型糖尿病的口服藥物治療

1、2型糖尿病的自然病程,,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,促胰島素分泌劑：磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi)(格列奈類(lèi)) 雙胍類(lèi)α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑：噻唑烷二酮衍生物,降糖藥物作用機(jī)理分類(lèi),,,各類(lèi)口服降糖藥物的作用部位,腸道,肝臟,肌肉,α糖苷酶抑制劑雙胍類(lèi),磺脲類(lèi)、瑞格列奈,,胰島素分泌

2、受損,高血糖,,,,糖攝取,,血糖,,磺脲類(lèi)藥物,作用機(jī)制：磺脲類(lèi)藥物與磺脲類(lèi)受體結(jié)合，關(guān)閉胰島β細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道，鈣離子內(nèi)流,促進(jìn)胰島素的分泌。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,?,,?,,胰島素,,,,,,,,,細(xì)胞核,葡萄糖,代謝,ATP,細(xì)胞膜電位,蛋白質(zhì)合成,Ca2+,胰島素,電壓依賴的鈣通道,ATP敏感的鉀通道,氫離子通道,鈉離子通道,磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)制,磺脲類(lèi)藥物,,,Glut-2,磺脲類(lèi)藥物,

3、適應(yīng)癥 1、主要適用于胰島ß細(xì)胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病，已嚴(yán)格控制飲食和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)療法二周以上，血糖仍不達(dá)標(biāo)者。 2、與胰島素聯(lián)合用藥治療需用胰島素治療的2型糖尿病，可減少胰島素用量,非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物,常用口服降糖藥物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860), 氯磺丙脲 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齊

4、特(達(dá)美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡達(dá)、Glipizide、Minidiab) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖腎平、糖適平、Gliquidone)第三代 格列美脲(亞莫利、Glimepiride、Amaryl),臨床應(yīng)用問(wèn)題,用藥時(shí)間：餐前30分鐘口服。

5、聯(lián)合用藥：磺脲類(lèi)藥物可與其它不同類(lèi)型的降糖藥合用.兩種磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有依據(jù)所有磺酰脲類(lèi)藥物都能引起低血糖對(duì)老年人建議用短效磺酰脲類(lèi)藥物,禁忌癥,1、1型糖尿??；2、合 并 急 性 代 謝 紊 亂并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒；3、嚴(yán)重急、慢性感染；4、手術(shù)創(chuàng)傷；5、妊娠分娩、哺乳期；6、嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥；7、血液病如溶血性貧血、白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少等；8、有磺脲類(lèi)藥物或磺脲類(lèi)相似結(jié)

6、構(gòu)藥物(如磺胺藥)過(guò)敏史者；9、有發(fā)生嚴(yán)重低血糖傾向者，如嚴(yán)重肝、腎功能不全者。,非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑—格列奈類(lèi),格列奈類(lèi)：瑞格列奈、那格列奈作用機(jī)制：通過(guò)與胰島ß細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來(lái)促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從ß細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴的Ca²+通道，使細(xì)胞外Ca²+進(jìn)入胞 內(nèi),促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。,,,,,,,去極化,,,K,+,,,,,

7、,關(guān)閉,ATP,ADP,,諾和龍結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類(lèi)降糖藥物結(jié)合位點(diǎn),諾和龍® 的結(jié)合位點(diǎn),,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,,格列奈類(lèi)的特點(diǎn)（與磺脲類(lèi)的差別）,作用更快、持續(xù)時(shí)間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低,格列奈類(lèi)的臨床應(yīng)用,正常體重尤其以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者餐前服藥，不進(jìn)餐不服藥，可根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間和次數(shù)調(diào)整用藥,也

8、可餐后及時(shí)補(bǔ)服老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大劑量16mg。,二甲雙胍作用機(jī)制,促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，增強(qiáng)無(wú)氧代謝抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出改善胰島素的敏感性降低胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收減少胰島素分泌，可降低體重改善血脂譜，具有心血管保護(hù)作用,二甲雙胍的臨床應(yīng)用,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類(lèi)藥物治療未達(dá)到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病

