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IP屬地：河北 更新時間：2024-01-05 格式：ppt 頁數(shù)：55 大?。?.60MB 人氣指數(shù)：12 舉報 版權申訴

1、,,概 述,,,,,,,H1受體,H3受體,H2受體,中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與血壓、心率和體溫的控制，涉及偏頭痛、學習,H4受體,胃、十二指腸壁細胞膜激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP與Ca2+激活胃壁細胞的質子泵→胃酸和胃蛋白酶,小腸、脾、免疫細胞參與感染、過敏,支氣管和胃腸道平滑肌平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管壁通透性增加，腺體分泌增多→紅腫,,酞茂異喹,×,組胺的體內(nèi)生化途徑,肥大細胞嗜堿性粒細胞,肥粒大細細胞胞,

2、,抗原,IgE,,,,,,組胺,其它過敏介質,,,,磷脂酶,,H1受體,,,,過敏反應,,,抗過敏藥 抗?jié)兯?H1受體拮抗劑過敏介質阻滯劑,經(jīng)典的無中樞作用的,,,H2受體拮抗劑質子泵抑制劑前列腺素類化合物,消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計約有5-10% 的人在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍癥狀：胃液分泌過多，使胃壁消融損傷對胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生、分泌過程以及拮抗H2受體

3、所產(chǎn)生的作用的認識——H2受體拮抗劑,常見的胃潰瘍,特殊類型的胃潰瘍,1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應5、價廉易得,臨床對抗?jié)兯幬锏囊?發(fā)病機制——“平衡學說”,“平衡學說”：侵襲因素和防御因素侵襲因素：胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)等防御因素：碳酸氫鹽、胃黏液屏障和前列腺素

4、等,針對侵襲因素的藥物治療,抗酸劑 碳酸氫鈉、氫氧化鋁等胃酸分泌抑制劑 70年代后H2受體拮抗劑質子泵抑制劑抗微生物藥——殺滅幽門螺桿菌藥物,針對防御因素的治療,使用具有細胞保護作用的藥物（如硫糖鋁、膠體鉍、前列腺素激動劑等），促進碳酸氫鹽的分泌，或提高胃黏液層厚度等方式,,,,胃酸分泌原理,抑制胃酸過量分泌的途徑,H2受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、胃泌素受體拮抗劑質子泵抑制劑前列腺素類化合物,40年代，

5、人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應、損傷和胃酸分泌的生理調(diào)節(jié),第一節(jié) H2受體拮抗劑（ H2 Receptor Antagonists）,,20世紀40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用猜想：存在組胺受體的兩個亞型，并把可能在胃壁細胞存在的有關胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體,鹽酸苯海拉明,1964年，以藥理學家Black博士為首的研究小組，開始了H2受體拮抗劑

6、的研究工作———— 抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物,一、Cimetidine的藥物設計,信心十足,H2受體拮抗劑的發(fā)展,合理藥物設計Rational drug design,Histamine,,H2激動劑：位阻大，限制了側鏈的自由旋轉,,生理pH,提示：尋找拮抗劑，應該降低側鏈氮原子的電子密度,N－脒基組胺,激動/拮抗,提示：H2受體存在兩個陰離子性質的部位。尋找拮抗劑，咪唑環(huán)和側鏈末端氮原子應該距離要遠些,,SKF 91486拮

7、抗活性6-8倍，弱激動作用,SKF 91581側鏈無堿性，不具電荷而具極性，激動（-），弱拮抗,布立馬胺（burimamide）高選擇性，H2受體拮抗劑不可口服（×100）,側鏈氨基與受體的激動劑鍵合部位結合末端氨基與受體的拮抗劑鍵合部位結合咪唑鍵合部位降低堿性可以提高拮抗活性,,,,動態(tài)構效關系分析,吸電子基 有利于τ型推電子基 有利于π型,布立馬胺的主要質點之一是陽離子（40%），[1，4]-互變異構體

