抗血小板藥物無效的抗栓策略發(fā)

1、關(guān)于抗血小板藥物的無效反應(yīng)問題：,How to define? 如何去定義？How to evaluate? 如何去評價(jià)？What are the strategies? 解決策略是什么？,抗血小板藥物無效——血小板反應(yīng)多樣性的概念,血小板反應(yīng)多樣性是指不同個體對抗血小板藥物（主要是阿司匹林與氯吡格雷）的反應(yīng)存在差異：大部分個體的反應(yīng)水平“恰當(dāng)”，部分個體的反應(yīng)不足（即所謂“抵抗”），部分個體的反應(yīng)過度。

2、,血小板反應(yīng)多樣性的影響因素,阿司匹林 — COX-1/COX-2相關(guān) — 藥物間的相互作用（同時(shí)服用降脂藥、降糖藥以及 其他非甾體類抗炎藥等） — 劑量相關(guān)性 — 依從性 —血小板更新速度增快（如:急性冠脈綜合征，CABG術(shù) 或其他外科

3、手術(shù)，急慢性感染、炎癥等） —血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多態(tài)性（LEU33PRO, P1A1/2）,血小板反應(yīng)多樣性的影響因素,氯吡格雷存在血小板反應(yīng)多樣性分布,Δ 5µM ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率 (%),≤ -20,[-10,0],[11,20],[31,40],[51,60],[71,80],[91,100],患者數(shù),低反應(yīng)者缺血性事件率更高?,高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?,Adapted fr

4、om: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51,,adapted from Angiolillo DJ et al. Am J Cardiov Drugs. 2007.,氯吡格雷低反應(yīng)性的臨床相關(guān)研究,,,,Angiolillo DJ, et al. Am J Cardiol 2006;97:38-43.,雙聯(lián)抗血小板治療： 血小板反應(yīng)多樣性曲線分布,% 血小板聚集率

5、 (比濁法測定-ADP 20 ?mol/L),97.5,92.5,87.5,82.5,77.5,72.5,67.5,62.5,57.5,52.5,47.5,42.5,37.5,32.5,27.5,22.5,17.5,12.5,7.5,2.5,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Number of Patients,,,n=135,,,,,ADP受體 (P2RY12),各

6、種影響細(xì)胞色素P450 (CYP2C19)代謝,,氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少,血小板聚集率 ?,,,心血管事件率 ?,ABCB1調(diào)控藥物吸收分布,,肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反應(yīng)多樣性－多因素共同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,影響氯吡格雷腸道吸收的基因多態(tài)性研究（ ABCB1的單核苷酸多態(tài)

7、性C3435T與C1236T ）影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的基因多態(tài)性研究（CYP2C19 和CYP3A4 ）氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體的H2單倍體基因多態(tài)性影響血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多態(tài)性（GPIIb/IIIa受體復(fù)合物IIIa受體PlA基因多態(tài)性）,基因多態(tài)性對抗血小板藥物的影響,快速代謝型: CYP2C19*1/*1  中速代謝型: CYP2C19*1/*

8、2 or *1/*3 (also *4,*8) 慢代謝型: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 (also *4,*5,*8)  超快代謝型: CYP2C19*17 /*17 Mega JL et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N En

9、gl J Med 2009;360:354-62. 相關(guān)研究：CHARISMA基因組學(xué)亞組研究,CYP2C19基因多態(tài)性,CYP2C19基因多態(tài)性與患者臨床結(jié)局,BMJ. 2011 Aug 4;343:d4588.,其他影響：臨床/醫(yī)療相關(guān)因素,治療依從性下降 / 過早停藥 藥物－藥物相互作用（CYP2C19或CYP3A4） 疾病、共患因素 (ACS, 糖尿病等),回顧性研究MEDCO顯示： PPI可能減弱氯吡格雷效

10、能,PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!,78%,14%,8%,P=0.04,糖尿病對氯吡格雷抗血小板療效的影響：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降,1Angiolillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304.,,無反應(yīng)性 (血小板聚集抑制率 ?10%),低反應(yīng)性 (血小板聚集

11、抑制率 10-29%),正常反應(yīng)性 (血小板聚集抑制率 >30%),,,56%,6%,38%,糖尿病,非糖尿病,急性期治療1 (n=52),長期治療2 (n=120),300 mg負(fù)荷量后 24 hrs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,血小板聚集率 (%),P=0.001,P<0.0001,ADP 20 ?mol/L,ADP 6 ?mol/L,

