抗chf藥

1、抗慢性心功能不全藥Drugs Used in Chronic Cardiac insufficiency,天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室 陳丹,充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF) 或稱慢性心力衰竭 (chronic heart failure,CHF) 是一種臨床綜合征本質(zhì)上是一種超負(fù)荷的心肌病，也是各種病因所致心臟疾病的終末階段的一種病理生理狀態(tài)。,,CHF病理生理學(xué),-

2、 收縮功能障礙- 舒張功能障礙- 心肌重構(gòu) Remodeling 心肌收縮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的增生性變化就稱為心肌重構(gòu)。,心肌功能與結(jié)構(gòu)變化,,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活,神經(jīng)內(nèi)分泌變化,,β1受體下調(diào)β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)或者減敏,心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,,治療心力衰竭藥物分類,RAAS抑制藥,利尿藥,苷類正性肌力藥,β受體阻斷藥,非苷類正性肌力藥,擴(kuò)血管藥,,,,RAAS抑

3、制藥,,,血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑 卡托普利、依那普利血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥 氯沙坦、厄貝沙坦醛固酮拮抗藥 螺內(nèi)酯,ACE抑制劑的抗CHF作用,AngII↓→ 血管擴(kuò)張→心臟前后負(fù)荷↓ACEI降低冠狀動脈阻力，改善心臟功能（AngII也可使冠脈血管收縮）對抗AngII引起的代償性心肌肥厚和心室重構(gòu)，改善并恢復(fù)心臟的幾何形狀。降低心衰時交感神經(jīng)活性而改善血流動力學(xué)(直、間接使代償反應(yīng)減退)

4、減少醛固酮生成,,β受體阻斷藥,藥物卡維地洛、拉貝洛爾、比索洛爾、美托洛爾等治療CHF的機(jī)制 - 拮抗交感活性 - 抑制RAAS -上調(diào)β受體 - 抗心律失常和抗心肌缺血應(yīng)用 主要用于常規(guī)治療無效的CHF。對擴(kuò)張性心肌病者較適合。,強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides,苷類正性肌力藥,常用藥物,洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside） 又稱西地蘭

5、 cedilanid毒毛花苷K（strophanthin K） 又稱毒毛旋花子苷K,藥理作用及機(jī)制,一、對心臟的影響正性肌力作用（positive inotropic action）負(fù)性頻率作用（negative chronotropic action）對心肌電生理的影響二、對神經(jīng)系統(tǒng)影響三、利尿作用,正性肌力作用positive inotropic action,強(qiáng)心苷對心臟具有直接的選擇性作用，可加強(qiáng)心肌

6、收縮力，即正性肌力作用。心肌纖維肌張力上升及縮短速度加快，使心肌收縮有力而敏捷；可明顯加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量；加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力的同時心肌總耗氧量并不增加。,負(fù)性頻率作用negative chronotropic action,強(qiáng)心苷可使CHF伴有心率加快者的心率減慢，稱為負(fù)性頻率作用繼發(fā)于正性肌力作用 - 心衰時 → 心收縮力↓→ 心搏出量↓→ 竇、弓感受器 → 交感神經(jīng)活性↑→心率↑。- 強(qiáng)心苷可使心肌收

7、縮有力，則心率↓直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，使心率↓ 心率減慢益處心舒張期延長 → 冠脈灌流↑心舒張期延長 → 靜脈回流充分 → 緩解靜脈淤血心臟得以充分休息，耗氧量↓,對心肌電生理的影響,竇房結(jié)自律性 治療量強(qiáng)心苷 → 迷走神經(jīng)↑ →K+外流↑ →自律性↓ 強(qiáng)心苷中毒 → 鈉-鉀ATP酶↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀↓→ 最大舒張電位水平↑→ 自律性↑減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度 治療量強(qiáng)心苷→ 迷走神經(jīng)↑→Ca2+內(nèi)流↓→傳導(dǎo)

8、性↓ 強(qiáng)心苷中毒 →Na+-K+-ATP酶↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀↓→ 最大舒張電位水平↑→ 傳導(dǎo)性↓心房肌有效不應(yīng)期縮短 強(qiáng)心苷 → 迷走神經(jīng)↑ →有效不應(yīng)期↓,,強(qiáng)心苷,,,,,,,,細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞內(nèi)可利用Ca2+↑,,肌漿網(wǎng) Ca2+,強(qiáng)心苷作用機(jī)制,,“以鈣釋鈣”作用,,心肌收縮力↑,對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,治療劑量抑制交感神經(jīng)活性 地高辛長期應(yīng)用，可降低循環(huán)中NA的濃度，抑制交感活性，改善CHF的預(yù)后。興奮迷

