川崎病的臨床問題剖析

1、患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,川崎病的臨床問題,2015年5月14日,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病的幾個(gè)概念不完整型KD（Incomplete Kawasaki Disease,IKD）定義：發(fā)熱>=5天；5項(xiàng)臨床特征僅具2項(xiàng)或3項(xiàng)；除外其他等發(fā)熱性疾病。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,非典型KD（ Atypi

2、cal Kawasaki Disease,IKD ）指除具有主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括的臨床表現(xiàn)外，還伴有急性腹痛、腹瀉、胸腔積液、蛋白尿、腎炎等其他臨床表現(xiàn)的KD。AKD與IKD一樣，易于發(fā)生冠脈病變。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,過渡型KD定義：在入院診斷為不完全型川崎?。↖KD），住院過程中出現(xiàn)新的主要臨床表現(xiàn)，出院時(shí)達(dá)到完全型川崎?。╟KD）診斷標(biāo)準(zhǔn)。重癥KD：在ICU住院治療，原因?yàn)橹卸拘孕?/p>

3、克、MODS、KD休克綜合癥（定義收縮壓比基礎(chǔ)值低20%或臨床有灌注不良表現(xiàn)）、消耗性凝血病、巨噬細(xì)胞活化綜合癥（MAS），等KD病歷。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,難治性川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：丙種球蛋白2g/kg/次，沖擊2次后，體溫大于38.5℃，CRP無改善，白蛋白版，血小板低或大于900*109 /L,心臟彩超：冠狀動(dòng)脈有炎癥改變。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先

4、,川崎病休克綜合癥：病程中出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)的川崎病。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.診斷川崎病的基礎(chǔ)上，患兒收縮壓持續(xù)低于該年齡組兒童正常收縮壓低值20%，或以上。2.合并組織低灌流的臨床體征，需擴(kuò)容或依靠血管活性藥物才能維持血壓在正常范圍。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,KD診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3屆國際川崎病會(huì)議1998）* 發(fā)熱持續(xù)5天以上。* 四肢末端變化：急性期手足硬性水腫，指趾端紅斑；恢復(fù)期，甲

5、床皮膚移行模樣脫皮。* 皮疹：多形性紅斑，軀干部多，不發(fā)生水皰及痂皮。* 兩眼非花膿性結(jié)膜炎。* 口腔粘膜：口唇潮紅，楊梅舌、口、咽部粘膜彌漫性充血。* 急性非化膿性頸部淋巴結(jié)膿腫，直徑>1.5cm。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,* 具有以上6項(xiàng)中有5項(xiàng)以上者，又不能被其他已知疾病所解釋。* 除外其他疾病——病毒性感染、溶血性鏈球菌感染（暴發(fā)型、猩紅熱）、葡萄球菌感染（中毒

6、性休克綜合征）和耶爾森菌感染。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病早期診斷的臨床線索：· 川崎病的面容；· 肛周脫皮；· 陰囊皮膚潮紅；· 卡介苗接種的部位紅腫；· >3歲兒童出現(xiàn)頸淋巴結(jié)腫大；· 嚴(yán)重的低蛋白血癥。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,不完全川崎病國內(nèi)統(tǒng)計(jì)占19

7、.4%（日本占13.8%），不是輕型川崎病（冠脈發(fā)生率反升高）。湘雅三醫(yī)院：IKD占25%。有兩個(gè)含義：1.臨床標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)或2項(xiàng)符合，但B超示冠狀動(dòng)脈瘤屬重癥。2.臨床3項(xiàng)或2項(xiàng)符合，B超可見冠狀動(dòng)脈輝度增強(qiáng)，除外其他感染性疾病。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,以下指標(biāo)陽性，結(jié)合臨床要考慮不完全型KDCRP>30mg/L; ESR>40mm/Hr;貧血;

8、血WBC > 15×109/L;血小板 >450×109/L；血漿白蛋白 10/HP。·以上指標(biāo)若有≥3項(xiàng)符合，可初步確診不完全性川崎??； 若<3項(xiàng)，復(fù)查心超（+），可確診IKD。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,如下表現(xiàn)也應(yīng)警惕KD： UCG示冠脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈壁輝度增強(qiáng)； 心臟雜音或心包摩擦音； BCG接種處再現(xiàn)紅斑；