12、T2DM,No-DM,T2DM,No-DM,,,關(guān)于抗血小板藥物的治療反應(yīng)多樣性：,How to define? 如何去定義？How to evaluate? 如何去評價(jià)？What are the strategies? 解決策略是什么？,血小板功能檢測方法一覽,血小板聚集率 Light transmittance aggregometry (LTA)Impedance platelet aggr

13、egation 流式細(xì)胞儀GPIIb/IIIa receptor activationP-selectin expressionMonocyte-platelet aggregatesVasodilator-associated stimulated phosphoprotein (VASP)床旁檢測Ultegra rapid platelet function analyzer (VerifyN

14、ow)Thromboelastagraph (TEG)PFA-100PlateletworksCone and plate(let) analyzer (IMPACT)CYP基因型檢測－藥物基因組學(xué),Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007,,現(xiàn)有的臨床檢測方法一覽,現(xiàn)行的血小板功能檢測方法探討,一、比濁法測定血小板聚集率 (LTA),1962即建立方法, 目前

15、暫可視為血小板功能檢測的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 優(yōu)點(diǎn)：全血測定，結(jié)果具有一定的代表性便宜：單次檢測費(fèi)用<100 RMB主要缺限：檢測結(jié)果可重復(fù)性差, 血標(biāo)本的需要量較大，且血標(biāo)本需要預(yù)先處理，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的技師操作, 有一定的操作難度，耗時(shí)較長,簡便、快捷的檢測方法，所需標(biāo)本為全血國內(nèi)僅少數(shù)醫(yī)院可采用此方法檢測批間數(shù)據(jù)變異性很大，可重復(fù)性較差價(jià)格高: 單次檢測費(fèi)用約800 RMB,現(xiàn)行的血小板功能檢測方法探討,二、血栓彈

16、力圖檢測 (Thromboelastogram, TEG®),(PFA)-100®,Accumetrics VerifyNow,床旁檢測，無需血標(biāo)本處理，便捷快速 目前國內(nèi)僅少數(shù)醫(yī)院建立了方法學(xué)，但仍處檢測初級探索階段,新的血小板功能檢測方法,血小板功能檢測本身存在局限性 血小板功能檢測對臨床事件的預(yù)測價(jià)值有限 （GRAVITAS研究；ARCTIC研究；TRIGGER-PCI研究；DANTE研究）針

17、對檢測的中國專家推薦意見：個體化實(shí)施檢測，不推廣至所有的患者。,關(guān)于檢測的推薦意見,關(guān)于抗血小板藥物的治療反應(yīng)多樣性：,How to define? 如何去定義？How to evaluate? 如何去評價(jià)？What are the strategies? 解決策略是什么？,個體化治療策略之一：高劑量ASA？高劑量氯吡格雷？,個體的基因多態(tài)性對于臨床結(jié)局的影響還是需要再進(jìn)一步研究闡述的，且遺傳變異性

18、具有種族差異?，F(xiàn)階段對于血小板功能檢測或基因型檢測，是否成為臨床常規(guī)檢測手段，還無足夠的證據(jù)。也沒有證據(jù)直接表明常規(guī)的基因型檢測能夠改善某些亞組人群的臨床結(jié)局。 對于依從性良好、正規(guī)服用氯吡格雷抗血小板治療由于遺傳變異性等因素導(dǎo)致療效不充分時(shí)，可考慮下述幾個治療措施： 增加氯吡格雷劑量 (600mg LD/150mg MD)其他治療手段 (例如普拉格雷, 但高出血風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎)還需要設(shè)計(jì)量好的大型臨床研究證據(jù)，來充分驗(yàn)證上述替代

19、治療方案的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比?，F(xiàn)階段，依從指南給予抗血小板治療仍是治療之本！,Holmes DR et al. JACC 2010; 56: 321-340,個體化治療策略探討：增加氯吡格雷劑量？,“抵抗” = 28% (300 mg)“抵抗”= 8% (600 mg),24小時(shí)?血小板聚集率 (5mM ADP誘導(dǎo)的血小板聚集),Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382,(n=194)

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3633302724211815129630,≤ -30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,,,氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg,患者 (%),A,,氯吡格雷600 vs 300 mg 負(fù)荷劑量的薈萃分析1個月時(shí)死亡/心梗的風(fēng)險(xiǎn),

21、Presented at SCAI 07. Biondi-Zoccai and Abbate et al,,,,RRR 14％P=0.039,,加倍劑量氯吡格雷顯著降低30天一級療效終點(diǎn)事件率，RRR達(dá)14％,Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,高負(fù)荷劑量氯吡格雷(600mg)對PCI患者

