川崎病診治進展

1、川 崎 病 研 究 進 展,劉瀚旻,自上世紀60年代日本川崎富作首次報道以來,至今日本已報道川崎病16萬病例，亞、歐、美、澳洲及南非世界各地均有報道。在許多國家,川崎病已取代風濕熱成為兒童后天性心臟病的主要病因，因此引起兒科醫(yī)生的普遍重視。,隨著對川崎病認識的不斷深入，其病因?qū)W、診斷學及治療學方面都有不同程度的進展。美國心臟學會2004年也對川崎病的臨床指南重新修訂?，F(xiàn)就一些熱點問題綜述如下：,病 因 學,本病病

2、因至今尚未完全明確。大量流行病學及臨床觀察發(fā)現(xiàn)KD 所具有區(qū)域性流行、明顯季節(jié)性、疾病自限性以及高發(fā)于嬰幼兒而成人罕見的特點，多數(shù)學者認為本病與感染有關(guān)，高度提示KD 的病原是一種自然環(huán)境中普遍存在的微生物。免疫系統(tǒng)高度活化導(dǎo)致的血管炎損害已得到公認。,發(fā)病機制假說：超抗原致病學說,雖然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年來許多研究者認為KD是微生物毒素以超抗原介導(dǎo)機制所引起的免疫性血管炎綜合征。超抗原：某些細菌產(chǎn)物可使很高比例的T細

3、胞激活,由于這類物質(zhì)具有強大的激活能力,故被稱為超抗原。主要包括：葡萄球菌腸毒素 中毒性休克綜合征毒素 表皮剝脫性毒素 鏈球菌致熱外毒素 小腸結(jié)腸類耶氏菌膜蛋白,該假說最新研究提出：川崎病免疫系統(tǒng)異?；罨瘜?dǎo)致的血管炎性損傷，須經(jīng)下述兩個步驟： 微生物毒素類超抗

4、原引起循環(huán)中TCR2Vβ制性的T細胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 細胞循環(huán)池中的自身反應(yīng)性T 細胞表達針對靶器官(血管組織) 的歸巢受體。這些表達歸巢受體的自身反應(yīng)性T細胞以特殊機制滲透入血管壁，并識別血管組織內(nèi)的自生抗原，觸發(fā)細胞與分子炎性反應(yīng)的級聯(lián)事件，導(dǎo)致免疫性血管炎的發(fā)生 。,發(fā)病機制假說：細菌熱休克蛋白作用,研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒對結(jié)核菌素試驗和純化蛋白衍生物試驗有超敏反應(yīng)性。有學者認為, 川崎病患兒起病前可能有細菌感染過程,

5、這種外源性細菌HSP65與人類同源HSP63具有共同的抗原決定簇。前驅(qū)感染后，因交叉抗原刺激,導(dǎo)致免疫自穩(wěn)機制的錯誤調(diào)節(jié),使針對自身HSP63 的T細胞將血管組織作為靶器官,引起血管的廣泛免疫損傷。,日本 5 歲以下發(fā)病率為 34.3/10萬人.年，93-94 年全國調(diào)查高達 95/10人.年，同胞兄弟中再發(fā)風險達2。1%，為一般人群的10倍。美國報告則多在 5/萬人.年以下，而且以亞裔移民發(fā)病率最高。主要見于 4 歲以下小兒( 占8

6、0% ), 其發(fā)病高峰在 6-11月( 美國為 15~2 歲)，男∶女=1.35~1.6。少見于3個月以下嬰兒，7歲以后亦很少見。,流行病學,發(fā)病率有年差異，大致平均 3 年出現(xiàn)一個流行年。發(fā)病高峰在 3~5 月。本病可以復(fù)發(fā)，日本最近全國調(diào)查表明復(fù)發(fā)率為6.89/千人·年，以首次發(fā)病后1年內(nèi)多見。近年大系列的統(tǒng)計表明復(fù)發(fā)病例首次和第二次發(fā)病心血管損害發(fā)生率都明顯高于無復(fù)發(fā)的病例。,流行病學,診斷學：川崎病臨床和病理分期,KD