9、 肛周脫屑； 低鈉血癥。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病的鑒別：全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（s-JIA）:冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張往往是診斷不典型川崎病的主要依據(jù)，但s-JIA患者也可以出現(xiàn)與川崎病相似的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。兩者在實(shí)驗(yàn)室檢查上還有許多相似之處：1、CRP升高；2、白細(xì)胞升高；3、血小板增多；4、白蛋白減少；5、貧血；,,IL-18是鑒別IKD和s-JIA的，一個(gè)特

10、異性很高的標(biāo)志物。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,并發(fā)癥：——冠狀動(dòng)脈病變1.正常（0度）：冠脈無擴(kuò)張。 ～3歲<2.5mm，～9歲<3mm,～14歲<3.5mm 冠狀內(nèi)徑與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比值不受年齡影響，個(gè)年齡組均<0.3。2.輕度（Ⅰ度）：瘤樣擴(kuò)張明顯而局限，內(nèi)徑<4mm。3.中度（Ⅱ度）：可為單發(fā)或多發(fā)，內(nèi)徑為4～7mm。4.重度（Ⅲ度）：內(nèi)徑≥8

11、mm，稱冠狀動(dòng)脈巨大瘤。多為廣泛性，累及1支以上。發(fā)生率約為5%，預(yù)后不良。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生的時(shí)間冠狀擴(kuò)張?jiān)诎l(fā)病第3天（平均5.4d）即可出現(xiàn)，第10d左右40%的患者存在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。2/3的患者為急性期一過性的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，可在發(fā)病3～5周內(nèi)消退。 發(fā)病第6天即可測(cè)得冠脈瘤，第2～3周檢出率最高，第4周后很少出現(xiàn)新的病變，但也可遲至急性期后數(shù)月，甚至數(shù)年

12、才發(fā)生。多數(shù)于3～6月內(nèi)消退。如冠狀動(dòng)脈瘤持續(xù)30d以上，成為冠狀動(dòng)脈后遺癥。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,冠狀動(dòng)脈損害的危險(xiǎn)因素包括：年齡＜1歲； 男性；持續(xù)發(fā)熱超過14天；貧血； WBC＞30×109/L;ESR＞100mm/L； CRP明顯升高；血漿白蛋白降低；發(fā)生體動(dòng)脈瘤者。,患者至上 員工為本

13、 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,冠狀動(dòng)脈瘤并發(fā)心肌梗死： KD并發(fā)心肌梗死者約占1%～2%，多于病程1年內(nèi)（尤其病程1～11月內(nèi)）發(fā)生。臨床表現(xiàn)有以下特點(diǎn)： 多在休息或睡眠中突然發(fā)生（占63%） 多表現(xiàn)為休克、強(qiáng)烈哭叫、胸痛、腹痛、嘔吐等癥狀；嬰 幼兒訴胸痛者少（可能與年齡有關(guān)），亦可表現(xiàn)為呼吸困難、心力衰竭及心律失常； 無癥狀者占較大比例（占37%）。心肌梗死的診斷主要依靠心電圖檢查，可出現(xiàn)特征性改變

14、。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,冠狀動(dòng)脈瘤并發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄：狹窄病變多發(fā)生于病后4～7周，狹窄一般位于冠脈瘤的流入口或流出口，經(jīng)數(shù)月、數(shù)年或10余年緩慢進(jìn)行。冠脈狹窄表現(xiàn)為阻塞、節(jié)段性狹窄及限局性狹窄。川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄多導(dǎo)致無癥狀性心肌缺血。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）：MAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)： PL

15、T＜212，AST＞59，WBC＜4.0,TBA＜25g/L；臨床癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，出血癥狀，肝大＞3cm；男性，年齡偏大，肝大；IVIG耐藥率高：ESR升高不明顯；鐵蛋白檢測(cè)重要，＞1500有診斷意義。MAS治療：甲基強(qiáng)的松龍，環(huán)孢素，VP16。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病的治療：1.IVIG:多認(rèn)為2g/kg/日單劑大劑量為主；但也可采用1g/kg/次×2d等方

16、法。 KD診斷明確后于IVIG治療后36h，發(fā)熱不退（體溫＞38℃）或退熱后2～7d再次出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項(xiàng)的主要臨床表現(xiàn)，則判斷為IVIG不反應(yīng)（IVIG非敏感型、IVIG耐藥型、難治性KD）。發(fā)生率為2～10%。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,對(duì)IVGG不反應(yīng)者的判斷：1.治療后發(fā)熱仍超過38℃，并持續(xù)48～72小時(shí)CRP不下降；2.白細(xì)胞數(shù)（尤其中性細(xì)胞）不下降；3.血漿白蛋白降