9、（1型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病,用法和劑量,每次0.25-0.5，每天2-3次。餐后服用可減輕胃腸道反應(yīng)。國(guó)內(nèi)推薦每天最大劑量1.5g (0.5 TID) ，國(guó)外劑量可達(dá)每天3克，常用劑量2.55 g (0.85 TID)。,服用二甲雙胍注意事項(xiàng),,,發(fā)生乳酸性酸中毒（罕見(jiàn)，1-5例/10萬(wàn)人）胃腸道不適（飯中或飯后服用可減輕或避免）腎功能不全(血肌酐>150mg/dl，0.13-0.15mmol/L

10、)應(yīng)停藥肝功能異常、心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、休克或大手術(shù)過(guò)程中禁用,a -糖苷酶抑制劑,作用機(jī)制 幾乎不被吸收入血，在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，抑制小腸上皮細(xì)胞表面的a-糖苷酶，延緩碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖幅度，使餐后血糖曲線比較低平。長(zhǎng)期應(yīng)用減輕葡萄糖毒性，改善胰島素的敏感性，也有助降低空腹血糖。尤其 適用以碳水化合物為主飲食者。,抑制糖的分解 延緩糖的吸收,競(jìng)爭(zhēng)性抑制?－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血

11、,拜唐蘋(píng),小腸細(xì)胞,餐后血糖峰值降低,,延緩糖的吸收,,a -糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥,1、單獨(dú)使用適用于餐后血糖升高為主的糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。2、可與磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、胰島素增敏 劑或胰島素合用治療1型或2型糖尿病。3、早期糖尿病患者的低血糖治療。4、防止IGT發(fā)展為糖尿病。,目前使用的藥物,阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶(在降解大分子多糖中起作用) 50-100mgtid伏格列波糖:主要是通過(guò)抑制麥芽糖

12、酶和蔗糖酶起作用,每次0.2μg tid,注意事項(xiàng),適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開(kāi)始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥副作用主要為胃腸道反應(yīng),應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類(lèi)、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類(lèi)或淀粉無(wú)效,注意事項(xiàng),孕婦、哺乳婦、兒童不宜使用 嚴(yán)重肝功能異常及嚴(yán)重慢性胃腸道疾 病者慎用。不宜與

13、助消化的淀粉酶、胰酶合用，因作 用相反。,噻唑烷二酮類(lèi)（胰島素增敏劑）羅格列酮、匹格列酮,通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制)，提高胰島素敏感性 (主要肌肉、脂肪組織，次要肝臟)降低空腹及餐后血糖降低血胰島素、C肽、胰島素原明顯改善心血管疾病危險(xiǎn)因子,,噻唑烷二酮類(lèi)藥物,注意事項(xiàng):無(wú)胰島素存在時(shí),不具備降糖作用，故不用于1型糖尿病患者不增加胰島素生成，單用不引起低血糖與其他降糖藥

14、合用可進(jìn)一步改善血糖控制活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)氨酶增高者禁用體重增加和體液潴留（浮腫）能夠引起血容量增加從而引起和加重心衰,,TZD與二甲雙胍的 區(qū)別,,二甲雙胍： 主要抑制肝糖異生及肝糖輸出噻唑烷二酮類(lèi)：主要提高肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單用其中一類(lèi),適應(yīng)癥,2型糖尿病患者，尤其以胰島素抵抗為主的糖尿病患者?？蓡为?dú)使用，也可與磺脲類(lèi)藥物、二甲雙胍或胰島素合用其它胰島素抵抗性疾病，如多囊卵巢綜合癥IGT,常用藥

15、物,羅格列酮(文迪雅) 4mg -8mg qd吡格列酮(卡司平) 15mg -30mg qd,,常用口服降糖藥物主要作用機(jī)制,,,,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–32

16、9.,,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexa

17、ndria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995

18、;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,藥物

19、選擇：藥理效應(yīng),,,,= not commonly seen in monotherapy,藥物選擇：副作用,,= treatment-related adverse event,,副作用,,體重增加1,2,,,,,,胃腸道反應(yīng)1,,,,,,乳酸酸中毒1,,,,,,水腫3,,,,,藥 物,,?-糖苷酶,胰島素,促分泌劑,二甲雙胍,抑制劑,TZDs*,胰島素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

