心血管系統(tǒng)藥理學(xué)

1、心血管藥理學(xué)Drugs Affecting the Cardiovascular System,心血管系統(tǒng)常見疾病,高血壓冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛血脂異常心律失常心力衰竭,心血管系統(tǒng)藥理學(xué),掌握：21 鈣通道阻滯藥 2學(xué)時23 ACEI 1.524 利尿藥與脫水藥 225 抗高血壓藥 126 治療心

2、力衰竭的藥物 2.528 抗心絞痛藥 1,熟悉：22 抗心律失常藥 2,自學(xué)：27 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥,第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥,Ion channels and calcium channel blockers,,,基本要求1.掌握離子通道特性、分類及生理功能；2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用;3.熟悉鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。4.了解離子通道的分子結(jié)構(gòu)

3、及門控機(jī)制。,重點:鈣通道阻滯藥概念、藥理作用及臨床應(yīng)用。,第一節(jié) 離子通道概論,離子通道 (ion channels) 細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透;是生物電活動的基礎(chǔ)。,二. 離子通道的特性離子選擇性：某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。門控特性：離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。門控三種狀態(tài)：激

4、活、失活、關(guān)閉,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Inactive state,resting state,open state,,,Na+,,電壓門控離子通道的門控機(jī)制,激活,失活,復(fù)活,,,,,,,離子通道的分類（離子選擇性）(一)鈉離子通道：維持細(xì)胞興奮性和傳導(dǎo)性(二)鈣離子通道: (三)鉀離子通道亞型最多，作用最復(fù)雜(四)氯離子通道:最富有生理意義,穩(wěn)定膜電位；抑制AP;(GABA-R),三. 離子通道的分類（激

5、活方式）電壓門控離子通道(voltage gated channels)：即膜電壓變化激活的離子通道。 配體門控離子通道(ligand gated channels)：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟。,分類電壓門控鈣通道（6種亞型）受體調(diào)控性鈣通道（RY1,RY2 and,RY3 3種亞型）,鈣通道(calcium channels)分類,1.電壓門控鈣通道:L-型：長程型慢通道(long-lasting) ,各

6、種興奮細(xì)胞，細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑；激活電壓高（較正）；時間長；心肌AP2相 T-型(transient type)：多見于心臟傳導(dǎo)組織，對調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用；激活電壓低（較負(fù)）；時間短；傳導(dǎo)組織 N、P、Q、R-型：神經(jīng)系統(tǒng)2.受體調(diào)控性鈣通道（RY1,RY2 and,RY3 ）,鈣通道(calcium channels)分類,電壓門控鈣通道特征電壓依賴性:激活和失活速度慢：20-30ms；100-300m

7、s對離子的選擇性較低:[Ca2+]o 濃度下降時允許Na+通過,鉀通道(potassium channels),電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內(nèi)向整流鉀通道,氯通道(chloride channels) 分類：電壓敏感氯通道 囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體 γ-氨基丁酸受體氯通道,受體被激活,Cl-通道,GABAA受體,BZ受體,四. 離子通道的生理功能,維持細(xì)胞正常形態(tài)和功

8、能完整性參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動,五、離子通道的分子結(jié)構(gòu),Α β γ δ δ,β γ δ δ,多亞基（subunit）ａ1亞單位構(gòu)成孔道,activation gate,Α β γ δ δ,L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)-α亞基,一.作用于鈉通道的藥物　　 主要是鈉通道阻滯藥: 抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律 失常藥、局部麻醉藥二.作用于鉀通道的

9、藥物 (鉀通道調(diào)控藥) （一）鉀通道阻滯藥（PCBs） （二）鉀通道開放藥（PCOs）,第二節(jié) 作用于離子通道藥物,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers, CCB),鈣通道阻滯藥，又稱鈣拮抗藥(calcium antagonists)，是一類選擇性地阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。,①肌肉（骨骼肌、心肌、各種平滑?。┑氖湛s。②自律性細(xì)胞的自律性動作電位的