7、 的多種臨床表現(xiàn),約 1/4 病人有無菌腦膜炎 ，CSF WBC 25~100/mm3, 淋巴為主。一過性肢體輕度癱瘓者并不少見 感音性耳聾關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎常見( 30％)。早期出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)滑膜液 WBC 10~30萬/mm3，中性為主；晚期起病者約 5萬/mm3，50%為單核。 腹瀉、或膽囊腫大、肝酶升高黃疸和假性腸梗阻。 無菌性膿尿在第一周可高達 75％。,診斷學,非典型KD (指不具備KD 診斷標準條件者) 的診斷

8、，為近幾年兒科醫(yī)師重視的問題。非典型KD見于以下兩種情況：診斷標準6 項只符合4 項或3 項,但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者(多見于 8 歲的年長兒) ，屬重癥；診斷標準6 項中只有4 項符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強，提示冠狀動脈炎,此型冠狀動脈擴張少見。,1999年日本第15屆 KD 全國調(diào)查僅4項主征符合的不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易發(fā)生于高危人群，CAA 發(fā)生率高，預(yù)后嚴重。臺

9、灣報道<1歲的KD中不典型者多達31.2%,,其冠狀動脈擴張發(fā)生率達35.4%。有人提出，6~12 個月以下的嬰兒持續(xù)發(fā)熱原因不明者( 尤其熱退后有甲周蛻皮者)，應(yīng)作二維超聲心動圖檢查。有人提出只要有冠狀動脈擴大，即使只有 2~3 個主征也可考慮不完全 KD 的診斷。,非典型KD 診斷的參考項目,卡介苗(BCG) 接種處再現(xiàn)紅斑；血小板數(shù)顯著增多；CRP、ESR明顯增加；超聲心動圖示冠狀動脈擴張或動脈壁輝度增強；出現(xiàn)心臟雜

10、音(二尖瓣關(guān)閉不全或心包摩擦音)；伴低白蛋白血癥、低鈉血癥。,心血管損害及其評價,KD 心血管損害可以累及血管(全身動脈瘤如腋、髂、腎等，發(fā)生率1.7%，全身動脈瘤均伴有CAA )、心肌、心包(心包積液17.1%)、傳導(dǎo)系統(tǒng)和瓣膜，其中有的發(fā)生率不低，但是但這些損害除 CAA 等冠狀動脈損害外多是一過性的，僅少數(shù)導(dǎo)致嚴重后果。例如，彩色Doppler可發(fā)現(xiàn)病程中二尖瓣反流的發(fā)生率高達47％，一般為一過性病變，但遺留嚴重二尖瓣反流以致需

11、要換瓣者亦偶有報道。心肌炎一般輕微，但偶導(dǎo)致心力衰竭甚至心原性休克。,內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙,測量方法：患兒取仰臥位，右上肢外展15 度，以二維超聲顯示肱動脈,取肘上2～15 cm處肱動脈長軸，在心室舒張末期測量肱動脈直徑及血流速度。患兒在測試前休息10 min ,測定基礎(chǔ)值(D0) 。進行反應(yīng)性充血試驗, 充氣加壓至260mmHg，持續(xù)5min后迅速放開，在放開后10 s 重新測量肱動脈直徑(D1) 及血流速度。計算加壓前后血管直徑和

12、血流速度的變化值占基礎(chǔ)測值的百分比(Δ%) 。,內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙,川崎病患兒在不同時期均存在血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙，隨著時間的推移，內(nèi)皮功能異常更加顯著，且冠狀動脈瘤形成者與無冠狀動脈損害者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙并無顯著性差異。血管內(nèi)皮功能的異?？赡茉诖ㄆ椴』純旱牟∏榘l(fā)展過程中起著重要作用。川崎病患兒不同時期血管內(nèi)皮舒張功能的變化與其病理過程大致相同,提示肱動脈內(nèi)皮功能異?？赡苁侨硌苎椎慕Y(jié)果。,冠狀動脈損害,判斷川崎