20、281–303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837–853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:2941–2948.,*TZDs = thiazolidinediones,,常見(jiàn)口服降糖藥處方錯(cuò)誤,口服藥選擇不當(dāng)給藥時(shí)間和次數(shù)不妥聯(lián)用不合理因?yàn)樯唐访牟皇煜ぴ斐傻恼`用,,不同的磺酰脲類(lèi)降糖藥的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間也不同,可分為短效、中效、長(zhǎng)效三類(lèi),優(yōu)降糖其降糖作

21、用在同類(lèi)藥物中最強(qiáng), 且持久,也最容易引起低血糖輕度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜首先應(yīng)用優(yōu)降糖,而應(yīng)選擇降糖作用適中,短效的美吡達(dá) 糖適平等,也可選用非磺脲類(lèi)促泌劑格列奈類(lèi)藥物,錯(cuò)誤一:輕度糖尿病及老年糖尿病患者應(yīng)用優(yōu)降糖,錯(cuò)誤二: 有較嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等功能不良者選用雙胍類(lèi)降糖藥,其降糖作用的機(jī)制是通過(guò)增加脂肪、肌肉 等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,增加糖的 無(wú)氧酵解,抑制糖在腸道的吸收,從而降低血糖. 然

22、而雙胍類(lèi)藥物也易引起血乳酸增多,發(fā)生乳 酸中毒的機(jī)會(huì)也增加。尤其對(duì)有較嚴(yán)重的 心、肺、肝、腎等功能不良的糖尿病患者來(lái) 說(shuō),應(yīng)用雙胍類(lèi)藥物更易引起乳酸中毒,故不宜 應(yīng)用或慎用雙胍類(lèi)藥物。,錯(cuò)誤三:有胃腸疾病的糖尿病患者應(yīng)用拜糖平,拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛、胃腸脹氣等,因而有胃腸疾病的糖尿病患者不宜應(yīng)用拜糖平,因應(yīng)用后會(huì)使原有的胃腸疾病加重和惡化。,錯(cuò)誤四:同類(lèi)藥物的聯(lián)合,優(yōu)降糖+消渴丸磺脲類(lèi)+非磺脲類(lèi)促胰島

23、素分泌劑,錯(cuò)誤五:給藥時(shí)間和次數(shù)不妥 -----處方未注明給藥時(shí)間,磺酰脲類(lèi)降糖藥因其服藥1～2小時(shí)后即達(dá)血藥濃度高峰,故應(yīng)在餐前半小時(shí)服用。雙胍類(lèi)α-葡萄糖苷酶抑制劑都有不同程度的胃腸反應(yīng),均宜隨餐或餐后即時(shí)服用,以減少胃腸道的不良反應(yīng)。,錯(cuò)誤五:給藥時(shí)間和次數(shù)不妥 ----無(wú)論何藥一律一天三次等,不同的磺酰脲類(lèi)降糖藥的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間也不同,可分為短效、中效、長(zhǎng)效三類(lèi)。短效類(lèi)如美吡噠、糖適平每日應(yīng)服藥3次;中

24、效類(lèi)如優(yōu)降糖、達(dá)美康每日應(yīng)服2次;長(zhǎng)效類(lèi)亞莫利一天一次控釋和緩釋劑型也應(yīng)該一天一次如瑞易寧,達(dá)美康緩釋片,2型糖尿病新的治療理念,-----從2005全球?qū)＜夜沧R(shí)到2007年ADA糖尿病治療指南,2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）,血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹：

25、 4.4–6.1 ≤7.0 >7.0 非空腹： 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0 7.5 130/80– ≥140/90 1.1 1.1–0.9 4.0,,,,,,,,,理想 尚可 差,目前的糖尿病

26、治療往往不能有效控制血糖,1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.,美國(guó) (NHANES)3,HbA1c

27、 < 7%,?,37%,63%,歐洲(CODE-2)4,HbA1c < 6.5%,?,31%,69%,加拿大(DICE)2,HbA1c ? 7%,?,51%,49%,中國(guó)(CODIC-1)1,HbA1c < 6.5%,不明確持久血糖控制的確切意義，未正確監(jiān)測(cè)血糖（HbA1C）,,缺乏積極的治療模式,未用不同作用機(jī)制的口服抗糖尿病藥物來(lái)進(jìn)聯(lián)合治療,糖尿病治療中存在的障礙,2型糖尿病治療的新趨勢(shì),早期聯(lián)合治療治療程