22、可實(shí)現(xiàn)顯著獲益,RRR 31％P=0.001,,加倍劑量氯吡格雷顯著降低疑似或確診的支架血栓形成率，RRR達(dá)31％,,,Data on file. 2010 Mar,CYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可獲得更強(qiáng)的抗血小板聚集抑制作用,,,OPTIMUS研究的亞組分析： 糖尿病患者應(yīng)用高維持量氯吡格雷（150mg)治療增強(qiáng)血小板聚集抑制率,,VerifyNow P2Y12 substudy,%IPA,PRU,PRU：P2Y

23、12 Reactive Unit,單中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)，入選306例ACS患者，均接受PCI治療隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療(n=150)，和根據(jù)VASP測定結(jié)果個體化調(diào)整用藥方案的治療組(n=156)VASP為血小板功能測定方法，PRI（Platelet Reactivity Index, 血小板活性指數(shù)）>50%為屆值平均治療隨訪1年,個體化劑量調(diào)整方案：PCI后1個月 ，首次血小板功能測定，如果PRI>50%，給150 m

24、g氯吡格雷維持治療；PCI后3個月，第二次測定血小板聚集率，如果PRI仍>50%，給225 mg氯吡格雷治療其后每3個月測定一次PRI，如果>50%，則加一片波立維75mg，直至隨訪1年，最高維持劑量可達(dá)375 mg.反之，如果測定PRI<25%，保持波立維維持量為75mg/天。如果PRI波動于25%－50%, 基本維持波立維75mg/天的治療，醫(yī)生依據(jù)臨床作個別調(diào)整,VASP調(diào)整的抗血小板治療：國內(nèi)研究證據(jù),

25、Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 2011;34(5):332–338,VASP調(diào)整的抗血小板治療：國內(nèi)研究證據(jù),Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 34, 5, 332–338 (2011),平均隨訪1年，VASP組的CV死亡、晚期支架血栓形成、再發(fā)ACS、血運(yùn)重建治療等MACE發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組顯著下降大出血、小出血風(fēng)險(xiǎn)二組間無顯著差別,有

26、沒有其他的解決策略，更換抗血小板藥？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,Prasugrel,Clopidogrel,Days,Endpoint (%),12.1,9.9,HR 1.32

28、(1.03-1.68)P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,,35 events,,普拉格雷：更強(qiáng)療效、要關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn),CV Death / MI / Stroke,TIMI Major NonCABG Bleeds,NNT = 46,NNH = 167,高出血風(fēng)險(xiǎn)的特殊患者個體化治療：既往有卒中/TIA、高齡、低體重患者：普拉格雷無獲益,危險(xiǎn)比,Wiviott SD

29、et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更優(yōu),氯吡格雷更優(yōu),*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn),替格瑞洛：療效：較氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件，安全性：真實(shí)臨床實(shí)踐中的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（CABG不相關(guān)性出血）,替格瑞洛,三聯(lián)抗血小板：Clop. + ASA + 西洛他唑可改善治療后血小板反應(yīng)性，但未改善臨床結(jié)局,2010年ACC揭曉的CILON-T 研究:多中

30、心、前瞻性、隨抗血小板治療方案和他汀治療的2*2 設(shè)計(jì)隨機(jī)化960 例患者 :三聯(lián)抗血小板治療組（TAT，477例）, 雙聯(lián)抗血小板治療組（DAT ，483例）檢測6個月時(shí)P2Y12反應(yīng)單位（PRU值，VerifyNow-P2Y12測定）；1、3和6月時(shí)隨訪臨床終點(diǎn)事件,三聯(lián)治療顯著改善了治療后血小板反應(yīng)性（6個月時(shí)PRU檢測為210.7±87.9 vs. 雙聯(lián)抗血小板治療組255.7±73.7，P<0.

31、001）,三聯(lián)治療并未改善主要終點(diǎn)事件：三聯(lián)抗血小板治療組8.5% vs. 雙聯(lián)抗血小板治療組9.2%,氯吡格雷盡量減少外源性因素的影響增加氯吡格雷劑量（CURRENT證實(shí)600mg LD/150mg?6天/75mg qd）三聯(lián)抗血小板治療（西洛他唑）新型抗血小板藥物（Prasugrel，Ticagrelor等）阿司匹林處理可逆因素：如炎癥、感染、合并藥物、依從性、劑量、血小板更新速度。加量或加用其他抗血小板藥（加用氯吡