17、低（尤其＜30g/L）；4.血小板數(shù)減少；5.血FDP-F/D 二聚體和尿β2-微球蛋白不下降；6.超聲心動(dòng)圖（UCG）顯示冠狀動(dòng)脈壁輝度增強(qiáng)。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,IVIG不良反應(yīng)型KD的處理：再次應(yīng)用IVIG治療1g/kg/d。發(fā)熱仍不退時(shí)可采用甲波尼龍2mg/kg/d，靜脈注射至熱退、GRP及血WBC恢復(fù)正常后改為波尼松口服：2mg/kg/d×5d，→1mg/kg/

18、d×5d，→0.5mg/kg/d×5d停藥。可以使用細(xì)胞因子拮抗劑—英利普單抗等。烏司他丁。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,2.阿斯匹林劑量：急性期 30mg～50mg/kg/d。療程：熱退后48小時(shí)～72小時(shí)減量至單劑3-5mg/kg/d,持續(xù)用至發(fā)病6周～8周。但也有用到病程的第14天且退熱48h～72h后才改為小劑量。3.糖皮質(zhì)激素：過去認(rèn)為應(yīng)用激素會(huì)使血小板

19、增高，而且單獨(dú)使用激素治療KD可能會(huì)提高患兒的冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率，因此僅將其用于應(yīng)用IVIG兩次及以上仍然持續(xù)發(fā)熱的患兒。近年來研究認(rèn)為，對(duì)IVIG無反應(yīng)或不敏感的持續(xù)高熱患兒，可以采用激素治療，激素對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的KD的初次治療安全有效，且能顯著降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,4.其他治療：烏司他丁、英利普單抗和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素）可用于KD的治療。對(duì)IVIG無

20、反應(yīng)型KD可采用環(huán)孢素治療。環(huán)孢素是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT通路的抑制劑，通過該通路抑制T淋巴細(xì)胞的激活，從而在治療IVIG無反應(yīng)型KD中發(fā)揮作用。上述藥物用藥經(jīng)驗(yàn)尚少，其有效性及安全性還需進(jìn)一步研究。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,川崎病患兒的病情評(píng)估：心臟彩色多普勒超聲檢查：可作為評(píng)估KD風(fēng)險(xiǎn)性的一個(gè)簡(jiǎn)單可行的重要指標(biāo)。KD患兒血清白蛋白水平的變化：ALB＜29g/L是IVIG無反應(yīng)型K

21、D的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)指標(biāo)的特異性為96%，敏感性為34%。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,預(yù)后：KD為自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好。未經(jīng)治療的KD病例中，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生率為18.6～26.0%，對(duì)可在病程第3～5周內(nèi)恢復(fù)。冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率為3.1～5.2%，約半數(shù)病例在病程1～2年內(nèi)消退，少數(shù)發(fā)生瘤體破裂。5～10%的冠狀動(dòng)脈病變可發(fā)展成缺血性心臟病。無冠脈病變的患兒出院后每1個(gè)月、3

22、個(gè)月、6個(gè)月及1年～2年要進(jìn)行一次全面檢查。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,隨訪急性期適時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)病1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各復(fù)查1次心臟超聲、心電圖，必要時(shí)可在發(fā)病1年內(nèi)進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,抗血栓治療：（1）阿司匹林：小到中等大小的動(dòng)脈瘤（3mm～6mm）患者應(yīng)長(zhǎng)期使用阿司匹林（3

23、～5mg·kg，Qd）治療。部分中心聯(lián)合使用氯吡格雷抗血小板治療，至動(dòng)脈瘤消退。（2）華法林（warfarin）：≥6mm的冠脈瘤，在阿司匹林的基礎(chǔ)上，需聯(lián)合華法林抗凝治療 。首劑0.2mg/kg，維持0.05～0.12mg/(kg.d)：3-7d起效。每2周檢測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），調(diào)整到2.0～2.5。穩(wěn)定后每4～6周復(fù)查1次?；驒z測(cè)凝血酶原時(shí)間：延長(zhǎng)＞10%～20%。即應(yīng)調(diào)節(jié)劑量。,患者至上 員工為本