28、序和路徑的細(xì)化,新理念一 ----早期聯(lián)合治療!!!,---2005全球?qū)＜夜沧R(shí),2型糖尿病治療的4個(gè)階段,,,,,,,,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,OAD* 單藥治療,,飲食、運(yùn)動(dòng),,OAD 聯(lián)合治療,,OAD + 基礎(chǔ)胰島素,OAD 單藥劑量上調(diào),,糖尿病病程,OAD + 每日多次胰島素治療,,糖尿病的傳統(tǒng)階梯式治療模式,HbA1c = 6.5%,,,,Campbell IW. Br J Ca

29、rdiol 2000; 7:625–631.,,HbA1c = 7%,*OAD = 口服降糖藥,,,傳統(tǒng)治療模式的缺陷,沒(méi)有強(qiáng)調(diào)具體的血糖控制目標(biāo)如糖化血紅蛋白等,導(dǎo)致血糖不達(dá)標(biāo)的時(shí)間較多即使是短期的血糖升高也會(huì)帶來(lái)引起并發(fā)癥的危險(xiǎn)1–3患者需要更積極的治療從而更早地達(dá)到血糖控制目標(biāo),,,,微血管并發(fā)癥,心梗,發(fā)生率/1000 病人年,平均 HbA1c (%)水平,20,40,60,80,5,6,7,8,9,10,11,0,0,正

30、常lHbA1c水平,1EDIC Group. JAMA 2003; 290:2159–2167. 2EDIC Group. JAMA 2002; 287:2563–2569.3Nathan DM, et al. N Engl J Med 2003; 348:2294–2303.,上調(diào)單藥至最大推薦劑量并不一定有益,,胃腸道副反應(yīng),推出治療患者 (%),,0,2,4,6,8,10,500,1000,1500,2000,2500,Hb

31、A1c,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,500,1000,1500,2000,2500,與安慰劑相比HbA1c的改變 (%),0,二甲雙胍劑量 (mg),,Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497.,二甲雙胍劑量 (mg),OAD + 基礎(chǔ)胰島素,,,OAD + 每日多次胰島素注射,,飲食/運(yùn)動(dòng),,OAD* 單藥,,OAD 聯(lián)合治療,OAD 聯(lián)合上調(diào)劑量,,,糖尿病病程,

32、7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,啟動(dòng)點(diǎn):,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,,積極的血糖控制模式：早期聯(lián)合用藥,,*OAD = 口服降糖藥,傳統(tǒng)治療與積極治療的比較,聯(lián)合口服降藥的理論依據(jù),單一降糖藥物只有一定的最大降糖療效單一降糖藥物存在繼發(fā)性失效： 磺脲類(lèi)、二甲雙胍類(lèi)每年約10 % 2型糖尿病存在多個(gè)發(fā)病機(jī)制： 胰島素抵抗和胰島素缺乏,各種降糖藥物作用可以互補(bǔ). 減少各藥劑量從而

33、降低副作用 減少內(nèi)源性的胰島素分泌,保護(hù)?細(xì)胞功能，延緩其衰退,聯(lián)合藥物 增加的療效 　　　　　　　　　　　　 FBG HBA1C　　 磺脲類(lèi)+二甲雙胍 ?1.5-2.0 ?3.3-4.4磺脲類(lèi)+噻唑烷二酮類(lèi)

34、 ?0.5-1.5 ?1.7-2.8磺脲類(lèi)+α-糖苷酶抑制劑 ?1.0-1.5 ?1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮類(lèi) ?0.6-0.8 ?1.1-2.2二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑 ?0.5 ?0.8-1.1二甲雙胍+格列奈類(lèi) ?

35、1.0-1.5 ?2.2-4.4,美國(guó)FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合口服降糖藥的治療療效,2005年全球?qū)＜夜沧R(shí)：早期聯(lián)合治療方案,如果3個(gè)月后 HbA1Ｃ > 6.5%*:飲食鍛煉+聯(lián)合治療/胰島素,,,診斷時(shí)HbA1Ｃ≥ 9%: 飲食鍛煉+聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,診斷時(shí)HbA1Ｃ< 9%:飲食鍛煉+單一藥物治療,,診斷后的月數(shù),,,,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 11