13、病冠脈損傷程度的最準確的方法是冠脈造影。另外,血管內(nèi)超聲能提供血管內(nèi)壁形態(tài)的準確資料,如血管壁結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)膜增厚及鈣化程度、管腔內(nèi)徑等,和冠脈造影結(jié)合起來應(yīng)用,對手術(shù)或介入治療方式有非常重要的指導(dǎo)意義。,冠狀動脈損害,二維超聲心動圖(2DE)是診斷和隨訪CAA的主要工具，其可靠性和診斷價值一直評價甚高，對近段冠狀動脈的CAA而言其敏感性達100％，特異性93～97％。Arjuman 等觀察3～16歲小兒，2DE所見左右冠狀動脈直徑從2m

14、m緩慢增長到5mm，略大于冠狀動脈造影所見。國內(nèi)研究認為，各年齡組小兒冠狀動脈直徑?主動脈內(nèi)徑的0.3倍可認為有冠狀動脈擴大。,冠狀動脈損害,KD的超聲心動圖檢查可參照下列方案：入院時，第1周末，病程第28天各作一次，如無條件多次檢查，則第28天單次檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤的幾率最大。病后2年內(nèi)，最好能有定期復(fù)查。CAA的大小與預(yù)后關(guān)系極大，一般按Nakano提出的標準劃分為： I?(小型) II?(中

15、型) III?(大型)直徑 8mm,冠狀動脈損害,冠狀動脈瘤多在病后第2周出現(xiàn)，3～8周發(fā)展到最大，半數(shù)在1/2～2年內(nèi)消散，1/4有所縮小。另一項隨訪資料表明：直徑>9mm的CAA最終都發(fā)生狹窄；15mm,發(fā)生在右冠狀動脈者>30mm，多數(shù)發(fā)生狹窄。,治療,阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,為治療本病的首選藥物。日本學者推薦中等劑量,即口服劑量為30～50 mg/ (kg·d) ,

16、熱退后10～30 mg/ (kg·d) ,一般持續(xù)用藥達3 個月。美國心臟病協(xié)會(AHA) 提出,大劑量ASA 口服劑量為80～100 mg/ (kg·d) ,持續(xù)服藥至病程第14 天,以后3～5mg/ (kg·d) ,至病程6～8 周。,治療,退熱后和恢復(fù)期應(yīng)使用小劑量阿司比林，因為此時阿司比林治療的目的變成了抗血栓或?qū)寡“寮せ?。阿司比林通過抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，小劑量阿司比林足以阻斷TXA2在血小板

17、上的生物合成( TXA2是強大的血小板聚集的激活物 )，而又不致于顯著地干擾血管內(nèi)膜的PGI2的合成( PGI2是強大的抗血小板聚集的物質(zhì) )，大劑量阿司比林則使兩者的合成均被阻斷。,治療,大劑量靜脈丙種球蛋白：1984年起多中心隨機對照試驗證明與阿司比林聯(lián)合應(yīng)用，療效十分肯定，迅速退熱，炎癥反應(yīng)指標恢復(fù)加速。用此方案治療近期冠狀動脈瘤發(fā)生率僅 8％，遠期降至 2％，遠好于單用阿司比林的對照組(分別為23%和11%)，而且已有資料說明I

18、VIG治療后即使發(fā)生CAL，在1-2年內(nèi)消散的也更多。,治療,IVIG治療的機理可能的解釋包括：丙種球蛋白使單核細胞、血小板或血管內(nèi)皮細胞表面的Fc受體飽和,阻斷免疫激活過程;中和可能存在的病原和致病物質(zhì);通過負反饋調(diào)節(jié)抑制抗體生成；使抗獨特型(idiotype)抗體修復(fù)(對抗原的特異抗體產(chǎn)生達到一定量時，引起抗Ig分子獨特性的免疫應(yīng)答，即抗抗體的產(chǎn)生，它維持免疫應(yīng)答對穩(wěn)定平衡)；抑制血小板源生長因子(PDGF)受體途徑的激活