24、 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,其他治療 英利普單抗、阿普單抗：可使巨大冠脈瘤回縮，瘤內(nèi)血栓溶解。 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素）：對(duì)IVIG無反應(yīng)型KD可采用環(huán)孢素治療 。環(huán)孢素是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT通路的抑制劑，通過該通路抑制T淋巴細(xì)胞的激活，從而在治療IVIG無反應(yīng)型KD中發(fā)揮作用。 上述藥物用藥經(jīng)驗(yàn)尚少，其有效性及安全性還需進(jìn)一步研究。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,ES

25、R持續(xù)升高可采用甲基波尼松龍靜脈滴注：一般劑量3-5mg/kg/d，連用3d，繼以口服波尼松治療，規(guī)律減量，療程6周。如甲基波尼松龍3-5mg/kg/d無效，可考慮甲基波尼松龍30mg/kg/日沖擊，連用3天，后改為口服強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d，連用兩周。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,氯吡格雷：為血小板二磷酸腺苷受體阻滯劑，在兒童KD治療中尚無最佳用藥劑量，根據(jù)成人用藥劑量推算出的應(yīng)用劑量為

26、1mg/kg.d，只要不良反應(yīng)為出血，兒童用藥的安全性及有效性尚不清楚。,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,其他抗血小板治療雙嘧達(dá)莫：具有擴(kuò)血管和抗血小板作用，在日本已應(yīng)用于KD合并冠脈損害的長(zhǎng)期治療。因其具擴(kuò)血管作用，理論上可引起本受累冠脈擴(kuò)張，使動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端血流灌注減少，有發(fā)生“竊血現(xiàn)象”的風(fēng)險(xiǎn)。通常僅用于有水楊酸禁忌癥需暫停阿司匹林治療的患兒，劑量為2～5mg/kg.d，分3次用。,患者至上 員

27、工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,預(yù)測(cè)IVIG不反應(yīng)和并發(fā)冠脈損害的高危因素預(yù)測(cè)IVIG不反應(yīng)和并冠脈損害的高危評(píng)分指標(biāo)（Kobayashi）：（1）Na+＜133mmol/L （2分）（2）AST＞100IU/L （2分）（3）IVIG初始治療時(shí)間＜4d （2分）

28、（4）血中性粒細(xì)胞分類＞0.8 （2分）（5）CRP＞100mg/L （1分）（6）年齡＜1歲 （1分）（7）PLT≤300×109/L （1分）總積分為11分，評(píng)估積分＞7分以上者，則判斷為高危人群，其敏感度86%，特異度67%，總積分值越高，IVIG不反應(yīng)和并冠脈損害的發(fā)生率也隨之增高。,患者至上

29、 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,2.冠脈閉塞：16%的KD患者會(huì)發(fā)生冠脈完全閉塞。冠瘤伴血栓形成是KD兒童期心肌梗死甚至猝死的最主要原因，通常發(fā)生在中到大的冠脈瘤，在KD相對(duì)早期階段即可形成血栓閉塞。78%的冠脈閉塞發(fā)生在KD發(fā)病2年后，由冠脈狹窄逐漸進(jìn)展所致，由于冠脈閉塞后血管再通及惻支循環(huán)形成，2/3的患者可缺乏特異的臨床表現(xiàn)；3.冠脈再通：包括新生血管、營(yíng)養(yǎng)血管、原有血管連續(xù)3中形式。15%的合并冠脈病變

30、的KD會(huì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈再通，其中90%發(fā)生于右冠脈；,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,4.局限性狹窄：在KD發(fā)病后的10～21年，4.7%～12.0%的合并冠脈病變者會(huì)發(fā)生75%以上的冠脈狹窄，通常發(fā)生在前降支近段或主干。在冠脈瘤的入口和出口，平滑肌細(xì)胞增殖及內(nèi)膜向心性增生，導(dǎo)致了血管狹窄的發(fā)生。＞6mm的冠脈瘤8年內(nèi)發(fā)生顯著狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加了50%；5.未形成冠狀動(dòng)脈瘤。,患者至上 員工為本

31、 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,患者至上 員工為本 品牌第一 發(fā)展領(lǐng)先,14.65患兒首次就診未考慮到KD：前三位診斷為敗血癥、呼吸道感染和發(fā)熱待