章抗惡性腫瘤藥

1、第37章抗惡性腫瘤藥,教學(xué)目標(biāo),理解抗腫瘤藥的分類(lèi)及各類(lèi)代表藥 了解各類(lèi)抗腫瘤藥的機(jī)制 掌握抗腫瘤藥的不良反應(yīng),,癌癥死亡順位依次為,肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌,什么是腫瘤,機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的控制，導(dǎo)致克隆性異常增生和分化障礙而形成的新生物。,概 述,◆多因素作用 ◆長(zhǎng)時(shí)間積累 ◆多步驟發(fā)展 ◆多基因參與,腫瘤的病因,,正常細(xì)胞

2、 ↓ 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 ↓ 瘤細(xì)胞增生 ↓ 腫瘤形成 ↓ 血管新生 ↓ 侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤的多步驟發(fā)展,,惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),增殖失控 侵略性生長(zhǎng) 轉(zhuǎn)移,,癌細(xì)胞增殖周期,,,,,,,,,,,,,,,增殖周期中細(xì)胞 （使腫瘤增大）,暫不分裂的細(xì)胞 （腫瘤復(fù)發(fā)根源）,G2,S,G1,M,無(wú)增殖能力 細(xì)胞,死亡,G0,,腫瘤：兩種細(xì)胞

3、,分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象） -增殖細(xì)胞群 -生長(zhǎng)比率 非增值細(xì)胞群： 處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源,,腫瘤的治療,手術(shù)治療  藥物治療  放射治療  生物學(xué)治療  支持療法,化療適應(yīng)證 ? 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 ? 某些化療

4、效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、 惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細(xì)胞肺癌 ? 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 ? 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者,化療的兩大障礙 ? 毒性反應(yīng) ? 耐藥性,,惡性腫瘤治療的新方向 ? 生物治療：免疫治療、細(xì)胞因子治療 ? 基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)?

5、 靶細(xì)胞,惡性腫瘤治療的新藥物 ? 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素、Gleevec） ? 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸） ? 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥 ? 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 ? 新生血管生成抑制藥（Avastin，） ? 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 ? 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）,,第2節(jié)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及其分類(lèi),,一、抗腫瘤藥物分類(lèi),干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等。

6、 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：烷化劑等。 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：放線菌素D 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物：長(zhǎng)春堿類(lèi)等。 激素藥物：腎上腺皮質(zhì)激素,1.根據(jù)作用機(jī)制,,2.根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度,細(xì)胞周期非特異性藥物,細(xì)胞周期特異性藥物,,3.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源,烷化劑：氮芥類(lèi)等。  抗代謝物：葉酸、嘧啶等。  抗腫瘤抗生素：絲裂霉素等。  抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿類(lèi)等。

7、  激素：雌激素等。  雜類(lèi)：鉑類(lèi)配合物和酶等。,三、主要毒性反應(yīng)及注意事項(xiàng),1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng) ? 骨髓抑制：除外激素類(lèi)、博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶 ? 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 ? 脫發(fā),,（2）特有反應(yīng),? 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 ? 呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX ? 肝臟毒性：MTX

8、、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類(lèi) ? 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 ? 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門(mén)冬酰胺酶 ? 過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇,2. 遠(yuǎn)期毒性,? 第二原發(fā)性惡性腫瘤 ? 不育和致畸,,(一)影響核酸生物合成的藥物（抗代謝）,為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期,常見(jiàn)的抗腫瘤藥物,,機(jī)制:化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似而抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸還原成四氫葉酸，導(dǎo)致DN

9、A合成受阻 應(yīng)用:兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌;可作為免疫抑制劑應(yīng)用,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,,機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻;   應(yīng)用：對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,,機(jī)制:阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成

10、應(yīng)用:急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療 ，大劑量治療絨毛上皮癌有效,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,,機(jī)制：抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成  應(yīng)用：用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色瘤,羥基脲（hydroxycarbamide，HU）,,機(jī)制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡 應(yīng)用:對(duì)成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好,阿糖胞苷（c

11、ytarabine，Ara-C）,一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前

12、列腺癌。卡培他濱（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。硫鳥(niǎo)嘌呤 4. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細(xì)胞白