19、。,治療,IVIG已成為嚴重KD病例的首選治療，美國心臟協(xié)會建議所有KD病例使用IVIG。但本品價格昂貴，作為生物制品理論上尚不能完全排除傳播其他疾病的可能，并要求在起病7～10日使用才有肯定療效。最近有資料提示<5天使用 IVIG可能是部分病例耐藥的原因。,治療,IVIG應(yīng)在起病10日內(nèi)給予，一般而言若已出現(xiàn)蛻皮、熱退已數(shù)日的病人不再使用IVIG，因為IVIG不可能預(yù)防其CAL的發(fā)生。但是，如果10天后仍持續(xù)發(fā)熱，IVIG仍然應(yīng)

20、當考慮，因為發(fā)熱本身是CAL的危險因素。新近的美國心臟學會建議指出10天后仍有臨床或?qū)嶒炇已装Y證據(jù)者（SR,CRP↑）應(yīng)使用IVIG。,治療,IVIG療法適應(yīng)證為冠狀動脈瘤高?；颊?。目前多采用原田計分法判斷: (1) 白細胞數(shù)> 12 ×109/ L (2) 血小板數(shù)> 350 ×109/ L(3) CRP 強陽性( > 40. 0 mg/ L) (4) 紅細胞壓積< 0. 35 (

21、5) 血漿白蛋白< 35 g/ L(6) 年齡≤12 個月(7) 男性發(fā)病7 d 以內(nèi)計分,每項為1 分。計分4 分以上者為IVIG 的適應(yīng)證。,治療,皮質(zhì)激素: 1979 年Kato 等單用皮質(zhì)激素治療川崎病,結(jié)果認為應(yīng)用潑尼松可促進冠狀動脈瘤形成。90年代后，簡瑞祥、Nonaka 等(日本,1990 年) 的研究表明, 潑尼松龍加用ASA 治療KD 安全、有效,并可減少冠狀動脈瘤的發(fā)生。由于IVGG價格昂貴,并不能完全有

22、效地預(yù)防冠狀動脈病變,ASA及潑尼松龍合用治療KD 值得商榷,尚須開展大規(guī)模臨床試驗和科學研究,以便獲得有意義的結(jié)論。,治療：大劑量丙種球蛋白治療無反應(yīng)病例的對策,IVIG不反應(yīng)者是指KD 發(fā)病3 ～9 d 內(nèi), 大劑量IVIG治療KD 后發(fā)熱( > 38 ℃) 持續(xù)48 ～72 h 和CRP 等檢查未改善者。,治療,判斷標準:(1) 發(fā)熱不退(2) CRP 不下降(3) 白細胞數(shù)(尤其中性粒細胞) 不下降(4) 血漿白蛋

23、白降低(尤其< 3 g/ dl) (5) 血小板數(shù)減少(6) 血FDP2F/ Ddimer (FDP 是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物) 和尿β2微球蛋白不下降(7) 超聲心動圖(UCG) :冠狀動脈壁灰度增強。,治療,IVIG不反應(yīng)者的對策: (1) 重復(fù)IVIG：重復(fù) 1g/kg IVIG (2) 皮質(zhì)激素治療(3) 烏司他丁(蛋白酶抑制藥) (4) 抗細胞因子療法,治療：皮質(zhì)激素,適應(yīng)證以不退熱為前提,危險度評分為高危型