10、形成。③各種腺體的分泌。④神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。⑤血小板的聚集、釋放。⑥肥大細(xì)胞的釋放反應(yīng);多型核白細(xì)胞的運(yùn)動、溶酶體酶的釋放。⑦大多組織在受損傷時，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，這種狀態(tài)叫做Ca2+超載或Ca2+超負(fù)荷， Ca2+超負(fù)荷進(jìn)一步加重細(xì)胞的損傷。,細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用,鈣通道阻滯藥的發(fā)現(xiàn),1882年Ringer首先認(rèn)識到鈣對維持心肌收縮起關(guān)鍵作用；1964年Fleckenstein發(fā)現(xiàn)：維拉帕米對心肌收縮力的作用就像去掉鈣一樣

11、，即削弱了心肌收縮力，而對心肌電活動沒有明顯影響；繼后，許多學(xué)者證實，維拉帕米不僅抑制心肌收縮力，而且其他許多需要跨膜鈣內(nèi)流的心血管功能，包括血管平滑肌的收縮、竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性也都受到抑制。,選擇性L型鈣通道阻滯藥：二氫吡啶類 (DHPs)：硝苯地平 (nifedipine)苯丙噻氮卓類 (BTZs) ：地爾硫卓 (diltiazem),克侖硫卓,二氯呋利苯烷胺類 (PAAs)：維拉帕米 (verapamil),加

12、洛帕米,塞帕米非選擇性鈣通道阻滯藥： 氟桂利嗪 、普尼拉明、芐普地爾等,1987年WHO分類,一、鈣通道阻滯藥的分類,第一代：nifedipine, verapamil, diltiazem；療效穩(wěn)定,心肌選擇性高;作用持續(xù)時間短；第二代: nimodipine, nicardipine, 非洛地平felodipine,尼群地平 nitrendipine;但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效第三代：普尼地平pranidi

13、pine，氨氯地平 amlodipine(絡(luò)活喜t1/2 40~50h)、芐普地爾 bepridil; 血管選擇性高,作用持久;穩(wěn)定不易受到其他因素影響.,,時間順序,二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制,頻率依賴性,二、鈣通道阻滯藥作用機(jī)制,維拉帕米作用于開放態(tài),具有明顯的頻率依賴性和使用依賴性，用于快速型心律失常；硝苯地平頻率依賴性弱；具有較強(qiáng)的血管選擇性.,CCB與通道上位點結(jié)合，降低通道開放的頻率，減

14、少外鈣內(nèi)流量，通道開放的頻率越高，藥物的阻滯作用越強(qiáng)。,三. 鈣通道阻滯藥的藥理作用,,,心肌正常電生理,,,,,SA node,Av node,Phase0,3,4,,Phase0,3,2,1,快反應(yīng)電活動 慢反應(yīng)電活動,-90,-60,-70,三. 鈣通道阻滯藥的藥理作用,,,1. 對心肌的作用負(fù)性肌力作用 (negative inotropic action),Cardiac cells rely on L-t

15、ype Ca2+ channels for contraction,維拉帕米抑制作用最強(qiáng)；硝苯地平有輕微的正性肌力,心肌耗氧量↓, 心輸出量↓,,,負(fù)性頻率&負(fù)性傳導(dǎo)作用 (negative chronotropic and negative dromotropic action) 維拉帕米、地爾硫卓作用強(qiáng);治療室上性心動過速的理論基礎(chǔ)硝苯地平：反射性交感神經(jīng)興奮,,竇房結(jié)、房室結(jié)，0相、4相除極為Ca2+內(nèi)流，C

16、a2+濃度決定其自律性和傳導(dǎo)性。,2. 對平滑肌的作用(抑制收縮),Control of smooth muscle contraction and site of action of calcium channel-blocking drugs.,CCBS,,dilatation,1) 血管平滑肌 擴(kuò)A>V→降低后負(fù)荷明顯； 擴(kuò)冠狀血管、腦血管（尼莫地平）明顯； 也舒張外周痙攣血管（表21-1

17、）； 可引起反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。 2) 其他平滑肌 支氣管、胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌,2. 對平滑肌的作用,表21-1 三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較,3. 抗動脈粥樣硬化作用,Ca2+作為第二信使，參與動脈粥樣硬化的多種病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉淀和纖維化。減輕鈣超載造成的動脈壁損害；抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成；增加血管順應(yīng)性抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；硝苯地平增加細(xì)胞內(nèi)cAM