13、血?。?,(二)、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,1.烷化劑  抗瘤機(jī)制 具有活潑的烷化基團(tuán)，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,,常見(jiàn)烷化劑 環(huán)磷酰胺（ＣＴＸ） 噻替派（ＴＳＰＡ） 白消安（馬利蘭） 洛莫司汀、司莫司汀,? 分類(lèi)及代表藥,,（1） 氮芥類(lèi) 氮芥 (chlormethine, HN2)：惡性

14、淋巴瘤；高效、速效。 環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺?磷酰胺氮芥；廣 譜；惡性淋巴瘤、?急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛? 化學(xué)性膀胱炎。 （2）乙撐亞胺類(lèi) 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。 （3）甲烷磺酸酯類(lèi) 白消安 (bu

15、sulfan; 馬利蘭, myleran)：慢粒、原發(fā)性血 小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、 睪丸萎縮。 （4）亞硝脲類(lèi) 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透過(guò)BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。,,,代表藥:順鉑（cisplatin） 機(jī)制：烷化作用 應(yīng)用：抗瘤譜廣，對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤最有效,2.金

16、屬化合物,,絲裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用,為破壞DNA的抗生素 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,3.抗生素類(lèi),博萊霉素,爭(zhēng)光霉素,平陽(yáng)霉素 與銅或鐵離子絡(luò)合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞繁殖 用于鱗狀上皮癌,可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療,,作用機(jī)制：  通過(guò)嵌入DNA雙鏈，阻礙RNA多聚酶，抑制mRNA的合成 常用藥物：  放線菌素Ｄ  阿霉素  

17、;阿柔比星／多柔比星,（三）、干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物,,（四）、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,,代表藥:長(zhǎng)春堿（VLB）和長(zhǎng)春新堿（VCR） 機(jī)制:抑制微管聚合和紡錘絲的形成，中止細(xì)胞有絲分裂。主要作用于M期 應(yīng)用:前者主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，后者對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。,１.長(zhǎng)春堿類(lèi),,2.紫杉醇類(lèi),代表藥:紫杉醇和紫杉特爾 機(jī)制:促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止 用途:對(duì)卵

18、巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效，,,3.干擾核蛋白體功能藥物,代表藥:三尖杉酯堿 機(jī)制:通過(guò)分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作用,對(duì)S期細(xì)胞作用明顯，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。 用途:對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好,,4.影響氨基酸供應(yīng)的藥物,代表藥: L-門(mén)冬酰胺酶 機(jī)制:水解血清中的門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)而阻止其生長(zhǎng) 用途:急性淋巴細(xì)胞白血病,,(五)、激素類(lèi),代表藥:糖皮質(zhì)激素／雌激素／雄激素等 機(jī)制:一些腫

19、瘤生長(zhǎng)與激素有關(guān)，改變激素水平可抑腫瘤生長(zhǎng) 應(yīng)用:對(duì)激素依賴(lài)性腫瘤有效,,Best Wishes for Your Success in Final Examination,長(zhǎng) 春 花,,,被剝皮的紅豆杉在流淚 南方周末 ? 觀察版 2001-10-18,,抗腫瘤藥的應(yīng)用原則,從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮  從藥物作用機(jī)制考慮  從藥物毒性考慮：  從藥物的抗癌譜考慮,口 惡 嘔 腹 白

20、 血 脫 肝 神 出血 藥物 腔 細(xì) 小 損 經(jīng) 性膀 炎 心 吐 瀉 胞 板 發(fā) 害 毒 胱炎環(huán)磷酰胺 + + ++ + ++

21、 + +噻替哌 ++ +馬利蘭 ++甲氨喋呤 ++ + ++ ++ + + +巰基嘌呤 + + + + ++ + +氟尿嘧啶 ++ + + ++ + + + +阿糖胞苷 ++ ++ ++ ++ ++ ++ +羥基脲 + +

22、 ++ + + +放線菌素 + + + + ++ + + +博來(lái)霉素 + + + + +絲裂霉素 + + ++ + ++ ++長(zhǎng)春堿 + + ++ + ++ +長(zhǎng)春新堿 + + + ++喜樹(shù)堿 ++ + + +