24、。甲基強地松龍沖擊療法( 30mg/kg.d在 2～3小時內(nèi)靜滴，1～3日 )， 臨床有效后改為潑尼松口服?？偗煶滩淮_定。但必須與ASA聯(lián)用。,治療,烏司他丁( Uinastatin ) 為蛋白酶抑制劑。有研究指出KD血管炎多形核白細胞激活，釋放多形核白細胞-彈性硬蛋白酶(PMN-elastase)，后者可分解血管壁硬蛋白和纖維結(jié)合素，導(dǎo)致冠動脈擴張和 CAA形成。Uinastatin和IVIG聯(lián)用，前者3000～5000u/kg&#

25、215;2次/靜注,連用5～9日。,治療,抗細胞因子療法：①血漿置換 5% Albumin置換×3日②己酮可可堿(Pentoxifylline) 抑制多種細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等),治療,冠狀動脈旁路移植術(shù)( coronary artery bypass rafting ,CABG) 為KD 致缺血性心臟病患者的標準治療方法,但血管橋的遠期通暢率仍存在爭議,特別是年幼兒童。近年來,一些學者嘗試導(dǎo)管介入療法

26、治療KD 所致冠脈病變,獲得了滿意效果。,治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù),KD 致冠脈病變的患者可出現(xiàn)心肌梗死(簡稱心梗) 或心源性猝死,可能是冠脈內(nèi)血栓性栓塞所致。冠脈內(nèi)血栓形成與冠脈狹窄密切相關(guān),冠脈狹窄達90 %以上者,狹窄部位血液湍流、停滯、血小板聚集,因而易形成血栓。如及早使血栓溶解、冠脈再通,則可減少心梗面積,改善心功能,降低死亡率。,治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù),Kato等治療16 例KD 致冠脈阻塞患兒(多為巨大CAA) , 冠脈內(nèi)滴

27、注尿激酶( urokinase , UK) 或重組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue2type plsminogen activator , rt2PA) , 經(jīng)2DE、CAG證實溶栓治療有效。其他溶栓劑還有組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator , tPA;總量5 萬IU/ kg ,緩慢注射,> 10 min ) 。,治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù),目前冠脈內(nèi)溶栓術(shù)治療KD致

28、冠脈阻塞的病例數(shù)尚較少，初步的研究表明療效較好，其治療的最佳時間、適應(yīng)證、療效機制與成人急性心梗時不同，療效也不能立即獲得，需進一步研究以確定KD患者冠脈內(nèi)溶栓術(shù)的適應(yīng)證、最佳劑量、療效及預(yù)后等。,治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù),經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)( percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) 是通過球囊充盈使病變的血管壁組織伸展,改變血管的幾何形狀,血管重塑,從而擴張

29、血管腔。此技術(shù)已廣泛用于成人冠心病患者。1988 年Echigo 首先報道用PTCA 治療2 例KD。,治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù),PTCA 治療KD 患兒的適應(yīng)證尚未獲得一致認同,目前多主張適用于單條冠脈局限性狹窄達75 %以上，且左心室功能良好，無心梗及缺血性表現(xiàn)者。PTCA 治療KD 冠脈病變的機制未明，可能為內(nèi)膜及中層撕裂。影響療效的主要因素可能為KD 發(fā)病至PTCA 術(shù)的間隔期,間隔期越短,成功率越高。,治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀

30、動脈成形術(shù),Akagi 等總結(jié)全日本34 例KD 患者PTCA 治療結(jié)果,術(shù)后即刻成功率為74 % ,術(shù)后再狹窄率為24 % ,新CAA形成3 例(與充盈壓過高有關(guān)) ,死亡2 例。起病后6 年內(nèi)行PTCA 者成功率為100 % ,而起病10 年后行PTCA 者成功率降至60 %。,治療：定向冠狀動脈旋切術(shù),定向冠狀動脈旋切術(shù)( directional coronary ather-ectomy ，DCA) 為一項新興技術(shù),系通過高速旋