18、P含量→溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性↑→動脈壁脂蛋白的代謝↑→細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平↓,4.對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響-改善組織血流,抑制鈣內(nèi)流，降低紅細(xì)胞膜的脆性，增加紅細(xì)胞的變形能力,降低血液粘滯度.,(1)對紅細(xì)胞的影響,地爾硫卓可抑制TXA2產(chǎn)生和由ADP二磷酸腺苷、5-HT等引起的血小板聚集,Ca2+是血小板變形、聚集和活性釋放的重要介質(zhì),(2)對血小板活化的抑制作用,5. 對腎臟功能的影響,擴(kuò)張腎臟入球小動脈和出球小動脈,有

19、效地降低腎血管阻力,增加腎血流量及腎小球濾過率。抑制腎小管對水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。抑制腎臟肥厚，特別是抑制腎小球系膜的增生，改善腎微循環(huán)。 在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功能不全的治療中具有重要意義,四. 鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過程,,口服均能吸收，生物利用度低，氨氯地平最高90% 血漿蛋白結(jié)合率高88-99% 幾乎都經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排泄 地爾硫卓、維拉帕米和硝苯地平的半衰期短 4h 緩釋劑和第二代

20、二氫吡啶類半衰期長 24h,五.鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用,(一)心血管系統(tǒng)疾病1.抗高血壓2.防治心絞痛3.治療心律失常4.治療心肌梗死5.治療充血性心力衰竭6.治療肥厚型心肌病7.抗動脈粥樣硬化,(二)其他系統(tǒng)疾病1.腦血管疾病治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等。預(yù)防、治療偏頭痛。2.周圍血管性疾病：雷諾病3.呼吸系統(tǒng)疾病(1)原發(fā)性肺動脈高壓 (2)支氣管哮喘  4. 其他：防

21、治早產(chǎn)；防治消化性潰瘍、糖尿病腎病,五.鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用,,1. 高血壓 按病情輕重給藥： ①二氫吡啶類：嚴(yán)重的高血壓 ②地爾硫卓、維拉帕米：輕、中度高血壓 根據(jù)并發(fā)疾病給藥 ①冠心?。合醣降仄?②腦血管疾?。耗崮仄?③快速型心律失常：維拉帕米 聯(lián)合用藥：普萘洛爾+硝苯地平；可與利尿劑合用,,降壓優(yōu)點：選擇性擴(kuò)張小動脈平滑肌，主要降低外周血管阻力和后負(fù)荷，而不減少心輸出量；能擴(kuò)張重要器

22、官如心、腦、腎的血管，故在降低血壓的同時，并不降低這些部位的血流量，反而增加組織血流量，改善器官功能；可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚；對血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等無不良影響。,,,2. 心絞痛變異型（由冠狀動脈痙攣所致的血流減少引起）：硝苯地平療效最佳穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化引起冠脈狹窄：三類均有療效，維拉帕米能明顯抑制心肌收縮力和心率，地爾硫卓降低血壓和減慢心率作用較強(qiáng)，某些病人使用nifedipine可能能誘發(fā)心絞痛。不穩(wěn)

23、定型由動脈粥樣硬化斑塊形成或破裂、冠狀動脈張力增高所引起：地爾硫卓、維拉帕米療效好，硝苯地平和β受體阻斷劑合用,,3. 心律失常：主要的抑制部位在竇房結(jié)和房室結(jié)。室上性心動過速和后除極觸發(fā)活動所致心律失常使其轉(zhuǎn)為竇性心律，效果明顯90%；對室性心律失常一般無效，但可用于治療冠狀動脈痙攣引起的室性心動過速和室顫。硝苯地平不用,,4.腦血管疾?。耗崮仄?、尼卡地平、鹽酸氟桂利嗪能較顯著地舒張腦血管，增加腦血流量，可預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔

24、出血引起的腦血管痙攣，治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等。能有效預(yù)防偏頭痛，長期用藥三個月以上也可用于治療。,,5.其他：外周血管痙攣性疾病、動脈粥樣硬化、支氣管哮喘、偏頭痛、緩解腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性,六、鈣通道阻滯藥的不良反應(yīng),,常見反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘、腳踝水腫，這些反應(yīng)在二氫吡啶類藥物中更為多見。嚴(yán)重反應(yīng)：過度的血管擴(kuò)張作用將會導(dǎo)致低血壓；心功能抑制多發(fā)生在服用verapamil和diltia