8、最少；而組胺的主要質點是[1，4]- 互變異構體（近80%），陽離子只占少部分（約3%） 兩者占優(yōu)勢的質點各不相同,布立馬胺的構效關系,?研究認為，如果拮抗劑的活性質點主要是與組胺相同的[1，4]-互變異構體，則拮抗作用可能增強 ?明確了進一步研究的方向是通過Ｒ基的變化，增加[1，4]-互變異構體的量,,,?將Burimamide側鏈中的一個次甲基換成電負性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈?在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫

9、咪特,得到甲硫米特,生理pH下，甲硫米特的[1，4]-異構體占優(yōu)勢,?體外試驗，拮抗活性比Burimamide強8-9倍；體內(nèi)試驗，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強 5倍?活性強度和安全性都達到臨床試用的要求,甲硫米特證實了設想,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥，試驗被迫終止,“我們接到公司的電話， 說甲硫米特遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！?甲硫米特被槍斃,拮

10、抗作用增強活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細胞缺乏,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)--開辟了抗?jié)兯幮骂I域,,,,西咪替丁是第一個上市（77年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美元/100粒，是第一個年銷售額超過10億美元的藥物，以后在世界上100多個國家獲準上市，“重磅炸彈”長期應用可引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育,,2005年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎,Barry J. MarshellJ.

11、 Robin Warren（Australia）消化性潰瘍的細菌學說：胃部有幽門螺旋桿菌的感染,二、H2受體拮抗劑的結構類型,咪唑類（第一代）,西咪替?。╟imetidine）,性質,1．咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～92．氰基胍：中性，強酸條件下（pH 1）高溫100℃加熱2小時，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基→氨甲酰胍→加熱→胍3．代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化4．對細胞色素P-450有抑制作用,呋喃類

12、（第二代）,Glaxo 1982年上市 me-too drug抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低打破了咪唑環(huán)是H2受體拮抗劑的必要結構的設定,2. 室溫干燥條件穩(wěn)定3. 代謝：N-氧化，S-氧化和N-去甲基 用途： ☆用于治療胃及十二指腸潰瘍等 ☆副作用較小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小 ☆具有高效、速效、長效的特點,性質： 1．反式有效，順式無活性,,噻唑類（第三代）,,,胍

13、基增加了與受體的結合力,,1986年作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍抑制胃蛋白酶分泌,◆1987年上市◆作用為西咪替丁的3-4倍，生物利用度為90-100%,哌啶甲苯類,雷尼替丁的5-10倍慢性毒性大,1986年上市西咪替丁的4-6倍極性平面基團,,,,西咪替丁的10倍，長效具粘膜保護作用,三、H2受體拮抗劑的構效關系,堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)平面、極性的基團，在生理pH值條件下離子化程度很低，能和

14、受體形成一個以上的氫鍵中間連接鏈：一條易曲撓旋轉的柔性原子鏈或剛性環(huán)。鏈的長度為組胺側鏈的2倍即4個原子。鏈的長度與拮抗性有關,四、雷尼替丁的合成,第二節(jié) 質子泵抑制劑,H+/K+-ATP酶又稱為質子泵，分布在胃壁細胞；催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),奧美拉唑,苯并咪唑,吡啶環(huán),亞磺?；?1. 1998年上市2. 具有弱堿性3. 亞砜具有手性，

15、(S)-(-)異構體（埃索美拉唑），藥用（±）,苯并咪唑,4. 前藥——在胃壁細胞內(nèi)氫離子的影響下，重排成活性形式,奧美拉唑前藥循環(huán),5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用強而且持久，動物實驗中發(fā)現(xiàn)可導致胃癌，臨床不宜長期服用6. 奧美拉唑的臨床應用： 幽門螺旋桿菌二聯(lián)：奧美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率73％～94％三聯(lián)：二聯(lián)+甲硝唑