31、轉(zhuǎn)的旋切導(dǎo)管切除、修整斑塊或乳化斑塊。與PTCA 相比,具有形成的內(nèi)腔面光滑、無夾層分離、再狹窄發(fā)生率低等優(yōu)點,對鈣化、偏心性狹窄較PTCA更為適用。切除的碎片多數(shù)被導(dǎo)管回收,少數(shù)被磨成可通過毛細血管床的小顆粒,最后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。,治療：定向冠狀動脈旋切術(shù),Akagi 的資料顯示,DCA 治療4 例KD 致冠脈狹窄患者,成功率為100 % ,急性期治療極佳,術(shù)后患者癥狀緩解,運動耐量明顯改善,但術(shù)后新CAA 發(fā)生率較高(3 例)

32、,新CAA 形成可能由于旋切所致內(nèi)膜撕裂所致,認為此療法不適于KD 患者。有待于大樣本的臨床觀察以確定其治療價值。,治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù),KD 起病后數(shù)年,CAA 及冠脈狹窄處內(nèi)膜顯著增厚,血管壁多發(fā)性鈣化,血管順應(yīng)性降低,PTCA 療效受限。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù) ( percutaneous transluminal coronary rotational ablation , PTCRA) 粉碎狹窄冠脈的鈣化性斑塊,成功率

33、較高,急性期療效極佳,且對冠脈壁不產(chǎn)生高張,不會形成新CAA ,可能是KD 冠脈病變最適宜的介入療法。,治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù),此項技術(shù)的局限性在于送入旋磨鉆頭(直徑1. 75～2. 5 mm) 要較大的動脈鞘管(9～10 F) ,因而不能用于年幼兒童。,治療：冠狀動脈內(nèi)支架術(shù),PTCA 治療KD 冠脈狹窄的療效有限,部分患者不適宜PTCA 或PTCA 時危險性較大,術(shù)后冠脈再狹窄或閉塞,形成新CAA。冠脈內(nèi)支架術(shù)(intraco

34、ronary stent implantation) 的研究和應(yīng)用為解決這些問題帶來了希望。研究表明,冠脈內(nèi)支架術(shù)的急性期療效極佳,所形成的冠脈最小內(nèi)徑大于單獨使用PTCA、DCA 或PTCRA 者。特別適用于節(jié)段性或范圍較長的冠脈狹窄。對于KD 冠脈狹窄而不伴致密性鈣化的患者,冠脈內(nèi)支架術(shù)可能優(yōu)于PTCA 及其他新療法。,治療,介入療法作為一種非手術(shù)性血管重建術(shù)治療KD 冠脈病變患者是安全有效的,當冠脈狹窄為單發(fā)性或限于單支血管時,它

35、可作為一線治療。介入療法治療KD 患者的經(jīng)驗有限,適應(yīng)證和方法的選擇尚未達成共識,遠期療效也有待進一步觀察,但它作為一種治療KD 冠脈病變的重要手段和方法,已顯示出巨大的潛力和發(fā)展前景。,恢復(fù)期有關(guān)問題,IVIG使用后，非經(jīng)口的減毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、風疹的預(yù)防接種應(yīng)延遲至6～11月之后，以免IVIG中的特異抗體成分干擾對疫苗的免疫反應(yīng)。此間若接觸水痘，口服阿司比林應(yīng)考慮暫停而代之以潘生丁等。,恢復(fù)期有關(guān)問題： CAA的處理,小

36、～中等大小CAA長期服阿司比林，不限制一般體力活動但要避免競技性和耐力性體育。年長兒可做運動負荷試驗，幼兒不合作者可做多巴酚丁胺負荷超聲心動圖試驗，若這些負荷試驗提示缺血則有冠動脈造影指針。多發(fā)性CAA或巨大型CAA在阿司比林之外應(yīng)考慮用或不用華法令抗凝。這種病例在10歲以內(nèi)可不限制體力活動，以后則應(yīng)在負荷試驗、心肌灌注掃描的基礎(chǔ)上決定，若這些試驗陽性應(yīng)作冠動脈造影。,恢復(fù)期有關(guān)問題,IVIG使用后，非經(jīng)口的減毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、