9、走神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位，增加其活性。中毒劑量興奮交感神經(jīng)（包括中樞及外周）中毒劑量可興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），引起嘔吐，過量中毒也可引起中樞興奮，出現(xiàn)興奮癥狀。,利尿作用,在CHF時強(qiáng)心苷通過加強(qiáng)心肌收縮力，心排出量增多，腎血流增加，產(chǎn)生間接利尿作用。強(qiáng)心苷可抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+·ATP酶,減少腎小管對Na+的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用。,臨床應(yīng)用,治療CHF 對伴有心房纖顫和心室率快的CHF療效最好；對

10、高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好；對貧血、甲亢及維生素B1缺乏所致能量產(chǎn)生障礙的CHF療效較差；對肺心病、心肌炎或風(fēng)濕活動期的CHF因心肌缺氧和能量產(chǎn)生障礙者療效差；對心肌外機(jī)械因素影響所致的CHF，如縮窄性心包炎及嚴(yán)重二尖瓣狹窄者療效很差或無效。,,治療心律失常心房纖顫：400～600次/分 - 強(qiáng)心苷不能終止房顫，而是增加隱匿性傳導(dǎo)，使室率↓ - 強(qiáng)心苷是治療心房纖顫的首選藥物。心房撲

11、動： 250～300次/分 - 強(qiáng)心苷可縮短心房的有效不應(yīng)期，使心房撲動轉(zhuǎn)為顫動 - 強(qiáng)心苷是治療心房撲動的常用藥物。陣發(fā)性室上性心動過速： - 強(qiáng)心苷通過提高迷走神經(jīng)活性終止室上速,隱匿性傳導(dǎo)(concealed conduction) 指來自心房的沖動到達(dá)房室結(jié)后，由于遞減傳導(dǎo)而隱沒在房室結(jié)中，留下不應(yīng)期，使后續(xù)沖動不能下傳到心室。,強(qiáng)心苷中毒表現(xiàn),消化道反應(yīng) 是中毒的早期表現(xiàn)，有厭食、惡心嘔吐、腹瀉

12、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 頭疼、眩暈、失眠等，也可出現(xiàn)視覺異常，如黃視癥、綠視癥、視力模糊。心臟毒性 可引起各種心律失常（包括快速型和緩慢型），以室早、竇緩最先出現(xiàn)。,強(qiáng)心苷中毒的預(yù)防,注意誘發(fā)中毒的因素 如低血鉀、高血鈣，低血鎂、心肌缺血、以及病人的病理狀態(tài)、腎功能、合并用藥等。 注意中毒先兆 室早或竇緩，黃視癥或綠視癥監(jiān)測血藥濃度（TDM) 建立個體化給藥方案,強(qiáng)心苷中毒的治療,補(bǔ)鉀 鉀可與

13、強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶減輕毒性并阻止毒性的發(fā)展苯妥英鈉 使強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶解離，恢復(fù)酶的活性。是重度過速型心律失常首選藥。能抑制中毒時的遲后除極和觸發(fā)活動（中毒時鈣超載造成），并加速傳導(dǎo)。利多卡因 對強(qiáng)心苷引起的室速，室顫等室性心律失常有效阿托品 中毒時傳導(dǎo)阻滯、竇緩可用阿托品地高辛抗體 地高辛特異性抗體片段對地高辛有極高的親和力，能迅速中和地高辛，使后者脫離Na+-K+-ATP酶而迅速解毒，靜注

14、20分鐘見效，每80mg能拮抗1mg地高辛。,常用藥物 氫氯噻嗪、呋塞米、布美他尼、螺內(nèi)酯等。利尿藥應(yīng)用目的 - 控制心衰患者液體潴留 排Na+、水→ 循環(huán)血容量↓→ 回心血容量↓→ 舒張末期容量和壓力↓ （即減輕了心臟的前負(fù)荷）。 - 緩解CHF時的血管緊張性 排Na+→ 血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+↓→ Na+- Ca2+交換↓→ 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓→ 血管 擴(kuò)張→ 后負(fù)荷↓→ 心臟射血充分應(yīng)根據(jù)病情合理

15、選用利尿藥 避免濫用，以免造成電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)。,利尿藥,β受體激動藥 多巴酚丁胺 dobutamine磷酸二酯酶抑制藥氨力農(nóng)amrinone、米力農(nóng)milrinone,非苷類正性肌力藥,常用藥物- 硝基擴(kuò)血管藥 ——硝普鈉、硝酸甘油。擴(kuò)靜脈為主，- 直接擴(kuò)血管藥 ——肼屈嗪。 擴(kuò)小動脈為主- α-受體阻斷藥——哌唑嗪。 動、靜脈均擴(kuò)張擴(kuò)血管藥抗CHF基礎(chǔ)- 擴(kuò)張A、V血管→ 心