、y 25% of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.5,聯(lián)合治療的潛在益處,,2型糖尿病聯(lián)合療法的目的,改善糖代謝改善β細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗狀態(tài)延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率，降低病死率,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,掌握指征：單

28、一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用－效果因素,二種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇,,,,,,磺脲類笨甲酸衍生物,噻唑烷二酮類,?-糖苷酶抑制劑,二甲雙胍,不同聯(lián)合降糖療法的評價標準,非結(jié)局性指標 (臨床及實驗室)血糖控制良好程度基礎(chǔ)及餐后血糖，長期血糖穩(wěn)定對血胰島素水平的影響

29、明顯增加，中度增加，影響不明顯，下降對HOMA β細胞功能測驗長期的影響對血脂譜影響 TC，LDL-C，HDL-C，TG對血游離脂肪酸的影響 輕度降低，顯著降低,聯(lián)合降糖療法的評價標準,對體重的影響明顯增加，輕度增加不變，稍減低血糖發(fā)生率嚴重程度對器官損害的危險因子的影響尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎癥因子的指標C-反應(yīng)性蛋白 (CRP)血基質(zhì)金屬蛋白-9 (MMP-9)等,聯(lián)合降糖

30、療法評價標準,結(jié)局性指標糖尿病相關(guān)死亡率所有原因死亡率微血管病變發(fā)生率腎臟：明顯蛋白尿，腎衰視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變心血管病變(大血管病變)心肌梗死、卒中、外周血管病變,聯(lián)合降糖療法的模式胰島素促泌劑與胰島素增敏劑合用,針對2型糖尿病的兩大發(fā)病機制搭配合理，臨床上可取得良好效果有多種可能的選擇磺脲＋二甲雙胍磺脲＋格列酮格列奈＋二甲雙胍格列奈＋格列酮,評價不同聯(lián)合用藥方案的利弊,磺酰脲類加二

31、甲雙胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降 對脂代謝可起有益的作用 體重的增加較單用SU明顯減少 血漿胰島素水平較低 歷史悠久、價格低廉,阿卡波糖（拜唐蘋® ）的聯(lián)合用藥,與磺酰脲類合用改善糖代謝： PBG下降20%以上FBG輕度降低HbA1c明顯下降磺酰脲類用量平均減少18%餐后PIn升幅較低，減輕胰島β細胞負擔,與二甲雙胍合用糖代謝改善餐后90min血糖峰 值下

32、降63 mg /dlFBG均值下降 27 mg/dlHbA1c下降0.8% (與安慰劑比較),與胰島素合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值 下降50mg /dlHbA1c下降0.4% (與安慰劑比較)胰島素用量減少， 1/3病例減少15%以上,口服藥物加胰島素聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價,口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH)無需住院治療小劑量血漿胰島素水平

33、升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強口服藥療效,磺酰脲類加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆顯 著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別,二甲雙胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險因子較少,糖尿病的控制目標和治療原則

34、,1Standerd of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49. 3American Association of Clinical Endocrin

35、ologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82.4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730.5《中國糖尿病防治指南》編寫組. 中國糖尿病防治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 P72-73.,NA,110–150,睡前血糖,< 140,< 180,餐后血糖,< 110,90–130,空腹/餐

36、前血糖,生化指標,AACE3,ADA1,2,,,,,,,,,,,,,,,,,IDF4 (歐洲),mg/dl,mmol/l,,,,,,mg/dl,mmol/l,,mg/dl,mmol/l,,< 6.0,5.0–7.2,< 10.0,< 110,< 6.0,NA,NA,6.0–8.3,< 7.8,NA,NA,NA,,,ADA, AACE、IDF 及中國血糖控制目標,HbA1c(%),< 7,< 6

37、.5,< 6.5,,中國5,< 6.5,,mg/dl,79-110,NA,NA,mmol/l,4.4-6.1,NA,NA,2型糖尿病患者治療原則,2型糖尿病治療為一長期過程(數(shù)十年)應(yīng)盡可能防止、延緩胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷惡化盡可能防止、延緩慢性并發(fā)癥發(fā)生長期、良好控制血糖為治療的關(guān)鍵生活方式(飲食、運動)改進為最基本治療合理選用口服抗糖尿病藥及胰島素單一藥物效果差時聯(lián)合用藥全面控制危險因子高血壓、高血脂、

38、肥胖等,臨床治療原則,新診斷2型糖尿病患者,超重/肥胖,體重正常,飲食控制、運動治療2～3個月,血糖控制不滿意,二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙胍類/α-糖苷酶抑制劑,血糖控制不滿意,兩種口服降糖藥合用二甲雙胍+格列酮類或α-糖苷酶抑制劑或磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑,兩種口服降糖藥合用：磺脲類或格列奈類+格列酮類* 或 磺脲類或格列奈類+雙胍類或α-糖苷酶抑制劑,血糖

39、控制不滿意,胰島素補充治療：一種/兩種口服降糖藥**+胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）,血糖控制不滿意,胰島素治療：短效、中效或長效制劑間合用，多次注射,,,,,,,,,,,,,,,,,,注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑,早期聯(lián)合治療方案,如果3個月后 HbA1Ｃ > 6.5%*飲食鍛煉的同時應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素,,,,

40、如果診斷時HbA1Ｃ≥ 9% 飲食鍛煉的同時應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時HbA1Ｃ< 9%飲食鍛煉的同時應(yīng)用單一藥物治療,,診斷后的月數(shù),,,6個月內(nèi)達到 HbA1Ｃ< 6.5%的標準*,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果沒有條件檢測HbA1c） ?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機制互補的藥物,,,,Del Prato

41、S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,強化控制血糖達標 – 十點建議,1. 將理想的血糖控制目標定義為HbA1c9%，則應(yīng)立即給予聯(lián)合治療或注射胰島素9. 用不同作用機制的口服抗糖尿病藥物來進行聯(lián)合治療10. 聯(lián)合多學(xué)科在相同的理念下分工協(xié)作，努力讓病人得到良好的血糖控制，實現(xiàn)糖尿病的管理目標*注：在無法監(jiān)測HbA1c 時，可用空腹血糖< 110 mg/dl (6.0